影响胆碱能神经系统的药物

关于影响胆碱能神经系统的药物第十四章影响胆碱能神经系统的药物作用类型：两大类

按作用机制分4类：

胆碱受体激动剂

乙酰胆碱酯酶抑制剂

M胆碱受体拮抗剂

N胆碱受体拮抗剂第2页,共26页，2024年2月25日，星期天第一节胆碱受体激动剂

临床用途：

通过兴奋胆碱受体，产生类似于乙酰胆碱的作用，使心率减慢，胃蠕动增加，瞳孔缩小。用于青光眼、胃肠张力缺乏和尿潴留等疾病。

按来源有：

天然产物的生物碱类和合成的胆碱酯类

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一、生物碱类胆碱受体激动剂

考点：

1.结构生物碱，内酯和咪唑

2.性质：（1）咪唑环N1和N3显碱性（2）遇光易变质。（3）内酯环不稳定，碱性下被水解开环，生成无活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。

3.两个手性中心（内酯3，4位），右旋体在碱性条件下，其C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。

4.临床用滴眼液治疗原发性青光眼。

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二、胆碱酯类胆碱受体激动剂

考点：

1.结构及性质：季铵类化合物，极易溶于水

2.一个手性碳，S异构体的活性高于R异构体。

3.选择性M受体激动剂，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，用于手术后腹胀、尿潴留以及其它胃肠道或膀胱功能异常。第5页,共26页，2024年2月25日，星期天第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂

抑制乙酰胆碱酯酶，可减少乙酰胆碱分解，增强乙酰胆碱作用（拟胆碱药）

临床作用

①治疗重症肌无力，青光眼

②老年痴呆症（第12章）

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1.结构及性质：由三部分组成，季铵阳离子部分（极易溶于水）、芳环部分及氨基甲酸酯部分（碱性水液,水解）

2.季铵口服吸收少，在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵。

3.作用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，治疗重症肌无力、术后腹胀及尿潴留。

第7页,共26页，2024年2月25日，星期天二、乙酰胆碱酯酶复活剂

了解：一些有机磷农药和含磷的化学毒气是乙酰胆碱酯酶不可逆的抑制剂，导致乙酰胆碱在体内堆积，发生一系列中毒症状，需乙酰胆碱酯酶复活药救治。

考点：

1.结构：吡啶甲醛肟季铵盐。吡啶甲醛肟有三种异构体，其中2-吡啶甲醛肟季铵盐最有效

2.用作有机磷中毒的解毒中毒早期用药，中、重度中毒时必须合并应用阿托品。在体内迅速被分解，维持作用时间短，根据病情须反复第8页,共26页，2024年2月25日，星期天

第三节M胆碱受体拮抗剂

M胆碱受体拮抗剂选择性用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。

解痉、散瞳、心动过缓

分类：莨菪生物碱、合成类

第9页,共26页，2024年2月25日，星期天一、莨菪生物碱类M胆碱受体拮抗剂

本考点的学习方法：

以阿托品为重点，掌握其结构特点、理化性质、稳定性、手性特征等，其它的比照阿托品

1.莨菪生物碱类的结构与手性特征

①莨菪醇和莨菪酸成酯，又称莨菪碱。

②莨菪醇有3个手性碳，但C1、C3、C5内消旋不产生旋光。

③莨菪酸1个手性碳，天然来源S构型，提取时消旋化

④天然左旋体活性强，但毒性更大，临床用消旋体，

阿托品为外消旋体

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2.莨菪生物碱类的化学稳定性

酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH3.5-4.0最稳定，碱性溶液易水解。水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。（制备其注射液时应注意调整pH，加1%氯化钠作稳定剂，采用硬质中性玻璃安瓿，注意灭菌温度）

3.作用：解痉药、有机磷中毒解救、散瞳

4.毒性大，可透过血脑屏障和胎盘，有瞳孔散大、唾液及汗液分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁、甚至惊厥。

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1.与阿托品区别：在6,7位有一氧环，脂溶性增强，易进入中枢神经系统，是莨菪生物碱中中枢作用最强的。

2.左旋东莨菪碱活性大。遇稀碱易发生消旋化。

3.用于全身麻醉前给药、预防和控制晕动症、震颤麻痹、内脏平滑肌痉挛、感染性休克和有机磷酸酯中毒等。

第12页,共26页，2024年2月25日，星期天考点：

1.区别：6-（S）-OH（山莨菪醇与托品酸的酯）

2.天然左旋体，合成消旋体（654-2）

3.6-羟基增加了药物的极性，难于透过血脑屏障，中枢作用很弱。

4.用于抗休克、解痉

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1.来源：东莨菪氮原子上引入烷基（N丁基）

2.东莨菪醇成为季铵离子季铵，难以进入中枢，成为外周抗胆碱药。对中枢作用弱，用于解痉（胃、胆、肾）第14页,共26页，2024年2月25日，星期天

1.6,7位有氧桥，分子极性减少，增强中枢作用。

2.6位有羟基，分子极性增强，中枢作用减弱

中枢作用强度顺序是：东莨菪碱（氧桥）＞阿托品＞山莨菪碱（羟基）

3.引入季铵（丁溴东莨菪碱），不进入中枢神经

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1.东莨菪碱季铵化，并将其托品酸改造为二噻酚羟基乙酸而衍生出的。

2.松弛支气管平滑肌作用较强，用于可逆性气道阻塞的维持治疗和慢性阻塞性肺疾病。干粉吸入本品从肺吸收第16页,共26页，2024年2月25日，星期天考点：阿托品季铵化得到，不能进入中枢神经系统，松弛支气管平滑肌作用较强

第17页,共26页，2024年2月25日，星期天二、合成的M胆碱受体拮抗剂

只有1个代表药

考点：

1.属于氨基醇酯

2.季铵化合物，在胃肠道吸收不完全，中枢副作用小，治胃肠溃疡

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1.式中R1和R2通常为较大基团，可以稠合成三元氧蒽环，如溴丙胺太林。

2.大多数强效M胆碱受体拮抗剂的R3为OH。

3.R4、R5通常以甲基等较小的烷基为好。

4.最强的抗胆碱药结构中n=2，通常碳链长度2～4个碳

5.大多数结构中X是酯键-COO-，即氨基醇酯类。X也可以是-O-，即为氨基醚类。将X去掉则为氨基醇类。第20页,共26页，2024年2月25日，星期天

第四节N胆碱受体拮抗剂

了解：

1.主要是神经肌肉阻断剂，又称为肌肉松弛药（肌松药），临床用作麻醉辅助药。

2.按照作用机制可分为去极化型肌松药和非去极化型肌松药

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一、去极化型肌肉松弛药

考点：

1.结构及性质：具有酯结构，固体稳定，碱性条件下易被水解，生成两分子氯化胆碱与一分子琥珀酸

2.代谢：迅速被胆碱酯酶水解失活，持续时间短，生成胆碱和琥珀酸

3.不能与碱性药物如硫喷妥钠合用

第22页,共26页，2024年2月25日，星期天二、非去极化型肌肉松弛药

按结构分为异喹啉类和甾烷类

第一类：四氢异喹啉类

考点：

1.双季铵结构，异喹啉类，氮上有较大的基团

2.体内可以发生非酶性Hofmann消除反应，及酯水解反应，快速代谢失活，避免了酶催化的代谢过程，比较安全的肌松药。

3.4个手性中心，理论上16个旋光异构体。顺阿曲库铵的活性最强。

4.制备和贮存注射液，注意pH和温度对稳定性的影响。因此pH3.5时最稳定。第23页,共26页，2024年2月25日，星期天起效（1-2min），维持长（30min），（二）多库氯铵（新）四氢异喹啉类

考点：双季铵结构，起效稍慢（4-6min），维持长（90～12