叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用

手性胺类药品都含有手性胺官能团，其合成方法主要分为传统外消旋体拆分和不对称合成2种。

不对称合成主要包括2类方法：①以Mitsunobu反应为代表SN2反应。该法在药品合成中应用广泛，但该类反应会产生大量三苯氧膦，且有时构型反转不完全造成产物光学纯度不高；②亚胺不对称还原。依据氢起源不一样又可分为2种方法：一个是在金属催化剂和手性配体催化下加氢还原，但手性配体及催化剂均较昂贵，限制了其在工业化生产中大规模应用；另一个是手性辅剂诱导，即醛(酮)先与适当手性辅剂缩合形成亚胺，再经原，最终脱除手性辅剂辅助部分。辅剂诱导合成手性胺类药品，应用最广是甲基苄胺。叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第1页

1997年，Ellman课题组经过固相合成首次得到了物理、化学和光学性质均稳定光学纯叔丁基亚磺酰胺，其作为合成手性胺新型辅剂引发了研究人员广泛关注(图1)。叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第2页叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点：(1)易于与各类醛或酮形成亚胺；(2)因为叔丁基亚磺酰基活化作用，生成亚胺亲电性更强，更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，诱导出高非对映选择性；(3)在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好保护基团，能够耐受反应中强碱、过渡金属等；(4)酸性条件下，叔丁基亚磺酰基轻易脱去，所得盐酸盐可用醚类溶剂纯化，收率几乎定量(图2)。叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第3页叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第4页叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药品制备中应用情况

卡巴拉汀(rivastigmine，1)，化学名为(S)-N-甲基-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]氨基甲酸苯酯，是诺华企业研发一个乙酰胆碱酯酶抑制剂，临床用于治疗老年痴呆症。一、卡巴拉汀合成叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第5页

山西师范大学李伟东于年发表硕士论文“氨甲酰基硅烷与α-羰基酯加成反应和手性α-氨基酰胺合成”中“2-(N-叔丁亚磺酰基)亚胺基酰胺类化合物合成”第60页机理——叔丁基亚磺酰胺进攻α-羰基酰胺α位羰基生成中间体D，D中氨基氢原子发生1,3-迁移生成中间体E，E加热失水生成产物F。叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第6页卡巴拉汀合成叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第7页

徐刚，文富华，陈卫民*等人于年发表“胆碱酯酶抑制剂(S)-卡巴拉汀及其类似物不对称合成与活性研究

”第5-6页——形成手性“C＝N”后,再用CH3MgI加成得到.该方法之所以立体选择性高是因为CH3MgI与亚胺形成了一个稳定六元环过渡态,以CH3MgI与(S)-N-(3-甲氧基)苯亚甲基亚磺酰亚胺(3b)加成机理为例见图2叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第8页卡巴拉汀合成叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第9页叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点：(1)易于与各类醛或酮形成亚胺；(2)因为叔丁基亚磺酰基活化作用，生成亚胺亲电性更强，更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，诱导出高非对映选择性；(3)在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好保护基团，能够耐受反应中强碱、过渡金属等；(4)

酸性条件下，叔丁基亚磺酰基轻易脱去，所得盐酸盐可用醚类溶剂纯化，收率几乎定量(图2)。叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第10页卡巴拉汀合成

含有烯醇式或潜在烯醇式结构化合物与醛（通常为甲醛）在酸催化下，与第一、第二胺反应，生成胺甲基化衍生物反应称为Mannich（曼尼希）反应。叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第11页卡巴拉汀合成

曹轩，陈晓娟等人于年发表“甲醚芳醛类化合物脱甲基研究”第二页中“三溴化硼脱甲基反应”中提到三溴化硼是惯用强脱甲基试剂，不论单甲氧基还是二甲氧基苯甲醛，都能脱去甲基，且试验中以脱单甲氧基反应收率最高，几乎能定量得到产物。最终一步为F-C酰氯酯化过程。叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第12页课题组论文

马鹏举，.12发表在ACS上论文“DiastereoselectiveElectrophilicα-HydroxyaminationofN-tert-ButanesulfinylImidates”Scheme1.NucleophilicReactionsofN-tert-ButanesulfinylImidates叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第13页叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点：(1)易于与各类醛或酮形成亚胺；(2)因为叔丁基亚磺酰基活化作用，生成亚胺亲电性更强，更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，诱导出高非对映选择性；(3)在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好保护基团，能够耐受反应中强碱、过渡金属等；(4)酸性条件下，叔丁基亚磺酰基轻易脱去，所得盐酸盐可用醚类溶剂纯化，收率几乎定量(图2)。叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第14页课题组论文

马鹏举，.12发表在ACS上论文“DiastereoselectiveElectrophilicα-HydroxyaminationofN-tert-ButanesulfinylImidates”Scheme1.NucleophilicReactionsofN-tert-ButanesulfinylImidates叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第15页Table1.InitialAttemptstoα-HydroxyaminateN-tert-ButanesulfinylImidatesa叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第16页entrybase(equiv)/HMPA(equiv)imidateproduct(yield)bdrc1LDA(1.2)1a3a(65%)3:12LiHMDS(1.2)1a3a(78%)3:13dLiHMDS(1.2)/1.21a3a(ni)e1:1.44LiHMDS(1.2)/0.201a3a(ni)e1.4:15NaHMDS(1.2)1a3a(81%)>20:16KHMDS(1.2)1a3a(67%)>20:17NaHMDS(1.2)1e3e(65%)>20:18NaHMDS(0.20)1e3e(85%)>20:19LiHMDS(0.20)1e3e(80%)>20:110NaHMDS(0.20)1a3a(ni)enaf叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第17页Table2.SubstrateScopeoftheα-HydroxyaminationofN-tert-ButanesulfinylImidatesa叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用第18页

nitrosoarenes

yielddrcentryimidate(R)(Ar)product(%)b11a(Me)2a(Ph)3a81>20:121b(Et)2a(Ph)3b76>20:131c(Pr)2a(Ph)3c81e>20:141d(Bn)2a(Ph)3d80>20:151e(Ph)2a(Ph)3e85(76)f>20:161f(4-MeC6H4)2a(Ph)3f87>20:171g(3-MeC6H4)2a(Ph)3g45e>20:181h(2-MeC6H4)2a(Ph)3h79>20:191i(4-MeOC6H4)2a(Ph)3i88>20:1101j(4-BrC6H4)2a(Ph)3j64>20:1111k(4-FC6H4)2a(Ph)3k81>20:1121l(3,4-diClC6H4)2a(Ph)3l76>20:113ent-1a

(Me)d2a(Ph)ent-3a75>20:114ent-1e

(Ph)d2a(Ph)ent-3e71>20:1151a(Me)2b(3-MeC6H4)3m80>20:1161a(Me)2c(2-MeC6H4)3n80>20:1171a(Me)2d(4-ClC6H4)3o60>20:1181a(Me)2e(4-BrC6H4)3p62>20:1191a(Me)2f(4-MeOC6H4)3q765:1201e(Ph)2b(3-MeC6H4)3r82>20:1211e(Ph)2c(2-MeC6H4)3s90>20:1221e(Ph)2d(4-ClC6H4)3t68>20:1231e(Ph)2e(