恶性肿瘤生物治疗专家讲座

恶性肿瘤生物治疗

—分子靶向治疗临床应用和展望

Renjianhua.10sz1恶性肿瘤生物治疗第1页

人类对于恶性肿瘤治疗已靠近两个世纪，许久以来，人们希望能攻克肿瘤，拯救生命。迄今为止，肿瘤治疗在延长患者生命，提升生存质量上确实有了长足进步。恶性肿瘤治疗方法发展至今，已组成了肿瘤外科学、肿瘤放射治疗学、肿瘤化学治疗学、肿瘤生物治疗学当代肿瘤治疗学四大支柱。2恶性肿瘤生物治疗第2页一、生物治疗及在肿瘤综合治疗中地位

生物治疗是上世纪80年代以来伴随细胞生物学、分子生物学、肿瘤免疫学、生物工程学及生物工程技术进展而发展形成一个支柱性治疗伎俩，它是指应用当代生物技术及其产品直接或者间接抑瘤或杀瘤全新治疗方法。3恶性肿瘤生物治疗第3页

生物治疗概念是在免疫治疗基础上延伸来，免疫治疗是生物治疗一部分。

生物治疗之所以称之为支柱疗法是因为它有效性、普及性，在肿瘤治疗中，任何一个治疗过程几乎都有生物治疗参加，或者生物治疗作为主要治疗伎俩，所以它还含有不可替换性。4恶性肿瘤生物治疗第4页

生物治疗属内科治疗范围，它与同属内科治疗化疗有着显著区分：5恶性肿瘤生物治疗第5页1、用药本质不一样：全部化疗药品都是化学药品，而生物治疗所用是含有很强生物反应调整作用生物药品，即大多数是体内存在生理物质，利用高技术研发生物物质或生物制剂来直接或间接地杀灭肿瘤细胞同时，最大程度降低对身体伤害。6恶性肿瘤生物治疗第6页2、化疗药品对肿瘤作用是直接，如抑制肿瘤生长或细胞毒作用，而生物治疗通常是经过机体本身免疫系统或其它系统间接作用实现；7恶性肿瘤生物治疗第7页

所以，多数生物治疗效果在不一样程度上依赖患者本身生理情况及免疫基础，所以，在肿瘤治疗过程中，有效保护和加强本身免疫功效，强烈关系到肿瘤患者远期疗效。8恶性肿瘤生物治疗第8页3、化疗药品无严格肿瘤针对性，而生物治疗药品含有很强靶向性，所以其副作用远远小于放化疗。到当前为止，只有生物治疗含有严格靶向性和病因指向性，这正是理想肿瘤治疗所追求终极目标。9恶性肿瘤生物治疗第9页因为生物治疗靶向性强，不伤及人体正常组织细胞，所以生物治疗更适合用于晚期或身体素质差，基础性疾病多，不能接收手术放化疗以及降期治疗患者；10恶性肿瘤生物治疗第10页伴随维持治疗、整体治疗观念越来越被认可，生物治疗因为对机体副作用少，应用于术后或者放化疗结束后患者，能够修复机体免疫功效，去除残余癌细胞，巩固治疗效果；当然也是维持治疗，整体治疗，提升生活质量，长久生存最正确选择。11恶性肿瘤生物治疗第11页二、肿瘤生物治疗惯用方法

1、肿瘤细胞因子治疗

这一类治疗惯用有：干扰素、白介素、胸腺肽等。这类细胞因子能够激发机体整体免疫功效加强，同时也能够激发机体特异性抗肿瘤免疫功效加强，12恶性肿瘤生物治疗第12页有些细胞因子还有直接抗肿瘤效应，所以细胞因子作用是多层面，它们免疫调整作用通常无选择性，所以能够作为辅助治疗，用于肿瘤治疗各期，也能够用于康复期长久维持治疗。13恶性肿瘤生物治疗第13页2、肿瘤抗血管治疗药品

恶性肿瘤夺取营养，依赖多而杂微血管。没有微血管再生，肿瘤最多只能长到1—2mm大小，血管再生除了能够为肿瘤生长提供营养外，血管内皮细胞，还能分泌一个刺激肿瘤生长物质。14恶性肿瘤生物治疗第14页早在上世纪70年代就已开始寻找这种能抑制血管内皮生长物质，从而破坏肿瘤血管，阻止肿瘤生长。当前报道已发觉该类物质有10余种，而年我国已同意在临床使用该类药品有：阿瓦斯丁、国产恩度等。15恶性肿瘤生物治疗第15页阿瓦斯丁经过中和血管内皮生长因子，阻断它和血管内皮细胞上受体结合，不论是单独或与其它化疗药品结合Avastin可降低肿瘤血管生成。使肿瘤组织无法取得所需血液、氧和其它养分而最终“饿死”，以到达抗癌功效。16恶性肿瘤生物治疗第16页抗血管生成治疗是一个长久治疗，且无常规化疗药品所见耐药性及显著毒副作用，这对肿瘤患者抗复发转移治疗，是一个新希望。

当前，阿瓦斯丁已作为一线药品治疗转移性结肠癌；用于HER2阴性转移性乳腺癌等。17恶性肿瘤生物治疗第17页3、抗体与抗体介导治疗

1997年以来，几个人源化单克隆抗体药品上市与临床应用，为肿瘤生物治疗打开了极佳前景。抗体治疗是真正意义上治疗，而之前免疫治疗多是经过免疫调整增强机体抗肿瘤作用；18恶性肿瘤生物治疗第18页

抗体含有极强靶向性，这是任何方法无法比拟。肿瘤在发生过程中已经有了结构和生物学行为改变，能够区分于正常组织，这是抗体特异治疗基础。抗原抗体结合阻止肿瘤生长，到达抗肿瘤效果。19恶性肿瘤生物治疗第19页伴随人源化抗体制备技术进步，抗体治疗优势逐步表达出来。抗体本身就是人体内正常蛋白质，人源化抗体更没有显著副作用，能够长久使用。20恶性肿瘤生物治疗第20页当前临床上已对几十种肿瘤开展了单克隆抗体药品治疗，已使用该类药品有：美罗华：主要用于B细胞淋巴瘤；赫赛汀：主要用于治疗乳癌；21恶性肿瘤生物治疗第21页4、表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂：治疗非小细胞肺癌易瑞萨、特罗凯等。22恶性肿瘤生物治疗第22页5、肿瘤治疗中生物支持疗法

因为放化疗治疗同时必定会对正常组织带来损伤，尤其是造血系统及免疫系统损伤，所以，在治疗时没有生物支持疗法常规应用极难到达彻底或根治目标；23恶性肿瘤生物治疗第23页放化疗因为其毒性反应也不能选择用于维持治疗，所以，生物支持疗法极其普遍应用于肿瘤治疗各阶段。用于减轻副作用，提升治疗效果，延长患者生命，提升生存质量。24恶性肿瘤生物治疗第24页经常使用有：日达仙、香菇多糖及灵芝等极品中药，尤其是一些口服制剂应用方便，符合药品经济学要求，所以被大多数病人广为采纳，也取得了很好抗病效果。25恶性肿瘤生物治疗第25页三、分子靶向治疗在肿瘤临床应用和展望

恶性肿瘤治疗出现过两次飞跃。第一次是1890年Halsted（霍尔斯特德）提出肿瘤根治术概念，第二次是20世纪70年代Fish将化学治疗整合于根治术。今后恶性肿瘤治疗徘徊不前。26恶性肿瘤生物治疗第26页

20世纪后期，人们开始应用系统生物学观点来研究肿瘤，认识到肿瘤是一个多原因参加、多步骤发展全身性、系统性疾病。27恶性肿瘤生物治疗第27页癌症相关基因异常引发肿瘤基因组稳定性丧失，进而造成肿瘤细胞出现异常生物学行为，如逃避凋亡、无限复制潜能、血管生成、侵袭及转移和免疫逃逸等。28恶性肿瘤生物治疗第28页所以，癌症治疗观念也发生了根本性改变，即由经验科学向循证医学、由细胞攻击模式向靶向性治疗模式转变，出现了分子靶向治疗。分子靶向治疗，是肿瘤治疗领域里程碑。29恶性肿瘤生物治疗第29页分子靶向治疗在本质上有别于传统化疗。化疗缺点在于缺乏对正常细胞和肿瘤细胞选择性，药品毒副反应限制了治疗强度和频率，又存在耐药问题，故使大多数患者治疗难认为继。30恶性肿瘤生物治疗第30页与之相反，分子靶向治疗针对肿瘤含有高选择性、低毒性和高治疗指数，可长久用药，从而有可能使恶性肿瘤转化为一个类似于高血压、糖尿病慢性病。31恶性肿瘤生物治疗第31页分子靶向治疗能够分为两大部分：

A.分子靶向药品治疗

B.器官水平实体瘤靶向治疗（略

（一）、分子靶向药品在肿瘤治疗中临床应用和展望

依据药品作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗药品分为以下几类：32恶性肿瘤生物治疗第32页表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物：

格列卫，易瑞沙(Iressa,)；特罗凯（Tarceva）；33恶性肿瘤生物治疗第33页

特罗凯(Tarceva)年9月,美国FDA同意其作为标准方案治疗无效晚期NSCLC二线或三线治疗方案。最新研究结果表明，特罗凯单独或者联合一线化疗药品治疗细胞分子标志物阳性肺腺癌患者，治疗效果很显著。34恶性肿瘤生物治疗第34页特罗凯对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效；联合化疗治疗胰腺癌III期临床试验研究正在进行之中；在欧洲进行了特罗凯联合健择+顺铂治疗非小细胞肺癌III期临床试验研究；在美国也进行了特罗凯联合泰素+卡铂治疗非小细胞肺癌III期临床试验研究。35恶性肿瘤生物治疗第35页格列卫用于慢性粒细胞性白血病患者有效率达100%，对Ph阳性急性淋巴细胞性白血病缓解率也高达70%，格列卫还对胃肠道恶性间质细胞瘤(GIST)患者疾病控制率达80%～90%；对化疗和放疗高度拮抗恶性胶质瘤(最常见脑肿瘤)可能有效。36恶性肿瘤生物治疗第36页2、多靶点药品问世

因为大多数实体肿瘤都是多靶点、多步骤调控过程，阻断一个受体或靶位不一定能阻断全部细胞信号传导。多靶点药品代表了肿瘤靶向治疗药品新发展方向。37恶性肿瘤生物治疗第37页

年美国FDA同意了新型小分子多靶点药品索拉非尼上市。年ASCO年会上，报道了索拉非尼可改进晚期肝癌患者生存，这被誉为晚期肝癌治疗上一个突破性进展和里程碑，真正开创了肝癌靶向治疗新时代。38恶性肿瘤生物治疗第38页索拉非尼也能够使晚期肾透明细胞癌患者从治疗中获益，该药出现是肾癌治疗领域中一个重大进展。由此，新一代多靶点靶向药品深入推进了肿瘤分子靶向治疗发展进程。39恶性肿瘤生物治疗第39页3.针对一些特定细胞标志物单克隆抗体，抗EGFR单抗，抗HER2单抗：

如西妥昔单抗（爱必妥）；对EGFR过分表示，KRAS基因野生型患者，显示只要阻断了EGFR,就能重新取得对化疗敏感性,提升了5-Fu治疗后失败结肠癌患者获益率，EGFR抑制剂在一线联合方案使用有可能效果会更加好。40恶性肿瘤生物治疗第40页针对HER2强阳性乳腺癌患者，抗体赫赛汀与阿霉素和紫杉醇都有协同抗癌作用,而赫赛汀与紫杉醇协同作用更为显著提升疗效。41恶性肿瘤生物治疗第41页美罗华单独用于低度恶性B细胞淋巴瘤治疗及与化疗联适用于恶性度高B淋巴瘤治疗。

4.抗肿瘤血管生成药品：阿瓦斯汀和内皮抑素恩度等。42恶性肿瘤生物治疗第42页5、中药及中药复方制剂

它们可能含有“多靶作用”，即复方中各种成份以低于它们某一单体治疗剂量进入人体后，有选择地重复作用于某种疾病多个直接靶点（治标）和间接靶点（治本），从而到达治疗疾病目标。43恶性肿瘤生物治疗第43页所以中医药与手术、放疗、化疗等局部杀灭方法最大不一样是强调整体调整，充分调动机体防御及免疫监视机制，发挥多层次、多步骤、多靶点综合调整作用，从整体调整机体脏腑、经络、阴阳、气血功效，做到“正气内守”，经过本身调整，“泻其有余，补其不足”，到达“阴阳平复”。44恶性肿瘤生物治疗第44页中药这种调整作用有可能抑制肿瘤及肿瘤术后亢进促血管生成因子，恢复其与抑制因子之间平衡，抑制肿瘤血管生成，从而有利于降低肿瘤组织局部血供，经过缺血、缺氧等饥饿方式限制肿瘤增殖并阻断其入血扩散路径，消除术后残留癌细胞生存及转移环境，毁灭残余癌细胞，预防肿瘤复发和转移。45恶性肿瘤生物治疗第45页（二）、分子标志物指导个体化靶向治疗

分子靶向治疗药品，推进了恶性肿瘤治疗进展。不过，决定恶性肿瘤治疗复杂性在于，恶性肿瘤在分子水平存在高度异质性，肿瘤基因组稳定性丧失后使细胞向不可预测方向演化。46恶性肿瘤生物治疗第46页

生物信息学技术进步，使得临床能够在基因结构和表示水平对肿瘤细胞进行准确分类(分子分型)，以分子标志物指导个体化靶向治疗，提升治疗准确度，不能不说这是恶性肿瘤治疗上又一进步。47恶性肿瘤生物治疗第47页

比如：个体化治疗使肺癌诊疗与治疗有了长足进步。在肺癌个体化治疗研究上，许多学者作了详尽研究。同是非小细胞性肺癌—腺癌，因为基因检测结果不一样，药品选择有较大差异。一样结肠癌靶向药品也取得了个体化治疗重大进展。48恶性肿瘤生物治疗第48页

年ASCO年会中，日本研究者和中国吴一龙教授公布了一项Ⅲ期随机对照临床研究详细结果：对高度选择（非吸烟亚裔腺癌）患者使用易瑞萨单药进行一线治疗，与紫杉醇/卡铂化疗比较可降低疾病进展风险；49恶性肿瘤生物治疗第49页

深入依据分子标志物，受体检测治疗研究结果显示，表皮生长因子受体（EGFR）突变患者接收易瑞萨治疗无进展生存率显著优于化疗，而野生型EGFR患者使用易瑞萨则疾病进展风险反而增加。

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EGFR突变检测阳性患者易瑞萨治疗有效率达71.2%,EGFR野生型患者易瑞萨治疗有效率却低至1.1%；EGFR突变阳性患者紫杉醇/卡铂化疗有效率为47.3%,野生型患者则为23.5%。51恶性肿瘤生物治疗第51页

所以，怎样选取一线靶向药品前提是怎样更准确、方便、有效筛选出EGFR突变，这是一线治疗临床获益基本确保。对EGFR突变状态不明患者盲目使用靶向药品，会增加EGFR野生型患者疾病进展风险。52