《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023版)》解读

肿瘤内科2023年7月发布《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023版）》解读0104030602将严重的中性粒细胞降低的定义更新为中性粒细胞绝对计数＜0.5×109/L或ANC＜1.0×109/L但预计在随后的48h将下降至＜0.5×109/L。更新了常见的可能引发FN的高危或中危化疗方案更新了影响FN发生风险的患者自身因素。05新增了预防性使用粒细胞集落刺激因子临床获益的支持数据，短效重组人粒细胞集落刺激因子和长效聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的机体清除途径及PEG-rhG-CSF的机制，并增加了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的疗效、安全性以及成本效益的比较，补充了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的用法和禁忌证。增加了介绍中国已上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF药物。07增加了G-CSF不良反应及处理原则。增加了MASCC风险指数的内容和适用范围，并增加了稳定状态发热性中性粒细胞减少临床指数评分系统的内容和适用范围，以及具体抗生素选择的指南参考。《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023版）》更新要点CONTENT01CIN的诊断及分级02FN的定义和风险评估03预防性使用G-CSF04中性粒细胞减少患者治疗性使用G-CSF05G-CSF不良反应及处理原则CIN的诊断及分级/01CIN（化疗导致的中性粒细胞减少）是指使用骨髓抑制性化疗药物后引发外周血ANC（中性粒细胞绝对计数）的降低，即血常规结果中ANC＜2.0×109/L。中性粒细胞减少分为4级：1级：ANC（1.5~＜2.0）×109/L；12级：ANC（1.0～＜1.5）×109/L；23级：ANC（0.5~＜1.0）×109/L；34级：ANC＜0.5×109/L。4一、CIN的诊断及分级FN的定义和风险评估/02FN的定义和风险评估FN是指严重的中性粒细胞降低合并发热。严重的中性粒细胞降低指ＡＮＣ0.5×10９／Ｌ（４级）或ＡＮＣ为（0.5～＜1.0）×10９／Ｌ（３级）但预计在随后的48h将下降至＜0.5×10９／Ｌ；发热是指单次口腔温度测定≥38.3℃或≥38.0℃持续超过1h。注意确诊中性粒细胞缺乏期间需避免经直肠测温或进行直肠检查，以防止肠道定植微生物进入周围黏膜及软组织而引发感染。ＦＮ的发生风险与特定化疗药物的骨髓毒性、剂量强度、患者自身因素及联合用药有关。在第１个周期化疗前需要对患者进行ＦＮ发生风险的评估，主要包括：（１）疾病类型；（２）化疗方案（高剂量化疗、剂量密集型化疗和标准剂量化疗）；（３）患者自身因素；（４）治疗目的（根治性化疗、辅助化疗或姑息化疗）。并将化疗后ＦＮ的发生率以10％和20％为界将化疗方案分为３类：（１）高危方案（FN发生率＞20％）；（２）中危方案（FN发生率为10％～20％）；（３）低危方案（FN发生率＜10％）。1、FN的定义2、FN发生风险评估３．化疗相关因素常见的可能引发ＦＮ的高危或中危化疗方案见表１、２。４．患者自身因素：患者自身因素也是影响ＦＮ发生风险的重要因素，增加ＦＮ发生风险的患者因素主要包括：年龄＞65岁且接受全量化疗；既往接受过化疗或放疗；持续中性粒细胞减少症（＞10ｄ）；肿瘤侵犯骨髓；近期手术和（或）开放性创伤；全身体能状况较差，合并其他疾病，如肝（血清胆红素超过正常值２倍以上）、肾（肌酐清除率≤50ml/min）、心、肺、内分泌等基础疾病；营养状况差；慢性免疫抑制状态，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的长期免疫抑制等；晚期疾病。临床上需要根据患者的具体情况进行个体化的判断和决策。预防性使用G-CSF/03有研究表明，预防性使用G-CSF（粒细胞集落刺激因子）可以降低包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤患者FN（粒细胞减少性发热）的发生率、持续时间和严重程度，降低随后的感染率和住院率，并改善患者按期进行全剂量强度化疗的情况。G-CSF的预防可用于FN的一级预防、二级预防以及接受根治性剂量密集方案化疗的患者在化疗后进行G-CSF的支持治疗。（一）预防性使用G-CSF的临床获益一级预防指首次使用具有骨髓抑制的化疗药物后24～72h使用G-CSF，以预防FN的发生。以下情况推荐使用G-CSF进行一级预防:接受FN高危化疗方案的患者；接受FN中危化疗方案的患者如果伴有上述≥1个患者自身风险因素；接受根治性或辅助性化疗的患者，为保障化疗剂量足量进行；接受辅助或根治性剂量密集方案化疗的患者，如尿路上皮癌接受新辅助剂量密集MVAC方案（氨甲喋呤＋长春花碱＋阿霉素＋顺铂）、高危乳腺癌接受剂量密集AC-T方案（多柔比星＋环磷酰胺序贯紫杉醇）等。（二）FN的一级预防预防性使用G-CSF二级预防指患者在第2个周期和后续每周期化疗之前要对患者进行FN风险评估，如果患者前1个周期化疗在未预防性使用G-CSF的情况下发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，下次化疗后预防性使用G-CSF。剂量限制性中性粒细胞减少性事件指严重的粒细胞下降达到最低点或粒细胞下降程度影响到化疗药物的剂量。既往研究结果显示，前次化疗后发生FN的患者，后续化疗过程中再次发生FN的风险为50％~60％，二级预防性使用G-CSF可显著降低患者再次发生FN的风险。二级预防同时还可促进前1个周期化疗导致粒细胞下降的恢复过程，保障下个周期化疗的剂量以及按时进行。如果患者在前1个周期化疗后发生了严重的粒细胞下降或FN，需考虑本周期降低化疗药物的剂量，但当患者是以治愈作为治疗目的时，应慎重考虑化疗药物的减量。如果患者前1个周期化疗在未预防性使用G-CSF的情况下未发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，本周期不推荐预防性使用G-CSF，下一周期化疗之前需重复评估。（三）FN的二级预防G-CSF预防使用可选择短效rhG-CSF（重组人粒细胞集落刺激因子）多次注射，也可选择半衰期更长的PEG-rhG-CSF（聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子）单次注射。短效rhG-CSF主要经肾脏清除，PEG-rhG-CSF主要经中性粒细胞介导清除。研究显示，聚乙二醇化修饰增大蛋白分子量，降低肾小球滤过率，延长半衰期，同时可遮蔽蛋白表面抗原决定簇，降低免疫原性，此外还可阻止蛋白酶的水解，降低蛋白质降解速率。有研究显示，PEG-rhG-CSF至少达到与短效剂量相似的疗效，但应用更加方便。比较PEG-rhG-CSF和rhG-CSF用于预防肿瘤患者化疗后引起中性粒细胞减少的安全性和疗效的随机对照临床研究表明，两组患者中性粒细胞减少的发生率和持续时间、FN的发生率、总体不良反应差异均无统计学意义。（四）、rhG-CSF和长效PEG-rhG-CSF02长效，单次剂量为成人6mg，儿童100mcg/kg(单次最大剂量为6mg)，平均半衰期47h，每周期仅需注射1次；基于已有证据，PEG-rhG-CSF可用于3周或2周化疗方案后中性粒细胞下降的预防，每周化疗方案不推荐使用；每周期化疗后24~72h使用，推荐与下一周期化疗至少间隔时间为12d。PEG-rhG-CSF01短效，每日剂量为5ug/kg（按四舍五入原则计算至最接近的药瓶剂量），1次/d，化疗后次日即开始每天使用，最长使用至化疗后3~4d内开始每天持续用药，直至中性粒细胞恢复正常或接近正常水平，但对于接受14d化疗方案的患者，应该在化疗开始后的第7天注射rhG-CSF。rhG-CSF同步放化疗患者不推荐预防性使用rhG-CSF；粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子沙格司亭不再推荐用于FN的预防；皮下注射是所有rhG-CSF的首选给药方式；预防性使用rhG-CSF的患者，若化疗前1d的中性粒细胞＞30×109/Ｌ或白细胞计数＞50×109/Ｌ，则本周期G-CSF用量需减半；rhG-CSF和PEG-rhG-CSF禁止用于对G-CSF有严重过敏反应史的患者和有严重肝肾心肺功能障碍的患者，对于有药物过敏史或过敏体质的患者应慎重给药；rhG-CSF不可与氟尿嘧啶类、依托泊苷、放线菌素D等化疗药物配伍，以及不可与头孢类抗生素、甲硝唑、克林霉素、低分子肝素钠、甘露醇、呋塞米等药物配伍；rhG-CSF不推荐与替吉奥和卡培他滨等口服化疗药同时使用，待白细胞和中性粒细胞恢复正常后可考虑恢复口服化疗药的使用。一项来自消化道肿瘤患者使用硫培非格司亭真实世界研究显示，D1~D14的化疗方案中使用硫培非格司亭（观察112个化疗周期），有较好的降低中性粒细胞减少及FN的疗效，但仍缺乏大样本量确证性研究数据。说明中性粒细胞减少患者治疗性使用G-CSF/04治疗性使用G-CSF是指针对已经出现中性粒细胞减少的患者进行治疗性应用G-CSF。既往研究结果表明，对发生FN的患者治疗性使用G-CSF与安慰剂相比可显著缩短FN的持续时间、抗生素的使用时间和患者的住院时间。但对于严重中性粒细胞减少但不伴有发热的患者，治疗性使用G-CSF并未降低住院率或感染率。因此对化疗后发生严重中性粒细胞减少但无发热的患者，不推荐常规治疗性使用G-CSF。对于确诊ＦＮ的患者，需要分以下情况进行处理：治疗性使用G-CSF的具体用法为rhG-CSF５μｇ／（ｋｇ·ｄ），皮下注射，持续给药直至ANC恢复正常或者接近正常水平。需要说明的是治疗性G-CSF不推荐使用PEG⁃rhG-CSF。01.对于本周期化疗后曾预防性使用PEG⁃rhG-CSF的患者，不建议额外补充rhG-CSF02.对于未预防性使用rhG-CSF的患者，需进行风险评估，如果存在并发感染风险因素可考虑治疗性使用rhG-CSF，如果不伴有并发感染风险，不推荐治疗性使用G-CSF。患者的主要感染风险因素包括脓毒血症、患者年龄＞６５岁、ANC＜0.5×10９／Ｌ、中性粒细胞持续减少时间预计＞10ｄ、合并有肺炎或其他感染疾病、侵袭性的真菌感染、住院期间伴发热、既往曾发生过FN。中性粒细胞减少患者治疗性使用G-CSFG-CSF不良反应及处理原则/0501骨痛10%~30%的患者发生轻度至中度骨痛，非甾体类抗炎药通常可以有效控制症状。但一些患者可能会出现对非甾体抗炎药无效的骨痛，此时可考虑使用抗组胺类药物如氯雷他定等。目前并不推荐降低G-CSF的剂量来治疗G-CSF相关性骨痛。03脾脏破裂如果患者出现腹痛（尤其是左上腹）、恶心呕吐及逐渐加重的贫血等临床症状，需警惕脾破裂的风险。04肺