受体阻滞剂的的基因多态性

关于受体阻滞剂的的基因多态性为什么药物疗效不一样?第2页,共48页，2024年2月25日，星期天为什么药物疗效不一样?第3页,共48页，2024年2月25日，星期天药物基因组学(Pharmacogenomics)

药物基因组学研究人类基因组信息与药物反应之间的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应上存在差异的原因。第4页,共48页，2024年2月25日，星期天

%NON-RESPONSE

TRYCYCLICS 20-50%

SSRinhibitors 10-25%

Beta-blockers 15-35%

ACEinhibitors 10-30%

5-HT1migraine 20-45%

HMGCoAreductaseinhib. 10-30%

Interferons

30-70%

Anti-neoplastics

20-70%

Beta2adrenergicagonist

40-70%为什么药物的无效率如此之高?第5页,共48页，2024年2月25日，星期天为什么药物会产生不良反应?

Over60%ofthe27drugsmostfrequentlycitedinADRsaremetabolizedbyatleast1enzymewithaninheritedDNAvariantknowntocausepoormetabolism!

Pharmacogenomics2003;Lazarouetal(JAMA1998)第6页,共48页，2024年2月25日，星期天

关于药酶的基因多态性

P450酶的基因多态型（Geneticpolymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分为4种表型：

正常代谢型EM,又称快代谢型 （ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;

活性缺乏型PM,又称慢代谢型 （PoorMetabolizer,占5-10%）;

超速代谢型

UM（UltrarapidMetabolizer,占1-10%);

中间代谢型

IM（IntermediateMetabolizer,占10- 15%)(此型介于EM与PM之间）。第7页,共48页，2024年2月25日，星期天药酶基因多态性与药物浓度(PM)(IM)(EM)(UM)第8页,共48页，2024年2月25日，星期天从基因型到表型（药酶）第9页,共48页，2024年2月25日，星期天Alprenolol AmitriptylineBufuralolClomipramineCodeine DesipramineEncainideEthylmorphineFlecainide Fluoxetine GuanoxanImipramineMetoprolol NortriptylineParoxetinePhenforminPropafenonePropranolol25%重要处方药是经2D6代谢第10页,共48页，2024年2月25日，星期天2D6的基因多态性

CYP2D6s的等位基因(125个;2008年)与功能

正常功能:

CYP2D6*1、*2、*33、*35;

降低功能:CYP2D6*9、*10、*17、*36、*41;

增强功能:CYP2D6*1ⅹN、*2ⅹN、*35ⅹN,

N=*1、*2、*33、*41;(为重复序列基因多态性);

全无功能:CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14、*15、*16、*18、19*、*20、*21、*38、*40、*42、*43、*44、*56、*62第11页,共48页，2024年2月25日，星期天2D6等位基因在不同人群中的分布PMUM第12页,共48页，2024年2月25日，星期天第13页,共48页，2024年2月25日，星期天第14页,共48页，2024年2月25日，星期天β-受体阻滞剂在临床的重要地位

━涉及CVD每个环节具有不可替代的心脏保护作用

第15页,共48页，2024年2月25日，星期天美国FDA批准应用的17个β-受体阻滞剂Pharmacotherapy.

2007;27(6):874-887第16页,共48页，2024年2月25日，星期天β-受体阻滞剂应用广泛风险却很大Blockersareamongthemostwidelyprescribedofalldrugclasses,withmorethan120millionprescriptionsintheUnitedStatesin2004;一arerecommendedasafirst-lineagentforvariousdiseases,includingheartfailure,hypertension,andangina,aswellasaftermyocardialinfarction.However,β-blockertherapyoftenproducesvariableresponsesamongpatients.Geneticdifferencesmaycontributetothisvariabilityinresponsestoβ-blockers.

第17页,共48页，2024年2月25日，星期天β肾上腺素能受体阻滞剂在心血

管疾病中临床应用的专家共识

中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会

(2009)

不仅高度评价了β受体阻滞剂的临床地位和重要作用,更重要的是强调规范使用!

为什么要强调规范使用?

♣认识上有误区;

♣使用率低; ♣应用不规范; ♣选药不当.

遗憾地是“共识”未提及药物基因组学对规范使用β受体阻滞剂的重要作用,即提高疗效、减少ADR所必需!第18页,共48页，2024年2月25日，星期天抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来Pharmacogenomicsofantihypertensivedrugs:past,presentandfuture

21世纪将更加肯定高血压药物基因组学的临床价值! (Thenextdecadeshouldclearlydefinetheclinicalpotentialforhypertensionpharmacogenomics.)

Pharmacogenomics(2010)11(4),487–491第19页,共48页，2024年2月25日，星期天β-受体阻滞药的代谢与药酶基因多态性

大部分β-受体阻滞药的代谢是经CYP2D6，该酶具有遗传多态性，其基因变异可高度影响CYP2D6的活性;

PM:酶活性缺乏，导致血药浓度过高,易诱发严重的不良反应,甚至死亡，临床用药应减少剂量;

IM型:酶活性略微降低，此类病人用药应适当减少剂量;

EM:正常人群的代谢表型，故使用推荐剂量;

UM:由于多基因拷贝使酶蛋白高度表达，导致酶活性 显著增高,从而使血药浓度降低而达不到治疗效果， 故应适当增加剂量或改用其他药物。

第20页,共48页，2024年2月25日，星期天美托洛尔经2D6代谢/比索洛尔则否第21页,共48页，2024年2月25日，星期天美托洛尔受药酶基因多态性的影响第22页,共48页，2024年2月25日，星期天2D6基因多态性决定β-受体阻滞药的作用

Plasmametabolicratioofmetoprolol/-OH-metoprolol:

PM:IM=6.2倍

PM:EM=3.9倍 (P<0.01).Pharmacogenetics2002,12:465–472第23页,共48页，2024年2月25日，星期天患者2D6基因多态性的分布IIIIIIshowedthatnormalizedplasmaconcentrationofmetoprololinpatientshomozygousforthereducedfunctionalallelewas3timeshigherthaninthosewithnormalfunctional第24页,共48页，2024年2月25日，星期天β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━三组比索洛尔的谷峰浓度变化相似第25页,共48页，2024年2月25日，星期天β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━美托洛尔的PK变化较大

第26页,共48页，2024年2月25日，星期天 Plasmametoprololconcentrationsinpoor(

)andextensive(

) metabolizersafter200mgofmetoprololtartrateadministered orally.NEJM307:1558-1560,1982.美托洛尔受2D6基因多态性影响显著第27页,共48页，2024年2月25日，星期天Fuxetal.,CPT20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

浓度相差：60倍美托洛尔血药浓度与CYP2D6基因多态性的关系第28页,共48页，2024年2月25日，星期天 Pharmacogenetics2002,12:465–472第29页,共48页，2024年2月25日，星期天β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━与心率/血压调整关系

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85第30页,共48页，2024年2月25日，星期天β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━与心率调整关系

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85AtenololMetoprolol第31页,共48页，2024年2月25日，星期天美托洛尔受2D6基因多态性影响显著

━IM,PM患者极易中毒美托洛尔70%经2D6代谢.ClinPharmacolTher2005;78:378-87第32页,共48页，2024年2月25日，星期天美托洛尔在三组患者的疗效比较第33页,共48页，2024年2月25日，星期天2D6等位基因中国汉族的分布ThePharmacogenomicsJournal2009:9;380–394

FourmajorallelesofCYP2D6(*1,*2,*5and*10)varysignificantly(P<0.05)第34页,共48页，2024年2月25日，星期天美托洛尔受2D6基因多态性影响显著

Pharmacotherapy2007;27:874~887第35页,共48页，2024年2月25日，星期天美托洛尔等增加PM患者心动过缓的风险

leadingtoanincreasedriskofbradycardiainPMsoddsratio=3.86(95%confidenceinterval1.68–8.86);P=0.0014

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85第36页,共48页，2024年2月25日，星期天FDA推荐用前进行基因多态性检测的药品第37页,共48页，2024年2月25日，星期天chemicalnameforbisoprololfumarateis(±)-1-[4-[[2-(1-Methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol(E)-2-butenedioate

富马酸比索洛尔(Bisoprololfumarate;康忻)第38页,共48页，2024年2月25日，星期天最常用三种β-受体阻滞剂的比较25%38%β1/β2120775第39页,共48页，2024年2月25日，星期天比索洛尔的作用特点Bisoprololhasahigherdegreeofβ1-selectivity

(cardioselective)comparedtootherβ1-selectiveβ-blockerssuchasatenolol,metoprololandbetaxolol,Bisoprololhasastrongerantihypertensiveeffectand

cardioprotective;Bisoprololinhibitsreninsecretionbyabout65%andtachycardiabyabout35%;Inanimaltestingbisoprololcomparedtopropranololhasshownlesssedativeeffectsandonlyslightlyreducedglucosetolerance.Diarrhea;dizziness;drowsiness;fatigue;headache;lightheadedness;nausea;sleeplessness;unusualtiredness;weakness.第40页,共48页，2024年2月25日，星期天

-BlockersDifferinTheirLong-TermEffectsonMortalityinHFBisoprolol1Bucindolol2Carvedilol3-5Metoprololtartrate6Metoprololsuccinate7Nebivolol8Xamoterol9BeneficialNoeffectBeneficialNoeffectBeneficialNoeffectHarmful1CIBISIIInvestigatorsandCommittees.Lancet.1999;353:9-13.2TheBESTInvestigators.NEnglJMed2001;344:1659-1667.3ColucciWS,etal.Circulation1996;94:2800-2806.4PackerM,etal.NEnglJMed2001;344:1651-1658.5TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.6WaagsteinF,etal.Lancet.1993;342:1441-1446.7MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;353:2001-2007.8SENIORSStudyGroup.EurHeartJ.2005;26:215-225.9TheXamoterolinSevereheartFailureStudyGroup.Lancet.1990;336:1-6.第41页,共48页，2024年2月25日，星期天比索洛尔与美托洛尔在PM患者的浓度比较

━稳定血浓度保证其疗效和安全比索洛尔n-12第42页,