临床药学基础

关于临床药学基础

您最想从临床药学课学到的知识有？A常见疾病的药物治疗(59.8%)B药物治疗的一般规律(25.2%)

C医院药学日常工作内容(9.3%)D临床药学与您以后工作的关系(20.5%)

E常用药物的正确使用及注意事项(31.7%)F医药学科研的思路和方法(16.8%)

G其它第2页,共87页，2024年2月25日，星期天以下课程中，有哪些是您学过的？A药理学B药物化学C药剂学D生物化学E生理学F内科学G外科学H药物动力学I生物药剂学J药物治疗学或相关学科K诊断学或相关学科L文献检索共12门课，4人学过其中三门，40人学过其中两门，34人学过一门，39人一门都没有学过第3页,共87页，2024年2月25日，星期天第4页,共87页，2024年2月25日，星期天本节内容1.药理学基本作用2.药物的作用机制3.药物不良反应4.药物动力学基础5.生物药剂学基础5.给药方案设计的一般原则第5页,共87页，2024年2月25日，星期天药物的基本作用归纳为三个方面：（1）调节功能兴奋（亢进）抑制（2）抗病原体及抗肿瘤（3）补充不足药物的基本作用第6页,共87页，2024年2月25日，星期天药物在生物体内能够发挥各种生理作用，本质在于药物与生物体内的各种靶点产生特异性和非特异性结合，从而影响生物的各种生理过程。根据药物与靶点在分子水平上的作用方式，药物分为两种类型：非特异性结构药物（StructuralNonspecificDrug)和特异性结构药物（StructuralSpecificDrug)。药物作用机制第7页,共87页，2024年2月25日，星期天药物作用的生物靶点受体(包括离子通道）酶核酸载体蛋白类脂糖类在目前的上市药物中，以受体为靶点的占58％，以酶为靶点的占22％，核酸的占3％，其他靶点占17％。第8页,共87页，2024年2月25日，星期天受体受体是位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。受体具有饱和性、亲和性和特异性等特征。1、受体的分类受体细胞质膜受体细胞内受体通道性受体G蛋白偶联受体催化性受体第9页,共87页，2024年2月25日，星期天化学信使化学信使主要有神经递质和激素化学信使与受体的结合启动很多的生理活动，在此过程中，化学信使可以不进入细胞。第10页,共87页，2024年2月25日，星期天（1）神经递质神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质，用于神经系统向细胞传递信息，通常是一些小分子化合物，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟基色胺等。第11页,共87页，2024年2月25日，星期天（2）激素激素由特别的腺体或细胞分泌，随血液流遍全身并激活所有能识别它们的受体。如：皮质激素、性激素、生长激素、胰岛素等。第12页,共87页，2024年2月25日，星期天作用于受体的药物药物受体拮抗剂受体激动剂直接作用激动剂间接作用激动剂直接作用拮抗剂间接作用拮抗剂第13页,共87页，2024年2月25日，星期天药物能与受体直接结合，激动受体而产生效应的药物。其中有分为完全激动剂和部分激动剂。（1）直接作用激动药（2）间接作用激动药通过多种间接的方式来增强内源性配体的作用，通常这种药通过增加内源性配体的水平或延长内源性配体的作用时间。第14页,共87页，2024年2月25日，星期天（3）直接作用拮抗药药物能与受体结合，具有较强的亲和力而无内在活性，并可拮抗激动剂的药物。（4）间接作用拮抗药间接作用拮抗药通过各种间接的方式来降低内源性配体对受体的作用。第15页,共87页，2024年2月25日，星期天作用于酶的药物1、酶抑制剂这类药物的作用对象是酶本身，通过各种作用方式，降低或消除酶的功能，从而影响由该酶催化的特定反应而发挥疗效作用。酶的催化过程第16页,共87页，2024年2月25日，星期天酶的作用机制第17页,共87页，2024年2月25日，星期天2、酶抑制剂的类型（1）竞争性抑制剂竞争性抑制剂与天然的底物竞争酶的活性位点第18页,共87页，2024年2月25日，星期天（2）非竞争性抑制剂非竞争型抑制剂结合在酶的变构位点上，使酶的活性位点发生变形，使其不能与正常的底物结合。第19页,共87页，2024年2月25日，星期天（3）不可逆抑制剂不可逆抑制剂一般与酶的氨基或羟基发生共价结合，使酶的结构和功能发生不可逆变化，从而完全失活。第20页,共87页，2024年2月25日，星期天1、DNA嵌入剂这类药物以嵌入折叠的碱基对的方式与DNA结合，引起DNA双螺旋扭曲，从而抑制DNA复制，阻止蛋白质合成。主要有抗菌药物和抗肿瘤药物。作用于核酸的药物第21页,共87页，2024年2月25日，星期天2、烷化剂烷化剂含有一个亲电性的官能团，能够与DNA或RNA上的碱基进行反应，破坏DNA或RNA的正常功能。第22页,共87页，2024年2月25日，星期天3.链切断剂某些药物能够与DNA反应，导致DNA链被切断，导致细胞死亡。第23页,共87页，2024年2月25日，星期天作用于载体蛋白的药物载体蛋白是一类特殊的蛋白质，能够自由地在细胞膜上游动，达到细胞的内外表面，在生物体内负责转运重要的极性分子，使之通过细胞膜。第24页,共87页，2024年2月25日，星期天载体蛋白抑制剂某些药物能够抑制载体蛋白转运它的自然宿客。如三环类抗抑郁药物，可卡因等。第25页,共87页，2024年2月25日，星期天药物结构与活性的关系药物的化学结构与药物活性之间的关系,称为构效关系(Structure-ActivityRelationships,SAR)第26页,共87页，2024年2月25日，星期天药效团早期的研究发现,具有类似生物活性的化合物很多具有共同的结构单元,称为药效团(pharmacophore).第27页,共87页，2024年2月25日，星期天吗啡（镇痛药）N-甲基吗啡（肌松药）烟碱（杀虫剂）N-甲基烟碱（肌松药）第28页,共87页，2024年2月25日，星期天药物与受体结构的互补性药物作用的位点通常是生物大分子（蛋白质，核酸等）上的一个小的区域，在三维空间上具有一定的特异性和相对刚性的结构。第29页,共87页，2024年2月25日，星期天非甾类抗炎药的结构特征

及其与受体的互补性第30页,共87页，2024年2月25日，星期天三、药物的理化性质与药效的关系药物进入体内后,需要经历吸收/分布/起效/代谢和排泄（ADME)等过程,药物的活性受到药物代谢性质以及与靶点结合能力的影响.药物最重要的理化性质包括溶解度(Solubility),分配系数(Partitioncoefficient),离解度(degreeofionization),氧化还原电势(oxidiation-reductionpotentials)等.第31页,共87页，2024年2月25日，星期天1、药物的溶解度和分配系数物质在极性溶剂（如水）和非极性溶剂（如类脂）中的浓度比例叫分配系数。药物在生物体内主要是在水和脂肪、类脂之间分配，故通常称脂水分配系数，可用下式表示：P＝Co/CwlgP＝lgCo/CwCo表示药物在有机相中的平衡浓度(Mol/L)Cw表示药物在水相中的平衡浓度(Mol/L)P值越大,说明药物的脂溶性越高第32页,共87页，2024年2月25日，星期天

分子结构改变对分配系数产生显著影响，一般在药物分子内引入非极性基团使其脂水分配系数增大，引入极性基团使其脂水分配系数减小。引入下列基团至药物中，其lgP递降顺序大致为－C6H5>－CH3>－Cl>－COOCH3>－N(CH3)2>－OCH3>－COCH3>－NO2>－OH>－NH3>－COOH>－CONH2不同的药物根据其作用方式的不同,有不同的最佳P值!第33页,共87页，2024年2月25日，星期天一些需通过血脑屏障的药物一般须具有较大的脂水分配系数，如作用于中枢神经系统的药物。巴比妥同系物R＝－CH2CH=CH2R’＝短时R＝－CH2CH3R’＝－CH2CH2CH(CH3)2

中时R＝－CH2CH3R’＝－C6H5

长时奎尼卡因同系物R＝H局麻持续时间为10minR＝－C2H5

局麻持续时间为121minR＝－C4H9

局麻持续时间为514min第34页,共87页，2024年2月25日，星期天取代基的疏水性常数（）

(x)

＝logPX–logPHPX:有取代基X时的疏水常数；PH：无取代基时的疏水常数logP=2.13+0.86-0.02=2.97第35页,共87页，2024年2月25日，星期天2、药物的离解度弱酸和弱碱类药物具有一定的离解度，由于药物仅以非离解形式通过生物膜，它们的生物利用度直接和它们在体内的离解程度相关，实际上较大地受体内介质pH的影响。弱酸HAH++A－pKa＝pH-pKa＝pH-弱碱BH+

弱酸类药物主要被胃吸收；而弱碱类药物则主要通过小肠吸收（一般胃中pH＝1，小肠pH＝8）。B+H+第36页,共87页，2024年2月25日，星期天Henderson-Hassalbach方程：pKa＝pH＋log[酸形式]/[碱形式]例子：异戊巴比妥的离子化pKa=8.0第37页,共87页，2024年2月25日，星期天例子：苯丙醇胺的离子化pKa=9.4第38页,共87页，2024年2月25日，星期天大多数药物和受体作用都涉及电荷间的相互作用，因此药物分子结构中有关原子的电荷状况会对药效产生明显的影响。局麻活性RED50

(

mol•ml-1

)C2H5O－0.25CH3O－0.60H2N－0.75HO－1.25H－6.00O2N－7.43.电子云密度第39页,共87页，2024年2月25日，星期天四、空间因素对药物活性的影响1、原子间距离538pm538pm720pm360pm多肽链的空间排列第40页,共87页，2024年2月25日，星期天一些药物特性官能团之间的距离550pm苯海拉明550pm普鲁卡因1450pm十烃季铵第41页,共87页，2024年2月25日，星期天反式已烯雌酚雌激素活性1450pm顺式无雌激素活性2.顺反异构第42页,共87页，2024年2月25日，星期天

抗精神病活性反式>顺式抑制纤维蛋白酶原激活因子反式>顺式氯普噻吨氨甲环酸第43页,共87页，2024年2月25日，星期天3.立体异构D-(-)-麻黄素L-(+)-麻黄素D-(-)-伪麻黄素L-(＋)-伪麻黄素

异构体相对活性D-(-)-伪麻黄素1DL-伪麻黄素4L-(＋)-伪麻黄素7L-(+)-麻黄素11DL-麻黄素26D-(-)-麻黄素36麻黄素类增压活性第44页,共87页，2024年2月25日，星期天第45页,共87页，2024年2月25日，星期天药物不良反应概念：药物作用的两重性：药物对机体能产生预防和治疗作用，同时也会出现不良反应。治疗作用：凡符合用药目的或能达到防治效果的作用。

不良反应：凡不符合用药目的或产生对病人不利的反应。治疗作用与不良反应是药物本身所固有的两重性作用。

第46页,共87页，2024年2月25日，星期天一、不良反应的种类1、副作用：定义：指药物在治疗剂量时产生与治疗目的无关的作用。

特点：与治疗作用同时发生的药物固有的作用。危害不大，可以自行恢复。

副作用可以随着治疗目的而改变。通常是不可避免的。

第47页,共87页，2024年2月25日，星期天2、毒性反应：定义：指药物剂量过大或用药时间过长而引起的机体损害性反应。急性毒性：剂量过大而立即发生。多损害循环、呼吸及神经系统功能慢性毒性：长期使用而逐渐发生。常损害肝、肾、造血器官及内分泌等器官。第48页,共87页，2024年2月25日，星期天3、变态反应（过敏反应）定义：指少数人对某些药物产生的病理性免疫反应。特点：过敏体质的患者易发生。与药物的原药理作用、使用剂量及疗程无关。过敏体质患者不易消退。可能存在交叉过敏现象：机体对一种以上的物质存在过敏。第49页,共87页，2024年2月25日，星期天4、后遗效应：指停药后原血要浓度已降至阈浓度以下时而残存的药理效应。5、继发反应：是指药物发挥治疗作用所引起的不良后果。

6、特异质反应：指少数病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应。第50页,共87页，2024年2月25日，星期天7、三致

致畸作用致癌作用致突变作用8、药物依赖性：指病人连续使用某些药物以后，产生一种不可停用的渴求现象。第51页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理

1、基本概念药物进入体内情况

血液系统组织靶器官排泄药物药物效应药动学药效学药动学一般原理及其在临床给药方案中的应用第52页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理1、基本概念◈药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药动学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物在机体内随时间变化动态规律的一门学科。◈体内过程包括：吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(elimination)。第53页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理1、基本概念第54页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置⑴吸收

◈指药物从给药部位至大循环的过程。◈通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。两个参数：吸收速度、吸收程度

第55页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置⑴吸收

◈吸收速度：参数Ka：单位时间吸收的百分率（1/h)。Ka越大，吸收越快。如同等剂量下，吸收越快(tmax小)，Cmax越高。◈静脉内给药无吸收过程

◈其它给药途径按吸收速度排序：

腹腔＞吸入＞舌下＞直肠＞肌内＞皮下＞口服＞皮肤第56页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置⑴吸收影响吸收速度因素：◈药物方面的因素：药物性质、剂型等。◈机体方面因素：吸收面积、酸碱度、血液循环等。

◈给药途径：

第57页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置⑴吸收去甲肾上腺素、氯化钾、安定（地西泮）肾上腺素皮下吸收慢肌内吸收快组织血流量少组织血流量多α1受体密度高→皮下血管收缩β2受体密度高→骨骼肌血管扩张第58页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置⑴吸收◈吸收的程度参数AUC：生物利用度(bioavailability)

影响因素除以上因素外，值得关注两个因素：首关效应和肠肝循环。作用因素：酶（CYP3A4）、转运蛋白。第59页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置◈

CYP3A是肝脏及肠道中含量最丰富的药物代谢酶，占肝脏CYP酶含量的30%，肠壁CYP总量的70%，据统计，已知大约38个类别150多种药物是其底物，约50%的药物全部或部分经过其代谢。第60页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置◈

P－GP（p-glycoprotein)，是存在于细胞膜上的ATP结合盒（ABC）蛋白的主要的一种。它由MDR基因表达。能量依赖性的排出细胞内的药物或毒物，对机体起到保护作用。目前已证实很多药物为P－GP的底物。如服用环孢素A时，同服胡柚汁（grapfuitjuice),CsAAUC增加55%，Cmax增加35%。有研究显示缬沙坦可使脑中那非那韦浓度升高80倍。第61页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置◈肠肝循环（enterohepaticcirculation）是指在胆汁中排泄的药物或者代谢物（包括内源性物质），在小肠中移动期间重新吸收返回肝门静脉，重新进入全身循环，然后再经肝脏分泌。其意义视药物的胆汁排泄量而定。如果药物的胆汁排泄量大，则肠肝循环能使药物在体内停留时间延长。临床表现：药时曲线中出现双峰甚至多峰现象；血药浓度下降缓慢；消除速率常数，不能反映其真实值，半衰期延长。第62页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置

常见肠肝循环量较大的药物

◈激素类：己烯雌酚、雌三醇、异黄酮类；

◈洋地黄类：洋地黄毒苷、地高辛等；

◈镇痛药：吗啡；◈抗生素类：氨苄青霉素、氯霉素等；

◈解热镇痛药：吲哚美辛、氟灭酸等；

◈其他：如卡马西平。第63页,共87页，2024年2月25日，星期天64一、临床药动学的一般原理

2、药物在体内的处置

◈吸收速度与疗效的关系

当浓度与疗效相关时第64页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置◈吸收速度与疗效的关系吸收快并不总是我们所想要的，因为吸收快，Cmax增大，易产生副作用。通过改变剂型可以延迟Tmax降低Cmax可明显增加安全性（如安非他酮的缓释形式可减少惊厥发生的危险性）。减少单次给药剂量，增加用药次数也可达到同样的效果。第65页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置◈吸收速度与疗效的关系临床实际问题：由于剂型不同致生物利用度不同，尽管按我国生物等效性标准（AUC在80－125%的范围，Cmax在70－143%的范围）是等效的，但是临床使用还是有差别。这可以解释病人为什么在开始的时候耐受，改用另一厂家的药物后出现副作用或者用另一剂型替代后反弹。第66页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置◈浓度与疗效的关系有些药物疗效与Cmax无关，而毒性与之有关，疗效与Css(min)及AUC有关，如环孢霉素A，减慢吸收速度对治疗有利。第67页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置◈浓度与疗效的关系

时间依赖性与浓度（剂量）依赖性：抗菌药物可分为时间依赖性和剂量依赖性两种，前者可根据给药时间的调整改变疗效，后者可根据剂量调整（在一定范围）提高疗效。青霉素、头孢菌素、红霉素、万古霉素属于时间依赖性抗菌药，而氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类则属剂量依赖性抗生素。

第68页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理

2、药物在体内的处置

⑵分布

◈药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。

◈药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系。

◈再分布：药物一旦进入血液循环，药物很快分布于各器官。首先向血流量大的器官（肝、肺、心）分布，然后再向血流量小的组织（肠、皮肤）转移。第69页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置⑵分布◈药物与蛋白结合高的蛋白结合率（90%以上），即使游离药物占的比例很小，但具有重要意义，因为只有游离药物才能达作用点而产生作用。虽然结合物的数量从95%到90%的变化不是很大，但相应的游离部分的变化可达5%到10%，使与作用点相平衡的有效药物浓度增倍。第70页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置⑵分布◈药物与蛋白结合因此，改变游离药物的结合率的任何情况均可改变作用部位的药物的浓度和效应的大小。通常，使血浆蛋白的数量功能性降低的情况包括：

a.营养失调，如伴有严重的食欲减退;b.消瘦，如肾病综合征;c.衰老;d.合并用药竞争蛋白结合位点。第71页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置⑶消除

---包括代谢与排泄

代谢：指原形药物转化为另一种化学物质，也可称为生物转化。◈一般情况下，代谢使药物活性降低，极性增大，但也有例外，如前体药物的活化。第72页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置⑶消除

◈用药过程中，可受自身代谢、机体因素、病理因素及合用药物的影响，使其代谢发生改变（苯妥英、卡马西平、氟西汀）。氟西汀对CYP2D6、CYP3A4和CYP2C19代谢酶的抑制。◈用药过程中要考虑到活性代谢物。如氟西汀（2-3日)去甲氟西汀（7-9日）；安定（48h）去甲安定(100h)。第73页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置⑶消除排泄：指原形药物或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程。肾脏是药物排泄的主要器官。此外也有从肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺及粪便排出。影响药物排泄的主要因素：肾功能尿液的酸碱度

竞争分泌机制（丙磺舒＋消炎痛）肠肝循环第74页,共87页，2024年2月25日，星期天一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置⑶消除

◈半衰期就是药物从血浆中清除一半所需要的时间。它也决定了达稳态所需要的时间，达稳态需经5个半衰期（而不是5倍剂量间隔）。第75页,共87页，2024年2月25日，星期天生物药剂学基础生物药剂学：研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程(ADME)，阐明药物的剂型因素、生物因素与药效之间相互关系的科学。目的：正确评价药剂质量，设计合理剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳疗效。药效=f（化学结构，剂型因素，生物因素）第76页,共87页，2024年2月25日，星期天影响药效的因素种族差异性别差异年龄差异生理、病理差异遗传因素药物的理化性质辅料性质与用量药物配伍与相互作用剂型及用法工艺、操作、贮存疗效副作用毒性反应剂型因素生物因素药效第77页,共87页，2024年2月25日，星期天生物药剂学的研究内容研究药物的理化性质与体内转运的关系研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响根据机体的生理功能设计缓控释制剂研究微粒给药系统在血液循环中的命运研究新的给药途径与给药方法研究中药制剂的溶出度和生物利用度研究生物药剂还的研究方法第78页,共87页，2024年2月25日，星期天生物药剂学的研究内容1.研究药物的理化性质与体内转运的关系溶解度筛选合适的盐筛选不同的晶型改善化合物结构微粉化、包合物、固体分散体