作用神经系统的药物专家讲座

作用神经系统药品镇静催眠药Sedative-hypnoticsdrugs

苯二氮卓Benzodiazepines

非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepineGABAAagonist抗精神病药antipsychoticdrugs

经典classicalantipsychoticdrugs

非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanicdrugs抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs作用神经系统的药物专家讲座第1页一、镇静催眠药Sedative-hypnotics1stgeneration:barbiturates长久用药成瘾，现主要用于抗癫痫2ndgeneration:Benzodiazepines1960s发展起来，含有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成苯二氮卓母核。Chlordiazepoxide氯氮卓系幸运发觉3rdgenerations:Pyrrolidones&ImidazoPyridines1990s,现主要使用。Zopiclone佐匹克隆催眠作用快速，提升睡眠质量Zolpidem唑吡旦t1/2=2.5h，撤药无反弹作用，副作用小作用神经系统的药物专家讲座第2页苯二氮卓类药品作用机理中枢神经抑制性递质－氨基丁酸（GABA,介导40%抑制性神经传导，受体三种亚型：GABAA，GABAB

，GABAC），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体与GABAA受体a亚基复合当苯二氮卓类药品占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体结合，使Cl-通道开放频率增加，产生中枢抑制药理作用。GABAAagonist苯二氮卓受体：BZ1（nonsedative),BZ2(镇静催眠）BZ1/2作用神经系统的药物专家讲座第3页Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床药品（1960s），副作用小SAR地西泮Diazepam（又名安定Valium），活性高，合成简单，毒性低，代谢生成Oxazepam,活性类似，副作用更低苯二氮卓类催眠镇静药R1R2R3R4XNamesHHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮1357R4吸电子越强，活性增强ABC作用神经系统的药物专家讲座第4页苯二氮卓类药品发展及结构类型R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲协力，作用增强咪达唑仑Midazolam氯普唑仑Loprazolam在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强作用神经系统的药物专家讲座第5页R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药品RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑Brotizolam以噻吩代替苯环，保留安定作用作用神经系统的药物专家讲座第6页苯二氮卓类药品结构类型作用神经系统的药物专家讲座第7页苯二氮卓类药品构效关系

A环7位引入吸电子取代基，活性增强，NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低；苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有很好活性，其它芳杂环活性下降B环＊是活性必需结构＊1位N上能够引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降＊3位引入羟基使毒性下降＊4,5位双键饱和，活性下降＊5位苯环专属性很高，代以其它基团则活性降低＊1,2位或4,5位拼合杂环可提升活性C环＊是活性必需结构＊2′位引入吸电子基，活性增强

Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其它取代基不论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低3位取代手性中心与B环构象，取代基为平伏键对映体活性强作用神经系统的药物专家讲座第8页苯二氮卓类药品代表药品Diazepam合成路线作用神经系统的药物专家讲座第9页苯二氮卓类药品体内代谢例：地西泮Diazepam，口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化代谢产物奥沙西泮仍有活性空气中稳定，酸、碱中受热水解理化通性氟马西尼Flumazenil单独使用无活性，苯二氮卓受体拮抗剂，用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除作用神经系统的药物专家讲座第10页非苯二氮卓类GABAA受体激动剂Zopiclone佐匹克隆第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂催眠作用快速，提升睡眠质量作用在GABAA受体-Cl-通道复合物特殊位点，代谢产物唾液排出。拆分为S-zopiclone,提升药效，降低毒性，降低副作用*Zolpidem唑吡旦对GABAA受体亲和力<苯二氮卓高度选择性，BZR1>BZR2t1/2=2.5h，撤药无反弹作用，副作用小Zaleplon扎来普隆作用在BZR1logP=1.23t1/2=1~7h首过效应显著，F=30%作用神经系统的药物专家讲座第11页

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非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanicdrugs抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs作用神经系统的药物专家讲座第12页History20世纪初，抑郁症早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发觉脑中第一个神经递质ACh1948年创造碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式经过1952年分离到利血平，第二年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为当代第一个抗抑郁药1954年FDA同意氯丙嗪正式上市1954年“神奇药品”眠尔通，第一棵“摇钱树”1958年发表丙咪嗪抗抑郁作用1960年利眠宁上市，前所未有成功1963年地西泮上市，快速成为药品史上应用最为广泛处方药1968年Carlson研究结果，5-羟色胺再摄取抑制剂，年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药需求是永无止境精神障碍治疗药PsychotherapeuticDrugs分类：1.抗精神病药Antipsychoticdrugs（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）2.抗焦虑药Antianxietydrugs3.抗抑郁药Antidepressantdrugs4.抗燥狂药Antimanicdrugs作用神经系统的药物专家讲座第13页一、抗精神病药Antipsychoticdrugs

（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）I.Classicalantipsychoticdrugs(Extra-Pyramidalsideeffects)吩噻嗪类Phenothiazines噻吨类Thioxanthenes丁酰苯类Butyrophenones二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines苯酰胺类Benzamides二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines氢化吲哚酮类HydroindolonesII.Atypicalantipsychoticdrugs(lessEPS)氯氮平clozapine，奥氮平Olanzapine，奎硫平Quetiapine利培酮Risperidone莫沙帕明Mosapramine发病机制较复杂，普通认为脑内神经递质多巴胺Dopamine功效失调抗精神病药主要阻断多巴胺受体，拮抗剂作用神经系统的药物专家讲座第14页1.吩噻嗪类药品吩噻嗪类药品异丙嗪Promethazine（抗组胺药）SAR药名R1R2作用强度镇静作用帕金森副作用氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1+++++乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34+++++奋乃静PerphenazineCl10+++++氟奋乃静FluphenazineCF350++firstphenothiazine

作用神经系统的药物专家讲座第15页药名R1R2作用强度镇静作用帕金森副作用三氟拉嗪TrifluoperazineCF313++硫乙拉嗪（吐立抗）ThiethylperazineSC2H5－++甲硫达嗪ThioridazineSCH3½-1++++哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索达嗪MesoridazineSOCH3EPS:起因于运动神经多巴胺受体阻断，表现为：急性肌张力障碍；帕金森；静坐不能；迟发性运动障碍作用神经系统的药物专家讲座第16页吩噻嗪类药品构效关系吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基作用强度与其吸电子性能成正比，次序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐烷基侧链改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链延长或缩短都将造成作用减弱或消失侧链末端碱性基团常为叔胺，可为直链二甲胺基，也可为环状哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链作用较强吩噻嗪母核改变，产生新结构类型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类作用神经系统的药物专家讲座第17页①与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应②立体专属性：B区>C区>A区③B区碳链自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体,普通左旋体作用>右旋体④C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎相互垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基经过诱导效应影响环系电子密度2位取代基引发分子不对称性，侧链倾斜于带取代基苯核方向是这类药品主要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重合⑤A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应与多巴胺受体结合：作用神经系统的药物专家讲座第18页吩噻嗪类药品体内代谢活性代谢物作用神经系统的药物专家讲座第19页吩噻嗪类药品稳定性吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应S,N电子给予体，易氧化作用神经系统的药物专家讲座第20页噻吨类Thioxanthenes抗精神病药药名RX氯普噻吨ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨FlupenthixolCF3珠氯噻醇ZuclopenthixolCl几何异构体：侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）活性普通cis>trans作用神经系统的药物专家讲座第21页丁酰苯类Butyrophenones抗精神病药药名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH苯哌利多BenperidolH替米哌隆TimiperoneH匹泮哌隆PipamperoneCONH2镇痛药哌替啶衍生物研究

Butyrophenonest1/2=21h,EPS~80%,致畸作用神经系统的药物专家讲座第22页丁酰苯类药品构效关系作用神经系统的药物专家讲座第23页长期有效抗精神病药二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines维持一周口服肌肉注射起源于丁酰苯结构改造作用神经系统的药物专家讲座第24页苯酰胺类Benzamides抗精神病药选择性多巴胺D2受体拮抗剂1970s,起源于局麻药普鲁卡因结构改造。也抗抑郁，止吐，抑制中脑边缘系统多巴胺功效亢进Sulpiride类似物，作用弱，特异性高。对D1亲和力小，F>90%,t1/2=4~7h新近上市，临床用途更广泛作用神经系统的药物专家讲座第25页氢化吲哚酮类Hydroindolones抗精神病药作用神经系统的药物专家讲座第26页二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines药名XR1R2R3氯氮平ClozapineNHHClCH3氯噻平ClothiapineSClHCH3洛沙平LoxapineOClHCH3阿莫沙平AmoxapineOClHHClozapine1966年临床，严重致粒细胞降低副作用，受FDA严格限制。1990发觉EPS小，重新同意使用作用神经系统的药物专家讲座第27页非经典抗精神病药--降低毒副作用Dopamine受体：DA1~5，DA2受体兴奋抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP中脑-边缘，中脑-皮质：精神、情绪（精神分裂症两条通路功效失常，DA受体增多结节-漏斗：内分泌黑质-纹状体：椎外体系，运动协调（功效减弱帕金森）多靶点：5-HT2受体（共1-7亚型）拮抗剂释放黑质-纹状体通路DA，恢复运动功效quetiapineClozapine生物电子等排体Mosapramine5HT2/DA2受体拮抗剂作用神经系统的药物专家讲座第28页抗精神病药基本结构作用神经系统的药物专家讲座第29页

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非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanicdrugs抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs作用神经系统的药物专家讲座第30页抗抑郁药Antidepressantdrugs抑郁症：情绪低下，强烈悲伤失望，自杀倾向；或狂躁不安，活动异常全球第4大疾患，发病率>5%，可能成为第二大疾病机制：可能是单胺类功效失调。神经递质：5-HT和去甲肾上腺素NE，被神经末梢突触前部囊泡重摄取而含量降低。去甲肾上腺素功效亢进躁狂症；低下抑郁症1950s:抗结核药异烟肼副作用，抑制MAO，肼类抗抑郁药三环类1970s:5－羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitors（EliLily）s:去甲肾上腺素重摄取抑制剂Norepinephrine-reuptakeinhibitors,去甲肾上腺能和特异性5-HT重摄取抑制剂作用神经系统的药物专家讲座第31页单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors选择性MAO－A可逆抑制剂肺结核病人服用isonizid情绪显著提升。强烈MAO抑制剂：抑制NE、肾上腺素、DA，5-HT代谢失活毒性大副作用多MAO-A与NE,5-HT代谢相关。作用神经系统的药物专家讲座第32页5－羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitors抑制神经细胞对5-HT重摄取，提升在突触间隙浓度，选择性强F=100%，t1/2=70h药品积蓄、排泄迟缓不改变心脏传导，适合老年人；预防复发作用神经系统的药物专家讲座第33页帕罗西汀paroxetinecitalopram第二代抗抑郁药TrimipramineTrazodone直接作用在5-HT2Venlafaxine首个5-HT、NE双重摄取抑制作用SSRI作用神经系统的药物专家讲座第34页去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）药名R1R2Remark丙米嗪ImipramineH(CH2)3N(CH3)2吩噻嗪电子等排地昔帕明DesipramineH(CH2)3NHCH3Imipramine活性代谢物氯米帕明ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2也抗焦虑，抑制5-HT重摄取曲米帕明TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2作用神经系统的药物专家讲座第35页脱甲基化Loxapine氯氮平类似物选择性NE重摄取抑制剂对5-HT无作用Nortiptyline为Amitriptyline脱甲基代谢物治疗焦虑性抑郁a2肾上腺素受体阻断剂米氮平Mirtazapine，唯一去甲肾上腺素能与特异性5-HT能抗抑郁药(1990s)促进NA,5-HT释放，新药理学特征作用神经系统的药物专家讲座第36页抗焦虑药焦虑症：连续性情绪担心、惊慌不安，常伴有自主神经功效障碍常见抗焦虑药：Diazepam,Nitrazepam,Clonazepam,Oxazepam,Lorazepam,TrizaolamBuspirone：特异性5-HT1A受体激动剂F~100%,t1/2=2~3h无镇静催眠作用，无中枢性肌肉松弛作用，无嗜睡Chlormezaone15min见效Tandospirone:异吲哚类，选择性激动脑内5-HT1A受体，广泛性焦虑，有嗜睡副作用作用神经系统的药物专家讲座第37页

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非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanicdrugs抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs作用神经系统的药物专家讲座第38页抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs帕金森病又称震颤麻痹，临床主要症状为进行性运动徐缓、肌强直及震颤，另外还有知觉、识别及记忆障碍等。病因：现认为因纹状体内缺乏多巴胺所致，主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。正常时多巴胺与乙酰胆碱两种递质处于平衡状态，共同调整运动机能。黑质病变，多巴胺合成降低，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功效减弱，而胆碱能神经功效相对占优势，

帕金森病张力增高药品靶点??多巴胺替换物多巴胺释放剂多巴胺受体激动剂酶抑制剂抗胆碱药作用神经系统的药物专家讲座第39页左旋多巴levodopapKa=8.72，为多巴胺生物前体>95%被外周组织DCdopamine副作用DopaminepKa=10.6,不能过BBBDDI:VitamineB6是DC辅酶DopaminereplacerPeripheralDecarboxylaseinhibitors卡比多巴carbidopa苄丝肼benserazide增加循环中左旋多巴5~10X，与其适用NMDAreceptorantagonists：预防兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元美金刚memantine非特异性NMDA受体拮抗剂，作用弱，选择性差利鲁唑Riluzole：谷氨酸能递质抑制剂1996年上市，可安全有效用于levodopa引发PD病人运动徐缓作用神经系统的药物专家讲座第40页DopaminereceptoragonistsDA与DA受体结合发挥生理作用，分两个家族：D1,D5：位于突触后D2，D3，D4选择性激动D2受体发挥作用溴隐亭Bromocriptine半合成麦角生物碱培高利特PergolideD1部分激动剂D2完全激动剂，t1/2=30h阿扑吗啡apomorphineD1/2激动剂，包含DA优势结合构象罗匹尼罗ropinirole非麦角碱类D2/3受体激动剂首过效应严重F=50%普拉克索PramipexoleD2/3受体完全激动剂F=90%他利克索Talipexole选择性肾上腺素a2/D2激动剂，优于溴隐亭作用神经系统的药物专家讲座第41页EnzymesInhibitors司来吉兰Selegiline高度选择性MAO-B抑制剂雷沙吉兰Rasagiline第二代高度选择性MAO-B抑制剂早期PD一线用药代谢产物含有神经保护作用FusaricacidDBH强效抑制剂EntacaponeCOMT抑制剂TolcaponeCOMT抑制剂，同时在外周和中枢抑制COMT，+左旋多巴治疗PD晚期作用神经系统的药物专家讲座第42页OtherDrugs抗胆碱药：PD是因为DA和Ach平衡被打破抗胆碱药现为PD二线药品BenzhexolprocyclidineBiperidenebenzatropineAmitriptyline:抗抑郁药，治疗精神抑郁PD患者Budipine：抑制多巴胺再摄取作用神经系统的药物专家讲座第43页

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非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanicdrugs抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs作用神经系统的药物专家讲座第44页抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDise