临床流行病学专家讲座

第一节诊疗试验设计与评价临床流行病学专家讲座第1页诊疗试验定义诊疗试验（DiagnosticTest）应用试验、仪器设备等伎俩对疾病进行诊疗，把病人与可疑有病但实际无病人区分开来，方便对确诊病人给予对应治疗一切检测方法。临床流行病学专家讲座第2页一、诊疗试验研究设计（一）选择研究对象（二）预计样本含量（三）确定金标准临床流行病学专家讲座第3页一、诊疗试验研究设计（一）选择研究对象病例组应该包含该病各种临床类型；对照组应选自未患该病其它病例，而且应包含易与该病相混同其它疾病病人；病例组、对照组均应是同期进入研究连续样本或者是按百分比抽样样本，而不能由研究者随意选择。临床流行病学专家讲座第4页一、诊疗试验研究设计N——样本含量Uα——正态分布中累积概率为α/2时u值δ——允许误差，普通取值范围是0.05～0.10P——为灵敏度或特异度，普通以灵敏度预计病例组样本量，以特异度预计对照组样本量适用条件：p值介于20%～80%当预期灵敏度或特异度小于20%或大于80%时，资料呈偏态分布，应将率进行平方根反正弦转换。（二）预计样本含量临床流行病学专家讲座第5页一、诊疗试验研究设计常见类型有病理学诊疗（包含组织活检和尸体解剖）

外科手术探查

特殊影像学检验临床综合诊疗长久随访所取得必定诊疗

（三）确定金标准金标准是指当前被医学界公认诊疗疾病最客观、可靠诊疗方法。临床流行病学专家讲座第6页二、诊疗试验评价内容与指标（一）真实性（二）可靠性（三）预测值（四）受试者工作特征曲线临床流行病学专家讲座第7页（一）真实性诊疗试验测量值与实际值符合程度（1）灵敏度（sensitivity）（2）特异度（specificity）（3）误诊率（falsepositiveproportion）（4）漏诊率（falsenegativeproportion）（5）正确指数（Youden’sindex）二、诊疗试验评价内容与指标临床流行病学专家讲座第8页二、诊疗试验评价内容与指标1.灵敏度（Sensitivity）：实际有病而按该诊疗标准被正确地判为有病百分比，即真阳性数占病人数百分比。

（一）真实性灵敏度=a+ca×100%临床流行病学专家讲座第9页二、诊疗试验评价内容与指标2.特异度（Specificity）：实际无病而按该诊疗标准被正确地判为无病百分比，即真阴性数占非病人数百分比。

特异度=b+dd×100%（一）真实性临床流行病学专家讲座第10页二、诊疗试验评价内容与指标3.漏诊率（FalseNegativeProportion）：在病人中被错判为非病人百分比，即假阴性数占病人数百分比。

漏诊率=a+c

c×100%＝1－灵敏度

（一）真实性临床流行病学专家讲座第11页二、诊疗试验评价内容与指标4.误诊率（FalsePositiveProportion）：在无病者中被错判为有病百分比，即假阳性数占非病人数百分比。

误诊率=b+db×100%＝1－特异度（一）真实性临床流行病学专家讲座第12页二、诊疗试验评价内容与指标（一）真实性5.正确指数（Youden’sIndex）诊疗方法发觉真正病人与非病人总能力。该指数越大，诊疗价值也越大。

正确指数＝（灵敏度+特异度)-1=1-（误诊率＋漏诊率）临床流行病学专家讲座第13页二、诊疗试验评价内容与指标真实性影响原因诊疗标准联合试验金标准选择临床流行病学专家讲座第14页例题以收缩压160mmHg为诊疗标准，检验10000人发觉阳性病人25人，阴性（<160mmHg）病人25人，阳性非病人995人，阴性非病人8955人。试评价其真实性。临床流行病学专家讲座第15页二、诊疗试验评价内容与指标（二）可靠性可靠性（reliability）是指在相同条件下进行重复试验，其结果稳定或一致程度，又称为可重复性、稳定性、准确度、一致性、恒定性等。临床流行病学专家讲座第16页二、诊疗试验评价内容与指标（二）可靠性计数资料采取Kappa检验，计算Kappa值

计量资料采取方差分析，计算个体内相关系数等级资料采取Kendall相关分析，计算Kendall相关系数

临床流行病学专家讲座第17页可靠性影响原因试验对象个体生物学变异观察者试验方法或仪器本身变异二、诊疗试验评价内容与指标临床流行病学专家讲座第18页二、诊疗试验评价内容与指标阳性预测值=a+ba×100%阳性预测值（positivepredictivevalue）：真阳性数占阳性数百分比。它说明被试人如为阳性时患该病可能性有多大。（三）预测值临床流行病学专家讲座第19页二、诊疗试验评价内容与指标阴性预测值=c+dd×100%阴性预测值（negativepredictivevalue）：真阴性数占阴性数百分比。它说明被试人如为阴性时未患该病可能性有多大。（三）预测值临床流行病学专家讲座第20页二、诊疗试验评价内容与指标预测值影响原因预测值受试验方法灵敏度、特异度以及疾病患病率影响当患病率一定时伴随灵敏度升高，特异度下降，阳性预测值下降，阴性预测值上升伴随特异度升高，灵敏度下降，阳性预测值上升，阴性预测值下降

当灵敏度、特异度一定时伴随患病率升高，阳性预测值升高，阴性预测值下降伴随患病率下降，阴性预测值升高，阳性预测值下降

临床流行病学专家讲座第21页二、诊疗试验评价内容与指标（四）受试者工作特征曲线受试者工作特征曲线（receiveroperatorcharacteristic，ROC），是以灵敏度为纵坐标，误诊率为横坐标绘制所得曲线。它表示灵敏度与特异度之间相互关系。ROC曲线常被用来决定最正确临界点，还能够用来比较两种或两种以上诊疗试验诊疗价值，从而帮助医生选择最正确诊疗试验。临床流行病学专家讲座第22页204060801001—

特异度（%）诊疗糖尿病中血糖测定ROC曲线灵敏度（%）箭头所指可定为最正确临界点。二、诊疗试验评价内容与指标（四）受试者工作特征曲线临床流行病学专家讲座第23页三、诊疗指标及其标准确实定方法（一）诊疗指标

在进行诊疗时，应尽可能选择客观指标客观指标能用客观仪器测定，极少依赖诊疗者及被诊疗者主观感觉来判断半主观指标

依据诊疗者主观感知判断主观指标完全依据被诊疗者主观感觉来判断临床流行病学专家讲座第24页三、诊疗指标及其标准确实定方法（二）确定诊疗标准1.标准（1）判别诊疗试验繁简程度

（2）漏诊后果严重性

（3）隔一定间隔期后再一次检验可能性

（4）该病患病率高低

一旦确定了标准，就必须严格执行，不允许随意更改临床流行病学专家讲座第25页三、诊疗指标及其标准确实定方法（二）确定诊疗标准2.方法（1）平均值加减标准差法：正态分布或转换后为正态分布资料（2）百分位数法：①数值呈偏态分布；②数据分布特征不详。（3）异常与疾病相联络绘制ROC曲线，正确指数最大时测量值作为截断值。临床流行病学专家讲座第26页四、提升诊疗质量方法尽可能选取客观指标。选择正确而适当指标，对计量指标则应考虑适当分界值，使其有尽可能高灵敏度和特异度。对指标测量，要把方法及可能影响结果步骤及条件都进行标准化。联合试验。临床流行病学专家讲座第27页联合试验（1）并联试验

定义：同时做几项诊疗试验，其中有任何一项阳性，即可作为疾病存在证据。作用：提升了诊疗试验灵敏度，能够降低漏诊率，但却增加了误诊率。使用场所必须快速作出诊疗；当前尚无一个灵敏度很高诊疗试验；虽有高灵敏度试验，但费用昂贵、安全性差；遗漏一个病人时后果严重。临床流行病学专家讲座第28页联合试验（2）串联试验定义：依次进行几项试验，是否做下一个试验要依据上一个试验结果来决定，假如结果阳性，则继续下一个试验，不然终止试验。只有全部均为阳性，才能作为疾病存在证据。作用：提升了诊疗试验特异度，能够降低误诊率，但却增加了漏诊率使用场所无须快速作出诊疗；当前针对该病几个诊疗方法特异度均不太高；必须做一些昂贵或不安全试验；当误诊一例带来可能造成严重后果。临床流行病学专家讲座第29页（一）是否与金标准进行同时独立盲法比较待评价诊疗试验或指标应与金标准同时盲法（独立）测量与判断。检验文章作者是否对每一位被研究对象在进行所考评诊疗试验时，都采取了适当金标准，并独立判定结果。五、诊疗试验研究评价标准临床流行病学专家讲座第30页（二）研究对象起源与组成情况是否清楚研究对象来自哪类哪级医院，其验前概率（患病率）有多大。病例组是否包含该病各种不一样临床类型病人。对照组是否包含了确实无该病其它病例，而且应包含易与该病相混同其它疾病病人。病例组、对照组是否属于同期进入研究连续样本或者是按百分比抽样样本，而不是由研究者随意选择。五、诊疗试验研究评价标准临床流行病学专家讲座第31页五、诊疗试验研究评价标准（三）样本含量是否足够公式计算：诊疗试验样本含量取决于对试验灵敏度、特异度和允许误差要求。经验数据：病例组、对照组普通分别不得低于100例，特殊情况下每组也最少30例以上。临床流行病学专家讲座第32页（四）对正常值定义是否正确、合理对正常值定义直接影响诊疗试验灵敏度、特异度等指标和新诊疗试验本身真实性及其应用价值，正常值方法和诊疗阈值确实定是否合理和可靠。五、诊疗试验研究评价标准临床流行病学专家讲座第33页（五）诊疗试验评价指标应用是否合理是否采取真实性（灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率、正确指数）、预测值（阳性、阴性预测值）等评价指标全方面正确地评价诊疗试验。

五、诊疗试验研究评价标准临床流行病学专家讲座第34页五、诊疗试验研究评价标准（六）诊疗试验可靠性高低是否严格控制试验条件和观察者变异范围，并应详细报道是否依据数据类型分别采取正确统计学方法与指标进行可靠性评价，是否以一样试验对不一样病例进行了检测并取得真实性相同结果。

临床流行病学专家讲座第35页（七）是否检测联合试验中单项试验贡献率联合诊疗试验是否对每一个试验灵敏度和特异度等主要指标都进行全方面评价，并为读者提供了解及应用这些试验客观依据。五、诊疗试验研究评价标准临床流行病学专家讲座第36页（八）是否详细介绍详细方法与注意事项是否详细介绍诊疗试验操作步骤、仪器设备、试剂、试验条件、注意事项等，利于他人重复或应用。五、诊疗试验研究评价标准临床流行病学专家讲座第37页五、诊疗试验研究评价标准（九）是否进行效用分析与适用性分析诊疗试验实用价值是否给予描述，是否对新诊疗试验有效性、有没有不良反应、可能带来社会经济效益、安全性、病人接收程度等作出实事求是评价。临床流行病学专家讲座第38页第二节临床试验临床流行病学专家讲座第39页一、临床试验概念、意义与特征（一）概念临床试验（clinicaltrial）以特定人群（病人或健康志愿者）为研究对象，随机分为试验组与对照组，试验组给予新药或新疗法，对照组给予标准（经典）疗法或抚慰剂或不给予任何办法，追踪并比较试验组与对照组结果而确定某项治疗或预防办法效果与毒副作用一个前瞻性研究。多中心临床试验（multicenterclinicaltrial）由多位研究者按同一试验方案在不一样地点和单位同时进行临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间研究协调者。（二）意义对已经有治疗或新治疗方法或方案疗效应进行全方面评价临床流行病学专家讲座第40页一、临床试验概念、意义与特征（三）临床试验特征临床试验是试验性而非观察性研究，试验组施加干预办法。临床试验拥有严格平行对照。临床试验是一个前瞻性研究，即随访追踪一段时间后方能得到结局资料。临床试验研究对象是随机分组。临床试验应尤其注意受试者安全性和依从性。临床流行病学专家讲座第41页二、临床试验设计基本要素（一）处理原因

处理原因性质和强度

依据专业知识、临床经验、目标要求等方面考虑处理原因，干预办法以外其它原因（非处理原因）各组间应均衡可比。处理原因反应性和特异性处理原因效应要能够客观而快速地反应出来，而且这种反应是该处理原因所特有。处理原因标准化临床试验中，处理原因实施标准都应统一标准（标准化）并保持不变。临床流行病学专家讲座第42页二、临床试验设计基本要素（二）研究对象

注意：依据研究目标要求确定同质人群，样本是在同质总体中选取，应有诊疗标准、纳入标准、排除标准研究对象对处理原因反应性好

合作性和安全性样本数量临床流行病学专家讲座第43页二、临床试验设计基本要素1.效应指标类型（1）客观指标尽可能采取客观指标

（2）主观指标普通应慎重选取

按指标性质还可分为（1）定量指标（2）定性指标计数指标（3）半定量等级指标（三）试验效应临床流行病学专家讲座第44页二、临床试验设计基本要素2．效应指标选择标准客观性：以定量指标为主，定性指标也应尽可能用客观方法统计特异性：尽可能选取特异性高指标灵敏性：尽可能选取新敏感指标稳定性：稳定性好，能在不一样时间、地点被不一样操作者重复证实结局性：尽可能选取结局性指标，少用中间性指标（三）试验效应临床流行病学专家讲座第45页三、临床试验设计基本标准（一）设置对照

意义：排除非研究原因和疾病自然病程干扰；判定处理原因作用和效果；确定治疗办法不良反应与安全性。

标准：①一致性标准；②对等标准。种类：随机同期对照（randomizedconcurrentcontrol）空白对照抚慰剂对照（placebocontrol）交叉设计（crossoverdesign）本身对照（before-afterstudy）非随机同期对照（non-randomizedconcurrentcontrol）历史性对照（historicalcontrol）

临床流行病学专家讲座第46页三、临床试验设计基本标准（二）随机分组遵照随机化标准将研究对象随机分配到试验组或对照组，要求每个个体进入各组机会均等，不随主观意愿分组。意义：最大程度地确保均衡性提升各组间可比性种类（1）简单随机分组（simplerandomization）

（2）区组随机分组（blockrandomization）

（3）分层随机分组（stratifiedrandomization）临床流行病学专家讲座第47页三、临床试验设计基本标准（三）盲法标准

意义：有效地降低或消除因为研究者和研究对象主观原因所产生观察性偏倚种类：单盲双盲三盲临床流行病学专家讲座第48页三、临床试验设计基本标准（四）重复标准

指样本含量大小或重复试验次数多少。试验前必须预计适当样本含量，方便得出有意义结论。预计样本含量事先要确定以下4个条件预试验了解效应指标一些信息；试验组和对照组之间预试验预计或专业上有意义差值d；第Ⅰ类错误概率，通常α取0.05或0.01；第Ⅱ类错误概率，通常β取0.10或0.20。临床流行病学专家讲座第49页（一）伦理问题四、临床试验研究需要注意问题自愿参加，知情同意，自由退出对参加者无害匿名和保密普遍性道德行为准则

临床流行病学专家讲座第50页（二）分配方案隐藏含义：分组人员不知道患者详细情况

作用：确保患者有均等机会被分入对照组和试验组四、临床试验研究需要注意问题临床流行病学专家讲座第51页（三）抚慰剂问题

1.不用于急、重或有较重器质性病变病人

2.为确定药品本身是否有必定治疗作用，宜选择抚慰剂对照

3.抚慰剂在以主观指标判定疗效时其对结果影响尤其显著四、临床试验研究需要注意问题临床流行病学专家讲座第52页（四）剔除、退出和失访病例及其处理

剔除病例不能进入疗效分析，但在不良事件分析中仍应包含在内

意向治疗（ITT）分析退出研究病例

完成治疗（perprotocol，PP）分析

失访病例尽可能与受试者联络，问询理由，统计最终一次服药时间，完成所能完成评定项。{四、临床试验研究需要注意问题临床流行病学专家讲座第53页（五）临床试验结果不能只凭显著性检验首先要看结果是否有临床意义，没有临床意义微小差异，即使有显著性意义，也不说明疗效优越。只有疗效差异含有临床意义，同时含有显著性时，才能推广应用。四、临床试验研究需要注意问题临床流行病学专家讲座第54页（六）效果与实际有效

一个疗法在合作者中取得很好效果，并不等于该疗法在人群中推广时也能取得一样结果。

四、临床试验研究需要注意问题临床流行病学专家讲座第55页（七）向均数回归在临床上一些极端临床症状或体征有向正常回归现象，称为向均数回归（regressiontothemean），这是临床上经常见到一个现象。如血压水平处于尤其高病人中有5%人即使不治疗，过一段时间再测量血压时也可能会降低一些。四、临床试验研究需要注意问题临床流行病学专家讲座第56页（八）霍桑效应（Hawthorneeffect）与普通治疗观察相比，在新治疗办法临床疗效考评中，受试对象将受到许多尤其关注，而他本身也对试用新药满怀希望，病人可能会所以而更多地向研究人员汇报好结果，而实际上药品本身疗效并没有那么好。四、临床试验研究需要注意问题临床流行病学专家讲座第57页（九）新药与新疗法评价必须基于基础研究、临床研究与流行病学研究相互结合

充分基础研究及动物试验资料临床试验资料罕见或长潜伏期副反应临床和流行病学监测资料四、临床试验研究需要注意问题临床流行病学专家讲座第58页（一）研究对象是否有严格诊疗标准、纳入标准和排除标准研究对象要有明确统一诊疗标准；研究对象要有严格纳入和排除标准。普通情况下，老人、儿童、妊娠期妇女等特殊人群要除外，以免因这些特殊人群特殊生理病理原因对疗效产生影响。五、临床试验研究评价临床流行病学专家讲座第59页（二）是否详细介绍研究对象情况是否介绍研究对象来自哪类哪级医院；试验组、对照组中疾病类型、症状、体征、年纪、性别等主要临床特征是否作了详细说明。五、临床试验研究评价临床流行病学专家讲座第60页五、临床试验研究评价（三）样本含量是否足够试验前必须要合理地估算样本含量依据设计方案不一样选择适当样本含量公式临床流行病学专家讲座第61页（四）疗效判定指标客观性、真实性与可靠性怎样是否以客观方法统计为主；疗效判定指标特异度高低；疗效判定指标灵敏度高低；疗效判定指标可靠性好坏；疗效判定指标是否为终点指标。五、临床试验研究评价临床流行病学专家讲座第62页五、临床试验研究评价（五）临床观察是否采取盲法是否采取盲法观察排除可能信息偏倚是否详细介绍实施详细方法临床流行病学专家讲座第63页五、临床试验研究评价（六）结果是否来自同期随机对照试验研究设计方案不是RCT；

对照组与试验组可比性怎样；研究设计时，是否采取了限制、配正确方法来选择和分配研究对象；资料分析时，是否采取分层和标准化方法来确保试验组与对照组间均衡可比。临床流行病学专家讲座第64页五、临床试验研究评价（七）下结论时是否包含全部研究对象

对病人流失情况是否有所说明；流失人数是否超出观察总数10%；不依从人数是否超出观察总人数20%；

数据统计分析时，对被剔除者、自动退出者、缺乏依从性者，以及治疗中发生组间交叉者是否作了适当处理。临床流行病学专家讲座第65页五、临床试验研究评价（八）是否报道了临床上全部相关结果

如实汇报临床疗效如实汇报用药后不良反应临床流行病学专家讲座第66页五、临床试验研究评价（九）是否同时考虑临床意义与统计学意义有统计学意义不一定有临床意义有临床意义不一定有统计学意义要将疗效统计学意义和临床意义联络起来临床流行病学专家讲座第67页（十）是否介绍了防治办法实用性有没有详细介绍药品剂型、剂量、使用方法、适应症、禁忌证哪些情况下应增减剂量或终止治疗及是否需要维持剂量等剂量、给药路径和疗程是否与已知药代动力学知识相一致研究所使用防治办法是否含有安全、简便、易行、经济及能否为病人所接收五、临床试验研究评价临床流行病学专家讲座第68页第三节循证医学概述临床流行病学专家讲座第69页一、循证医学概述（一）定义循证医学（Evidence-basedMedicine，EBM）是指在疾病诊治过程中，将个人临床专业知识、经验与现有最正确研究证据、病人选择结合起来进行综合考虑，为每个病人作出最正确医疗决议。（二）关键思想最正确研究证据与医师临床实践和病人价值观三者完美结合。临床流行病学专家讲座第70页一、循证医学概述（三）主要观点过去医学实践也是基于证据，但这个证据不是循证医学所特指“现有最正确证据”经验也是证据，但他们是不可靠、低质量证据循证医学是一个有组织、有计划集体行为在应用证据时，要考虑病人特殊性，并依据自己临床经验，综合考虑各种原因，作出最适当临床决议当高质量研究证据不存在时，前人或个人实践经验是最好证据临床流行病学专家讲座第71页一、循证医学概述（四）基本标准系统、全方面地查寻研究证据并应用临床流行病学标准和方法严格评价文件质量应用最正确证据进行医疗决议

临床流行病学专家讲座第72页二、循证医学实施步骤（一）问题提出临床表现：怎样正确取得和处理从病史及体检中得到发觉；病因：怎样确定疾病原因；判别诊疗：当考虑到病人临床病变可能原因时，怎样依据发生可能性、严重性和可治疗性进行排序；诊疗试验：为了必定或排除某一诊疗，在考虑诊疗试验真实性、可靠性、可接收性、费用、安全性基础上，怎样选择诊疗试验并解释其结果；预后：怎样预计病人可能产生临床过程以及可能产生并发症；治疗：怎样为病人选择利远大于弊治疗伎俩，从效果及费用来决定是否值得采取；预防：怎样经过确定和改变危险原因来降低疾病发生机会，怎样经过筛检早期诊疗该病。临床流行病学专家讲座第73页二、循证医学实施步骤（二）证据搜集依据问题确定相关“关键词”