谈抗血小板临床应用中的安全性问题课件

防治结合更多获益

----再谈抗血小板药物临床应用的安全性问题谈抗血小板临床应用中的安全性问题目录正确认识抗血小板药物的不良反应有效预防抗血小板药物胃肠道并发症合理筛查预防为先规范应用更多获益适宜剂量选择最佳剂型选择正确用药时间正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤谈抗血小板临床应用中的安全性问题抗血小板治疗是国际心脑血管疾病

防治指南的重要组成部分20072008200920102011201220132014ESCNSTE-ACS指南ACC/AHAUA/NSTEMI指南ACC/AHASTEMI指南ESCSTEMI指南ACC/AHASTEMIPCI联合指南ACC/AHAUA/NSTEMI指南ESCNSTE-ACS指南ACC/AHAUA/NSTEMI指南ESCSTEMI指南ACC/AHASTEMI指南AHA/ASA急性缺血性卒中患者早期管理指南AHA/ASA卒中一级预防指南AHA/ASA缺血性卒中患者早期管理指南AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南/ACCP8/ESO脑卒中指南包括阿司匹林在内的抗血小板治疗获益被大量临床研究和指南肯定AHA/ASA缺血性卒中/TIA二级预防指南谈抗血小板临床应用中的安全性问题任何药物都是一柄“双刃剑”

抗血小板药物在获益的同时亦存在风险HematologyAmSocHematolEducProgram.2011;2011:62-9药物作用机制给药途径频率副作用氯吡格雷活性代谢产物不可逆地抑制P2Y12受体口服每天一次出血皮疹、中性粒细胞减少普拉格雷活性代谢产物不可逆地抑制P2Y12受体口服每天一次出血噻氯匹定活性代谢产物不可逆地抑制P2Y12受体口服每天两次出血胃灼热，消化不良，恶心，呕吐阿司匹林将COX1第529位丝氨酸残基不可逆地乙酰化口服每天一次出血胃消化不良，恶心，呕吐依替巴肽糖蛋白IIb-IIIa受体拮抗剂静脉注射—出血血小板减少症西洛他唑抑制环核苷酸PDE3口服每天两次出血头痛、腹泻、心悸、头晕无论何种抗血小板药物均存在风险谈抗血小板临床应用中的安全性问题阿司匹林消化道出血风险较低2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut.2006;55:1731–8.UGIB*的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血谈抗血小板临床应用中的安全性问题大部分阿司匹林胃肠道不良反应症状较轻发生率(%)颅内出血消化道出血消化不良/恶心/呕吐腹泻皮疹中性粒细胞减少症阿司匹林325mg/dLancet1996;348:1329–39.阿司匹林最常见的胃肠道不良反应是消化不良/恶心/呕吐，出血发生率较低3.36 2.66 17.59 0.49 4.61 0.17谈抗血小板临床应用中的安全性问题小剂量阿司匹林导致的消化道并发症

实际发生率低*每年1.1例/1000例患者

消化性溃疡微小消化道出血+（挫伤、鼻出血、血肿）消化道大出血+消化不良症状（恶心/胃灼热/不消化）*相较对照组的绝对风险+大出血事件定义为致命性或需要住院或输血的出血Stroke1987;18:325-34AlimentPharmacolTher.2005;22:795-801ArchInternMed.1981;141:316-21ClinGastroenterolHepatol.2011;9:762-768.e6谈抗血小板临床应用中的安全性问题阿司匹林导致消化道出血的绝对值很小

TheAmericanJournalofMedicine.2006;119:624-638.与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年仅增加出血患者：相对危险比（与安慰剂相比）阿司匹林导致大出血阿司匹林导致消化道出血阿司匹林导致颅内出血1.3例1.2例0.3例22项阿司匹林vs.安慰剂的研究00.511.522.52.071.651.71谈抗血小板临床应用中的安全性问题目录正确认识抗血小板药物的不良反应有效预防抗血小板药物胃肠道并发症合理筛查预防为先规范应用更多获益适宜剂量选择最佳剂型选择正确用药时间正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤谈抗血小板临床应用中的安全性问题减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程——共识建议合理筛查和预防性用药评估抗血小板治疗的适应证评估消化道出血的风险（符合下列≥1项）：消化道溃疡及并发症病史消化道出血史双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗检测Hp，如阳性则给予治疗下列≥2项危险因素：年龄≥65岁；使用糖皮质激素；消化不良或胃食管反流病预防性使用PPI或H2RAHp：幽门螺杆菌；PPI：质子泵抑制剂；H2RA：H2受体拮抗剂是否中华内科杂志.2013;52（3）:264-270谈抗血小板临床应用中的安全性问题识别易发生消化道损伤的人群消化道出血/溃疡病史65岁以上联合使用NSAIDs/糖皮质激素联合使用抗血小板或抗凝药有消化不良或有胃食管反流症状HP感染、吸烟、饮酒等中华内科杂志，2013，52（3）：264-270.谈抗血小板临床应用中的安全性问题胃肠保护策略可降低胃肠道

并发症发生风险根除幽门螺杆菌，质子泵抑制剂，和个人出血风险评估可以降低胃肠道并发症的风险胃肠保护药物可有效减少阿司匹林引起的潜在的胃肠道副作用中华内科杂志.2013;52（3）:264-270谈抗血小板临床应用中的安全性问题AmJGastroenterol2007;102:507–515硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析阿司匹林+PPI显著降低

消化性溃疡出血风险病例N（%）对照N（%）RR（95%CI）使用阿司匹林（所有剂量）746(26.86)524(9.47)硝酸盐59810.66(0.44–0.98)H2受体拮抗剂32410.40(0.24–0.68)PPI551060.30(0.20–0.44)阿司匹林100mg/d132(4.75)185(3.34)硝酸盐21360.74(0.39–1.42)H2受体拮抗剂8200.33(0.13–0.84)PPI16470.32(0.16–0.62)阿司匹林100-300mg/d372(13.39)381(6.88)硝酸盐56780.69(0.46–1.04)H2受体拮抗剂20350.40(0.22–0.73)PPI41920.32(0.22–0.51)谈抗血小板临床应用中的安全性问题目录正确认识抗血小板药物的不良反应有效预防抗血小板药物胃肠道并发症合理筛查预防为先规范应用更多获益适宜剂量选择最佳剂型选择正确用药时间正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤谈抗血小板临床应用中的安全性问题阿司匹林导致的出血风险

均呈剂量依赖性AmericanJournalofHematology75:40–47(2004)出血率荟萃分析：纳入50项随机对照试验，共338191例患者，评估不同剂量阿司匹林的出血并发症风险。N=12639N=22745N=1540最佳剂量选择谈抗血小板临床应用中的安全性问题使用阿司匹林引起的上消化道出血风险

与剂量的相关性强于时长TheAmericanJournalofMedicine(2011)124,426-433与使用剂量相关的胃肠道出血相对危险对纳入87680例妇女的护士健康研究提供的阿司匹林两年使用数据进行前瞻性研究。评估消化道大出血的相对风险（RR）。结果显示：剂量与消化道出血相关性强于使用时长最佳剂量选择谈抗血小板临床应用中的安全性问题研究提示阿司匹林剂量≤100mg

安全性最佳Circulation.2003;108:1682-1687大出血发生率（%）≤100mg101-199mg≥200mg

n=5320n=3109n=4110CURE研究：纳入12562例使用阿司匹林的ACS患者，随机分配到氯吡格雷组和安慰剂组并随访1年。患者分为3种阿司匹林剂量组：≤100mg、101-199mg和≥200mg。评估两组不同阿司匹林剂量时的风险获益。最佳剂量选择谈抗血小板临床应用中的安全性问题阿司匹林剂量并非越低越好

≤75mg反而可能增加上消化出血风险抗血小板治疗相关的上消化道出血风险：Circulation2011,123:1108-1115研究引用英国初级保健健康促进网络数据库2000到2007年间40至84岁确诊为上消化道出血的患者（n=2049），同一来源与之匹配患者设为对照组（n=20000）。多元Logistic回归分析评估应用小剂量ASA（75至300毫克/天）引起上消化道出血的相对风险。最佳剂量选择谈抗血小板临床应用中的安全性问题ATT荟萃分析：阿司匹林剂量<75mg可能会降低预防CVD事件获益阿司匹林且大剂量和小剂量之间疗效无显著差异，但75~150mg剂量组疗效更优，而小于75mg则获益最低。BMJ2002;324:71–86ATT2002meta分析，共入选287项研究，累计135000例CVD高危患者（一级或二级预防患者），主要终点为严重血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡）。最佳剂量选择谈抗血小板临床应用中的安全性问题大多数指南推荐使用小剂量阿司匹林（

75-150mg/d

）2013抗血小板治疗中国专家共识中华心血管病杂志,2013,41(3):183-194未溶栓治疗且无阿司匹林禁忌症的患者发病后尽早服用阿司匹林150-300mg/d，急性期后阿司匹林75-150mg/d非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐长期使用阿司匹林75-100mg/d优于无抗血小板治疗（1A）2012ACCP9CHEST2012;141(2)(Suppl):e601S–e636S最佳剂量选择谈抗血小板临床应用中的安全性问题目录正确认识抗血小板药物的不良反应有效预防抗血小板药物胃肠道并发症合理筛查预防为先规范应用更多获益适宜剂量选择最佳剂型选择正确用药时间正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤谈抗血小板临床应用中的安全性问题肠溶阿司匹林较普通阿司匹林胃肠道不良反应发生率低结果显示，肠溶阿司匹林胃肠道不良反应（主要是上腹不适，恶心／纳差）发生率明显低于普通阿司匹林临床和实验医学杂志2006年8月第5卷第8期普通阿司匹林组：100～300mg／d，1次／d，口服3～6个月；阿司匹林肠溶片组：80～300mg／d，1次／d，口服3～6个月；P＜0.05发生率（%）（n=226）（n=206）最佳剂型选择谈抗血小板临床应用中的安全性问题肠溶阿司匹林显著降低胃部损害AlimentPharmacolTher1999;13:1109-111441例志愿者随机分至肠溶阿司匹林100mg或普通阿司匹林100mg。结果显示，与普通阿司匹林相比，肠溶阿司匹林100mg/d对胃肠道损害明显减少43.532.521.500.51P=0.009P=0.0002P=0.006P=0.037胃窦胃体胃底胃窦胃体胃底第1天第7天阿司匹林肠溶片阿司匹林平片平均胃粘膜损伤评分（±SD）最佳剂型选择谈抗血小板临床应用中的安全性问题日本研究提示：长期使用肠溶100mg

较缓冲81mg更安全Riskoferosionwaslowerwithenteric-coatedaspirinthanwithbufferedaspirin:oddsratio(OR)0.47(0.32–0.70,p=0.0002).缓冲剂型*的阿司匹林81mg肠溶剂型的阿司匹林100mg溃疡糜烂未见胃十二指肠粘膜破损患者比例*阿司匹林缓冲剂型（bufferedaspirin）指将碳酸钙或氧化镁与阿司匹林混合，以中和（缓冲）胃内酸性环境，起到胃保护的作用胃十二指肠粘膜糜烂风险肠溶阿司匹林100mg较缓冲剂型阿司匹林81mg53%p=0.0002日本全国范围内多中心注册研究，N=1454,使用阿司匹林≥1个月的CVD高危患者（近90%有心脑血管病史），89.4%的患者使用阿司匹林肠溶剂型，其中92.8%使用100mg，10.6%的患者使用阿司匹林缓冲剂型，其中96.2%使用81mg，阿司匹林平均疗程为4.6年。所有患者均行胃镜检查有无胃十二指肠溃疡和糜烂。MAGIC（

阿司匹林致胃肠道并发症治疗）研究JGastroenterol.2014May;49(5):814-24.最佳剂型选择谈抗血小板临床应用中的安全性问题拜耳公司阿司匹林肠溶片精确肠溶酸性环中溶出率为0拜耳公司阿司匹林肠溶片仿制品阿司匹林1仿制品阿司匹林2仿制品阿司匹林3体外酸性环境中的溶出率%中国临床药学杂志2001年第10卷第5期6.421.531.7801234567最佳剂型选择谈抗血小板临床应用中的安全性问题拜耳公司阿司匹林肠溶片

肠道内缓慢释放中国临床药学杂志，2001年第10卷第5期。拜耳公司阿司匹林肠溶片最佳剂型选择谈抗血小板临床应用中的安全性问题*胃肠道不良反应：上腹不适、腹胀、反酸、嗳气等纳入404例近3年服用阿司匹林肠溶片（100mg,1次/d）≥3个月、年龄>65岁的老年患者，按服用药物不同分为拜耳公司阿司匹林肠溶片组232例和普通阿司匹林肠溶片组172例。结果显示，拜耳公司阿司匹林肠溶片对老年人上消化道影响明显低于普通阿司匹林肠溶片。中华老年医学杂志,2009,28(1):55-57较国产阿司匹林肠溶片，拜耳公司阿司匹林肠溶片对老年人上消化道黏膜的影响显著降低P＜0.01发生率（%）拜耳公司阿司匹林肠溶片普通阿司匹林P＜0.01P＜0.01上消化道出血消化性溃疡胃肠道不良反应*最佳剂型选择谈抗血小板临床应用中的安全性问题-79%-85%拜耳公司阿司匹林肠溶片100mg可降低胃刺激发生率研究开始拜耳公司阿司匹林肠溶片100mg治疗24个月后患者（%）胃烧灼感DariusH.Aspirinprotect.AnwendungsbeobachtungdokumentiertguteVerträglichkeit.PharmZtgAugust20062739例患者予肠溶阿司匹林100mg/天初始治疗或从普通阿司匹林平片不耐受改服肠溶剂。随访2年。胃部不适最佳剂型选择谈抗血小板临床应用中的安全性问题目录正确认识抗血小板药物的不良反应有效预防抗血小板药物胃肠道并发症合理筛查预防为先规范应用，更多获益适宜剂量选择最佳剂型选择正确用药时间正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤谈抗血小板临床应用中的安全性问题进食延长肠溶阿司匹林在胃内停留时间CLINPHARMACOLTHER1987;41:11-7交叉研究，八名健康受试者（4名男性和4名女性）空腹或进食后（早餐，4小时后午餐）接受肠溶阿司匹林（648mg）,评估肠溶片阿司匹林吸收变异与胃停留时间（GRT）的关系。结果显示：进食后GRT的明显延长（0.8±0.5vs5.9±3.3小时；P＜0.005）。胃内滞留时间（hr）男性禁食男性进食女性禁食女性进食禁食进食最佳用药时间谈抗血小板临床应用中的安全性问题进食延迟肠溶阿司匹林的吸收吸收达峰值时间（h）进食后阿司匹林在体内吸收达峰值的时间明显延迟，未进食组和进食组肠溶阿司匹林吸收达峰值的时间分别为8.3±2.9和13.8±4.5小时。P<0.025CLINPHARMACOLTHER1987;41:11-7禁食进食最佳用药时间谈抗血小板临床应用中的安全性问题餐前服用肠溶阿司匹林可降低

胃肠道不良反应发生率选择晚餐后服用肠溶阿司匹林100mg出现腹部不适症状和大便潜血阳性的患者(n=43)，经过停药及相应的保护胃粘膜治疗至症状完全消失、大便潜血阴性至少1周后重新服用，改为晚餐前20-30min。观察不同时间给予阿司匹林后患者出现胃肠道副作用的情况。服药时间上腹痛烧灼感反酸嗳气饱胀不适大便潜血（+）晚餐后服药161484126晚餐前服药130140P<0．001中国煤炭工业医学杂志2005年5月第8卷第5期最佳用药时间谈抗血小板临床应用中的安全性问题阿司匹林改为睡前服用

并未能达到直接临床获益然而此研究以血小板活性为观察指标，而非临床终点，故不能将其结果直接引申至临床效应，且样本量小，研究期限短，因此临床价值不大，还需要未来更多深入研究。ThrombHaemost.2014Sep11;112(6)阿司匹林对于血小板的抑制作用是不可逆性的，持续于整个血小板生命周期（7~10天），因此每天晨起或睡前服用阿司匹林的作用是相同的。随机开放交叉试验，健康受试者（n=14）分别在觉醒或睡前服用阿司匹林（80毫克），共两周，每3小时测量血小板活性。此最新研究显示：与晨起服用相比，睡前服用阿司匹林可以削弱早晨血小板活性。清晨服用阿司匹林（9:00）睡前服用阿司匹林（23:00）早高峰9:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:0009:0012:005505004504003500时间阿司匹林活性单位（ARU）最佳用药时间谈抗血小板临床应用中的安全性问题阿司匹林肠溶片服药时间选择的关键

——空腹服用阿司匹林肠溶片的肠溶膜能抵抗胃内酸环境，在十二指肠内碱环境下才分解因而避免胃粘膜损伤。若餐后服用，食物会使胃液酸碱度提高，药物易溶解。且药物与食物混合后在胃内停留时间延长，易使肠溶膜破坏增加胃内溶解机会。而餐前服用，因空腹胃内酸性环境强，药物不易溶解且胃排空速度快，在胃内停留时间短，因此可减少对胃粘膜损伤。阿司匹林一旦生效，其抗血小板聚集的作用是持续性的，过分强调固定某一时辰服药不一定必要。关键是空腹服用。专家建议：阿司匹林肠溶片应该在餐前20-30min空腹服用中国临床药学杂志，2001年第10卷第5期抗酸肠溶膜小肠内溶解吸收中国实用医药2011年12月第6卷34期139阿司匹林肠溶片精确肠溶，PH<3时不溶解，减少胃部不良反应。最佳用药时间谈抗血小板临床应用中的安全性问题规范使用更安全最佳剂量最佳时间最佳剂型100mg/d空腹服用精确肠溶剂型胃肠保护策略最小化不良反应，最大心血管获益谈抗血小板临床应用中的安全性问题目录正确认识抗血小板药物的不良反应有效预防抗血小板药物胃肠道并发症合理筛查预防为先规范应用更多获益适宜剂量选择最佳剂型选择正确用药时间正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤谈抗血小板临床应用中的安全性问题发生出血，无需惊慌根据消化道损伤的危险和心脑血管疾病的危险进行个体化评价仅表现为消化不良的症状还是发生活动性出血权衡是否停药不建议氯吡格雷替代治疗积极抑酸和胃黏膜保护根除HP，必要时输血长期随访中华内科杂志.2013;52（3）:264-270谈抗血小板临床应用中的安全性问题共识建议使用阿司匹林导致出血患者处理原则是否停药需权衡患者的血栓和出血风险；不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林联合PPI；积极给予抑酸药和胃黏膜保护剂，首选PPI，并根除HP，必要时输血。长期随访，定期检查粪便潜血及血常规对于阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，推荐阿司匹林联合PPI治疗。中华内科杂志.2013;52（3）:264-270谈抗血小板临床应用中的安全性问题阿司匹林联合PPI治疗明显降低溃疡复发率CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006;4:860–865阿司匹林+PPI氯吡格雷复方性溃疡累积发生率（%）阿司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为13.6%P=0.00190170例服用小剂量ASA（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d,n=84。随访52周。0谈抗血小板临床应用中的安全性问题对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者联合PPI治疗优于氯吡格雷NEnglJMed2005;352:238-244.氯吡格雷（75mg/d)0.7%（n=159）7.9%（P=0.001）8.6%（n=161）阿司匹林（80mg/d）加奥索美拉唑1086420024681012随访（月）累计再发性溃疡出血的(%)320例既往服用阿司匹林后发生消化道出血的患者，再次服用阿司匹林＋PPI或氯吡格雷：谈抗血小板临床应用中的安全性问题发生消化性溃疡出血患者

不宜长时间停用阿司匹林100%30%40%50%60%70%80%90%061218302436424854生存率出院时间（月）停止阿司匹林治疗人群未停止阿司匹林治疗人群纳入118例2007-2010年卡罗林斯卡大学附属医院接受小剂量（75-160mg）阿司匹林治疗的消化性溃疡出血患者，71例出院后继续阿司匹林治疗；47例停止阿司匹林治疗；结果显示，随访期间死亡37例，包括停用和未停用阿司匹林治疗患者分别为15人和22人ClinGastroenterolHepatol.2013Jan;11(1):38-42.消化性溃疡出血患者停用阿司匹林后增加死亡风险谈抗血小板临床应用中的安全性问题小结不良反应是药物的正常外延，阿司匹林的不良反应发生率低识别高危患者，联合使用PPI等胃肠保护策略可减少消化道不良反应选择小剂量肠溶剂型、餐前空腹服用可有效减少阿司匹林的消化道不良反应阿司匹林引起胃肠道损伤应联合PPI，不建议替换为氯吡格雷谈抗血小板临床应用中的安全性问题阿司匹林肠溶片简短处方信息【药品名称】通用名：阿司匹林肠溶片英文名称：AspirinEnteric-coatedTablets【成份】本品主要成份为阿司匹林【适应症】降低急性心肌梗死疑似患者发病风险，预防心肌梗死复发，中风的二级预防，降低短暂性脑缺血发作（TIA）及其继发脑卒中的风险，降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险，动脉外科手术或介入手术后，如经皮冠脉腔内成形术（PTCA），冠状动脉旁路术（CABG），颈动脉内膜剥离