慢性乙型肝炎治疗

关于慢性乙型肝炎治疗2慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世21992IFN被批准CHB治疗11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420062第2页,共38页，2024年2月25日，星期天3慢乙肝防治指南不断更新32001200520072004200620082003APASL7AASLD10美国消化协会治疗规范11APASL12美国消化协会治疗规范9美国消化协会治疗规范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD142010中国指南8中国指南153第3页,共38页，2024年2月25日，星期天4治疗的总体目标2010年中国慢乙肝防治指南：

慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间4“消除HBV”提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。4第4页,共38页，2024年2月25日，星期天抗病毒治疗的一般适应证(1)HBVDNA≥105

拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，

血总胆红素水平应<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗第5页,共38页，2024年2月25日，星期天2010版指南较2005版指南抗病毒治疗更加积极抗病毒治疗的一般适应证增加:“ALT<2ULN，纤维化≥S2需要抗病毒治疗”持续HBVDNA阳性，但达不到一般适应证的患者，需要更加关注年龄（>40岁）和组织学进展情况乙肝肝硬化治疗指证放宽66第6页,共38页，2024年2月25日，星期天72010版指南较2005版指南抗病毒治疗更加积极72005中国指南12010中国指南2HBeAg(+)CHB患者HBVDNA≥105copy/mLHBVDNA≥105copy/mLHBeAg(-)CHB患者HBVDNA≥104copy/mLHBVDNA≥104copy/mLALT≥2ULN或ALT<2ULN，肝组织学KnodellHAI≥4或≥G2炎症坏死ALT≥2ULN或ALT<2ULN，肝组织学KnodellHAI≥4或≥G2炎症坏死或纤维化≥S2第7页,共38页，2024年2月25日，星期天8年龄>40岁的慢性HBV携带者需考虑抗病毒治疗82005中国指南12010中国指南2慢性HBV携带者动员肝组织学检查，KnodellHAI≥4或≥G2炎症坏死者需进行抗病毒治疗应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查一旦出现ALT≥

2ULN同时阳性,可用干扰素或核苷酸类似物治疗慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查年龄>40岁，男性/有HCC家族史者即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗8第8页,共38页，2024年2月25日，星期天92010版指南与2005版指南抗病毒治疗比较2005中国指南12010中国指南2HBeAg(+)CHB患者基础疗程１年HBVDNA转阴、ALT复常且发生e抗原血清转换后经监测2次（每次至少间隔6个月），仍保持不变者可以停药HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达2年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发HBeAg(-)CHB患者基础疗程１年HBVDNA转阴、ALT复常后当监测3次（每次至少间隔6个月）HBVDNA检测不到或低于检测下限和ALT正常时可以停药HBVDNA低于检测下限、ALT复常至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。9长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处3,4第9页,共38页，2024年2月25日，星期天102010版指南较2005版指南抗病毒治疗比较：肝硬化抗病毒治疗适应证放宽102005中国指南12010中国指南2代偿期肝硬化HBeAg+:HBVDNA≥105copy/mLHBeAg-:HBVDNA≥104copy/mLALT正常或升高HBeAg+:HBVDNA≥104copy/mLHBeAg-:HBVDNA≥103copy/mLALT正常或升高失代偿期肝硬化HBVDNA阳性，ALT正常或升高只要能检出HBVDNA不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的发生率;对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期310第10页,共38页，2024年2月25日，星期天112010版指南与2005版指南抗病毒治疗比较：肝硬化抗病毒治疗112005中国指南12010中国指南2代偿期肝硬化无固定疗程，需长期应用。长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，停药标准尚不明确。失代偿期肝硬化对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，不可随意停药。需要长期治疗，选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药。持续抗病毒治疗可以改善乙肝肝硬化患者的预后311第11页,共38页，2024年2月25日，星期天2010版：代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。第12页,共38页，2024年2月25日，星期天2010版：失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证(Ⅱ)。第13页,共38页，2024年2月25日，星期天慢性乙肝的治疗药物（聚乙二醇）干扰素-

核苷(酸)类似物

双重机制免疫调节作用抗病毒作用单一机制有效的抗病毒作用新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略第14页,共38页，2024年2月25日，星期天治疗乙型肝炎药物聚乙二醇干扰素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦聚乙二醇干扰素-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-

FDASFDA替诺福韦第15页,共38页，2024年2月25日，星期天目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化

干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。第16页,共38页，2024年2月25日，星期天慢性乙型肝炎治疗路线图第17页,共38页，2024年2月25日，星期天抗病毒治疗推荐意见：

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者普通IFN-

：3－5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇IFN-

2a：

180

g聚乙二醇IFN-

2b：1.0－1.5μg/kg第18页,共38页，2024年2月25日，星期天抗病毒治疗推荐意见：

HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长(I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。普通IFN-

和聚乙二醇IFN-

2a，疗程至少1年

(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。第19页,共38页，2024年2月25日，星期天84病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN

治疗获得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN

治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*IFN

治疗后取得HBeAg血清转换

对临床结局的影响第20页,共38页，2024年2月25日，星期天IFN抗病毒疗效的预测因素(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA<2

108

拷贝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12周或24周时，血清HBVDNA不能检出。

(11)在PegIFN

2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。第21页,共38页，2024年2月25日，星期天干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史(如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压总胆红素

51

mol/L特别是以间接胆红素为主者中性粒细胞计数<1.0

109/L血小板计数<50109/L第22页,共38页，2024年2月25日，星期天拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定核苷（酸）类似物治疗第23页,共38页，2024年2月25日，星期天一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4严格掌握治疗适应证1谨慎选择核苷（酸）类药物2治疗中密切监测、及时联合治疗3尽量避免单药序贯治疗5核苷（酸）类似物治疗的基本原则)第24页,共38页，2024年2月25日，星期天严格掌握治疗适应证1对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者＜30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则注意:无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!!!第25页,共38页，2024年2月25日，星期天谨慎选择核苷（酸）类药物2开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则第26页,共38页，2024年2月25日，星期天CHB的主要抗病毒药物比较恩替卡韦替比夫定拉米夫定阿德福韦PegIFN病毒抑制

┼┼┼

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┼ALT复常

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┼

耐药率

低

高+

极高+

中+

无

副作用

轻微轻微轻微

肾毒性

┼┼┼第27页,共38页，2024年2月25日，星期天核苷(酸)类似物初始治疗患者耐药发生率第28页,共38页，2024年2月25日，星期天抗病毒耐药的表现时间HBVDNA(log10

拷贝/毫升)ALT(IU/L)基因型耐药病毒学突破病毒学反弹2468ULN生化学突破肝炎复燃第29页,共38页，2024年2月25日，星期天开始治疗

初始应答:从基线下降≥1logIU/ml路线图概念---12周病毒学应答的管理流程继续治疗

原发治疗失败:从基线下降<1logIU/ml依从性差依从性好教育患者改变治疗方案,用更强药物12周评估初始疗效第30页,共38页，2024年2月25日，星期天开始治疗路线图概念---24周病毒学应答的管理流程完全应答PCR

检测不到†部分应答≥60–<2000IU/mL或

≥300–<10,000copies/mL不充分应答>2000IU/mL或

≥10,000copies/mL12周评估初始疗效24周早期疗效预测指征†定义为<300copies/mL第31页,共38页，2024年2月25日，星期天路线图概念---24周完全应答患者的管理完全应答PCR检测不到继续治疗每6个月监测一次完全应答定义为:

PCR检测不到(≤300copies/mL)监测间隔可延长到6个月病情较严重的患者,每3个月或更频繁监测

24周早期疗效预测指征第32页,共38页，2024年2月25日，星期天治疗中密切监测、及时联合治疗3定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则第33页,共38页，2024年2月25日，星期天一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则第34页,共38页，2024年2月25日，星期天耐药药物AASLD1EASL2

中国指南拉米夫定(LVD)加ADV换ETV(有耐药风险)加TDF或换Truvada加TDF(如无TDF则加ADV)加用ADV干