2024年大学试题(医学)-药物设计学笔试参考题库含答案

“人人文库”水印下载源文件后可一键去除，请放心下载！（图片大小可任意调节）2024年大学试题(医学)-药物设计学笔试参考题库含答案“人人文库”水印下载源文件后可一键去除，请放心下载！第1卷一.参考题库(共75题)1.哪个药物是选择性磷酸二酯酶V（PDE-5）抑制剂（）A、arofyllineB、己酮可可碱C、茶碱D、西地那非E、维拉帕米2.举例说明拼合原理。3.建立QSAR方程的关键是什么？应注意哪些问题？4.青霉素的抗菌作用是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的（）生成共价键。5.骨架迁越的含义及在药物设计中的应用？6.影响药物生物活性的立体因素包括（）A、立体异构B、旋光异构C、顺反异构D、构象异构E、互变异构7.下列不正确的说法是（）A、前药进入人体后无需转化为原药在发挥作用B、靶向药物是软药的一种特殊形式C、孪药分子常常可产生明显的协同作用D、孪药实际上就是软药E、酯化修饰是前药和软药设计时常采用的手段8.非共价键结合的酶抑制剂以不同的动力学过程与靶酶结合，遵循米氏方程的是（）A、快速可逆结合B、缓慢结合C、不可逆结合D、紧密结合E、缓慢-紧密结合9.理想的药物靶点应具有哪些特点？10.简述软类似物的设计原理。11.下列抗病毒药物中，哪种属于无环核苷磷酸酯类化合物（）A、泛昔洛韦B、喷昔洛韦C、更昔洛韦D、阿昔洛韦E、西多福韦12.简述药物发现的基本阶段。13.docking步骤是什么？14.快速可逆抑制剂中既与酶结合，由于酶-底物复合物结合的抑制剂被称为（）A、反竞争抑制剂B、竞争性抑制剂C、非竞争性抑制剂D、多靶点抑制剂E、多底物类似物抑制剂15.简述药动性优化的途径。16.化合物亲脂能力的弱化一般伴随着代谢清除率的（）17.（）用于评价化合物通过生物膜的能力，是口服药物生物利用度高低的决定因素之一。18.先导物优化的方法主要有哪些？19.下列哪项不是从片段到先导化合物的设计方法（）A、片段生长法B、片段连接法C、片段自组装法D、片段拆分法20.简述机制性靶点的优点。21.简述化合物的三个来源。22.简述药用酶抑制剂应具备的条件。23.有关甲氨蝶呤的描述，正确的是（）A、叶酸的抑制剂B、二氢叶酸还原酶抑制剂C、结构中含有谷氨酸部分D、属于抗代谢药物E、影响辅酶Q的生成24.下列抗病毒药物中，哪种属于碱基修饰的核苷类似物（）A、阿巴卡韦B、拉米夫定C、去羟肌苷D、利巴韦林E、阿昔洛韦25.简述基于靶点药物设计的主要任务。26.类似物设计的常用途径不包括（）A、生物电子等排取代B、环类似物（合环与开环）C、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体D、调节药物所处溶剂的PH27.底物或抑制剂与酶活性位点的作用包括（）A、静电作用B、范德华力C、疏水作用D、氢键E、阳离子-pi键28.结晶筛选不仅可以检测片段是否（），而且还能精确地检测出结合在靶蛋白的（）29.简述钙离子成为胞内信使的基础。30.（）是治疗老年痴呆的重要靶点。A、神经氨酸酶抑制剂B、乙酰胆碱酯酶抑制剂C、尿激酶抑制剂D、基质金属蛋白酶抑制剂31.固相上进行的组合合成反应需要的条件有（）A、载体B、连接载体C、反应底物的连接基团D、相应的从载体上解离产物的方法E、树脂32.简述药物在体内的ADME过程。33.简述靶点发现的确证的步骤。34.简单说明先导物优化的基本原则。35.肽分子中使原子或原子团结合在一起的力是（）A、共价键B、非共价键C、非极性键D、极性键36.电子等排原理的含义包括（）A、外电子数相同的原子、基团或部分结构B、分子组成相差CH2或其整数被的化合物C、电子等排在分子大小、分子形状、电子分布、脂溶性、pKa、化学反应、氢键形成能力等方面全部或部分具有相似性D、电子等排置换后可降低药物的毒性E、电子等排体置换后可降低药物的毒性37.组合库的构建方法通常分为（）和（）38.过渡态类似物抑制剂39.举例说明结构优化法。40.类肽设计的重要方法是（）41.组合化学的基本特点是什么？42.下列药物中，哪些属于嘧啶类抗肿瘤药物（）A、clofarabineB、tegafurC、gemcitabineD、capecitabineE、cisplatin43.（）是对已有化合物进行体外随机筛选的一种方法。44.简要说明前药的应用利用前药原理设计改善体内药物动力学特征的方法有哪些。45.药物与受体相互作用的本质是什么？46.简述二态模型的占领－活化学说的基本要点。47.写出二进制半照法经4步反应的16种产物的过程。48.简述类似物设计的常用途径。49.母体药物中可用于前药设计的功能基不包括（）A、-O-B、-COOHC、-OHD、-NH2E、上述所有功能基50.LNA又称锁核酸，它是锁定核酸的哪部分构象（）A、碱基B、糖环C、磷酸二酯键D、碱基与糖环E、整个核酸链51.药物的受体相互作用的动力学说有哪几种？52.简述几种主要的药物筛选方法。53.天然活性肽的缺陷是什么？54.简述Hansch法的具体步骤。说明其限制。55.质谱检测技术分为非公价结合法和共价结合法。（）是非共价结合检测的代表方法，（）是共价结合检测的代表方法。56.前药的特征有（）A、在体内可释放出原药B、前药本身没有生物活性C、具有特定的生物活性D、是药物的非活性形式E、母体与载体之间往往通过一个或多个连体连接57.下列抗病毒药物中，哪些属于逆转录酶抑制剂（）A、齐多夫定B、司他夫定C、拉米夫定D、阿巴卡韦E、去羟肌苷58.基于糖环修饰的核苷类抗病毒药物具有什么结构特征？它们的主要作用机制是什么？59.G-蛋白偶联受体的主要配体有（）A、肾上腺素B、多巴胺C、趋化因子D、维生素E、胰岛素60.临床上治疗HIV-1感染药物的作用靶点有（）A、逆转录酶B、异构酶C、连接酶D、整合酶E、蛋白酶61.小分子药物利用哪几种方式与核酸结合。62.在设计和合成哺乳动物的多种酶的竞争性抑制剂研究中常出现的问题是什么？试分析其产生的原因。63.生物信息的特征分别是（）、（）、（）、（）64.影响物质透过生物膜的两种重要性质是（）、（）65.NNRTIs是一类中药的抗HIV感染药物，具有半衰期长、吸收好、高效低毒、副作用小等优点，但不包括下列特点的哪一项（）A、与酶的变构区域作用，细胞毒性很小，RT的非竞争性抑制剂B、结构上各不相同C、不易产生耐药性D、对HIV-1显示较高的特异性66.简述基于靶点结构的药物设计的类型。67.下列哪些是化学信号分子（）A、神经递质类B、氨基酸类C、内分泌激素类D、局部化学介导因子E、维生素类68.凡是由细胞分泌的，能够调节特定靶细胞生理活动化学物质都称为细胞间信息物质，称为（）69.组合库的构建方法之一的平行法不包括以下哪一项（）A、多针法B、茶叶袋法C、点阵法D、裂分法70.具有环状结构的生物活性肽有（）A、脑啡肽B、催产素C、加压素D、心房肽E、内皮素71.软类似物设计的基本原则是（）A、整个分子的结构与先导物差别大B、软类似物结构中具很多代谢部位C、代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性D、易代谢的部分处于分子的非关键部位E、软类似物易代谢部分的代谢是药物失活的唯一或主要途径72.简述前药的设计原则。73.简述酶的激活方式。74.简述基于核酸代谢机理的药物设计。75.环丙沙星的作用靶点是（）A、二氢叶酸还原酶B、二氢叶酸合成酶C、DNA回旋酶D、胸苷脱氨基酶E、蛋白质合成第2卷一.参考题库(共75题)1.通常前药设计用于（）A、增加水溶性，改善药物吸收或给药途径B、提高稳定性，延长作用时间C、掩蔽药物的不适气味D、提高药物在作用部位的特异性E、改变药物的作用靶点2.设计“Me Too药物”主要有哪些策略和方法？3.生物大分子结构方面的特征和共性是什么？其功能方面的特征和共性有哪些？4.肽分子相互作用的本质为非共价键作用，包括有（）、（）、（）是由肽键和侧链上特定基团的性质所决定，对维持多肽或蛋白质的结构和功能起重要的作用。5.生物靶点可分别以（）、（）、（）、（）为靶点进行分类。6.不属于抗肿瘤药物作用靶点的是（）A、DNA拓扑异构酶B、微管蛋白C、胸腺嘧啶合成酶D、乙酰胆碱酯酶E、内皮细胞生长因子7.高通量药物筛选方法的步骤不包括（）A、计算机虚拟筛选B、初筛和复筛C、深入筛选D、确证筛选8.基于片段分子设计的研究方法是什么，它有什么优点？9.一般来说，两个mmol级活性的片段能够连接或融合为一个（）级的新化合物，这种现象称为“加和效应”。A、mmolB、nmolC、µmolD、mol10.引起药物毒性的因素有哪些？11.生物前体药物的活化方法不包括（）A、硝化活化B、氧化活化C、还原活化D、消除活化12.（）是嘧啶生物合成的重要中间体。A、天冬氨酸B、氨甲酰磷酸C、乳清苷酸D、谷氨酰胺13.简述核苷类逆转录酶抑制剂。14.下列哪个不是反义药物与传统药物的区别（）A、特异性较强B、信息量较大C、反义药物以核酸为靶点D、副作用可能较多15.20世纪中叶至今属于（）A、天然药物原始发现时期B、天然活性物质发现时期C、化学合成药物发现时期D、药物设计时期16.（）定量的描述了稳态条件下酶催化反应的动力学参数。A、米式方程B、米歇尔方程C、Hansch方程D、Whitney方程17.非经典生物电子等排体有哪些类型，举例说明。18.hERG通道阻滞剂的共性结构特征不包括（）A、一个碱性氮离子B、亲脂性较强C、缺乏阴离子基团D、一个酸性离子19.简述QSAR基本过程。20.下列特征中，与已上市的6个蛋白酶抑制剂不符的是（）A、HIV天冬氨酰蛋白酶（aspartyl protease）抑制剂B、过渡态类似物C、类肽类似物D、非共价结合的酶抑制剂E、共价结合的酶抑制剂21.125D是哪类核受体的拮抗剂（）A、PRB、ARC、RXRD、PPAR（gamma）E、VDR22.简述拼合原理的要点。23.一般来说，将先导化合物优化至候选药物的过程会伴随着化合物分子量和疏水性的（）A、升高B、降低C、不变D、先升高后降低24.简述基于类药性的药物设计策略。25.固相载体的基本要求是什么？26.关于活性位点分析的说法正确的是（）A、活性位点分析是进行全新药物设计的基础B、一般应用简单的分子或碎片做探针C、GOLD是常用的活性位点分析方法D、属于基于配体结构的药物设计方法27.点阵法是以（）为固相载体的合成技术。A、纤维素制片B、聚苯乙烯二酯C、聚乙烯小棒D、以上答案均不正确28.新药临床前安全性评价的目的（）A、确定新药毒性的强弱B、确定新药安全剂量的范围C、寻找毒性的靶器官，损伤的性质、程度及可逆性D、为药物毒性防治提供依据E、为开发新药提供线索29.为什么有些竞争性抑制剂在体外有效，而在体内无效或效果很低？30.软药设计的基本原则是什么？31.酶的激活作用不包括以下（）A、酶原的激活B、酶的变构激活C、酶的共价修饰激活D、酶的活性位点激活32.前药设计的目的不包括下列哪项（）A、促进药物吸收B、提高药物在作用部位的特异性C、遮蔽药物的不适气味D、为了降低成本33.电喷雾电离质谱是（）检测的代表方法。A、共价结合B、非共价结合C、离子结合D、非离子结合34.可逆性抑制剂有那些类型？有什么特点？35.简述先导物的主要来源。36.下列哪一项不是基于片段分子设计的研究方法（）A、片段库的建立B、片段库的筛选C、片段库的检测D、结构信息的确定37.以下哪一结构特点是siRNA所具备的（）A、5’-端磷酸B、3’-端磷酸C、5’-端羟基D、一个未配对核苷酸E、单链核酸38.简述基于症状途径的药物设计的主要步骤。39.（）技术是研究分子结构最有效和最精准的方法。A、离子共振技术B、磁共振技术C、质谱技术D、X-射线单晶衍射技术40.什么是基于结构的药物设计？什么是基于机理的药物设计？二者各有什么优缺点？它们都被称作什么？41.可逆抑制剂与不可逆抑制剂的区别是什么？42.Ludi属于全新药物设计的哪种设计方法（）A、模板定位法B、分子碎片法C、原子生长法D、从头计算法43.化学基因组学有正向化学基因组学和（）44.（）能抑制跨膜钙内流及细胞内的钙释放。45.根据化合物库的来源不同，可以将发现先导化合物的方法分为哪些？46.组合化学的目的是通过（）发现新的先导化合物或者对先导化合物进行优化。47.青霉素类抗生素海他西林制成前药的目的是（）A、提高药物在作用部位的特异性B、提高稳定性延长作用时间C、增加水溶性，改善药物吸收或给药途径D、为了降低成本48.多肽有三种不同形式（）、（）、（）49.对天然结构的反义核酸进行化学修饰的意义何在？化学修饰途径主要有哪些？50.简要说明前药的作用机制和类别，前药设计的目的是什么？51.简述筛选的主要内容。52.简述肽拟似物的设计原理及方法。53.根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。54.第一个用于艾滋病及其相关症状的治疗药物是（）A、lamivudineB、zidovudineC、zalcitabineD、nevirapineE、T-2055.药物在体内的代谢包括哪些途径，生物转化过程中主要的反应有哪些？56.下列说法错误的是（）A、进行分子能量最小化可以得到其最低能量构象B、构建药效团需要应用构象搜索方法找到一系列低能构象C、找到最低能量构象就是需要的药效构象D、蛋白质大分子能量优化一般应用分子力学法57.从片段到先导化合物的设计方法主要分为以下三种：（）、（）片段融合、（）58.举例说明作用于RAS中不同靶点的药物设计实例？59.氨苄西林口服生物利用度查，克服此缺点的主要方法有（）A、侧链氨基酯化B、芳环引入疏水性基团C、2-位羧基酯化D、芳环引入亲脂性基团E、上述方法均可60.针对肽的一级结构的改造方法有哪几种？61.哌氨托美丁制成前药的目的是（）A、提高患者的依从性B、提高药物在作用部位的特异性C、延长作用时间D、促进药物吸收62.塞来昔布（celecoxib）等昔步类药物胃肠道不良反应低的原因在于（）A、选择性地抑制COX-2B、治疗骨关节炎和类风湿性关节炎C、选择性地抑制COX-1D、有效地抗炎镇痛E、阻断前列腺素的合成63.下列不属于肽键（酰胺键）的电子等排体的是（）A、亚甲基醚B、氟代乙烯C、亚甲基亚砜D、乙内酰胺E、硫代酰胺64.比较三种可逆性酶抑制剂的特点。65.钛二级结构的模拟结构不包括（）A、α-螺旋模拟物B、β-螺旋模拟物C、β-转角模拟物D、β-折叠模拟物66.组合化学方法所合成的化合物应具有哪些特性（）A、多样性B、独特性C、在亲脂性、电性以及空间延展性等有差异D、氢键E、离子键67.广义来讲，任何带有（）的原子，如氮、氧、氟、硫等，都可以作为氢键受体。A、正离子B、自由基C、孤对电子68.举例说明软药设计原理。69.下列属于钙拮抗剂的药物有（）A、硫氮卓酮B、尼莫地平C、伐地那非D、普尼拉明70.肽的二级结构的分子模拟包括（）A、alpha-螺旋模拟物B、beta-折叠模拟物C、beta-螺旋模拟物D、alpha-转角模拟物E、gamma-转角模拟物71.举例说明基于机理的不可逆抑制剂的特点。72.在前药设计时一般应考虑哪些因素？73.药物在完成治疗作用后，可按预先设定的代谢途径和可以控制的代谢速率，转化为无活性和无毒性的药物，这种设计方法称为（）A、前药设计B、生物电子等排设计C、软药设计D、靶向设计E、孪药设计74.五倍率法及其在药物研发中的意义？75.简述全新药物设计的步骤。第1卷参考答案一.参考题库1.参考答案：D2.参考答案：拼合原理：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗作用。阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合解热镇痛药。阿斯匹林分子中的羧基，口服给药对胃粘膜有刺激性，长期使用易引起溃疡；而对乙酰氨基酚长期用药，易导致肾脏毒性。将前者分子中的羧基与后者分子中的酚羟基脱水，形成的酯化物（贝诺酯，扑炎痛），口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解，又重新生成两个原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，由于给药剂量都减少，因而降低了两者的毒副作用。3.参考答案：要进行定量关系研究应具备三个起码的条件：化合物结构参数化，就是说以数字来表示化合物的结构；化合物的生物活性定量化，即用数字表示化合物的生物活性；一个合适的数学模型将化合物的结构与其生物活性关联起来。4.参考答案：转肽酶5.参考答案： 骨架迁越：由苗头或先导化合物分子产生新结构的分子，保留原有的生物活性，通过结构骨架变换，连接适宜的药效团，产生新结构类型的药物，骨架迁越涉及丰富的药物化学内涵和技巧。 应用： （1）将化合物转化成为类药分子-----改善药物动力学性质； 刚-柔骨架的变换，改善药代性质；亲脂-极性骨架变换，改善溶解性和分配性；新的骨架若参与同受体结合，可改善与受体的亲和力； 骨架适中的策略如果过小的骨架如苯环缺乏有用信息；过于复杂的骨架带来成本过高问题。 （2）创制具有自主知识产权的新药或IP产品--破专利，Me-too，Me-better。6.参考答案：A,B,C,D7.参考答案：A,B,D8.参考答案：A9.参考答案：（1）药物作用于靶点对疾病治疗的有效性。（2）中靶后引起的毒副作用反应小。（3）便于筛选药物的靶点成药性。10.参考答案： A.整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似； B.易代谢部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、亲和力及活性的影响很小，或无影响； C.易代谢部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的； D.易代谢部分是药物失活的主要或唯一途径； E.通过易代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率； F.代谢产物无毒、低毒或无明显的生物活性； G.代谢过程不产生高度反应活性的中间体。11.参考答案：E12.参考答案： 共包括6个阶段。 基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体（NCE）； 可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力； 项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）； 非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。 临床研究：以人体为试验对象，确证IND的实际应用价值，确定该IND能否被新药审评中心批准投产及进入市场。进行人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验。 注册申请：临床试验确证有效后，进入注册申请阶段，获得国家法定机构的批准，才能上市销售。13.参考答案： 受体模型的建立；小分子库的产生；计算机筛选和命中化合物的后处理。 第一步，受体模型的建立： 1.大分子结构获取：蛋白质结构的准备是虚拟筛选的重要一步。虚拟筛选的蛋白靶标的结构可以从PDB库（http：///pdb/index.html）中直接下载使用；也可以通过和家族中同源蛋白的序列、结构信息比较，同源模建而得。 2.接着是结合位点的描述，选择合适的配体结合口袋对分子对接至关重要。 第二步，建立小分子数据库：二维结构用结构转换程序如CORINA、CONCORD实现三维结构的转化。建好的三维结构加氢加电荷后，便可以用于对接程序。（剑桥小分子数据库，MDL数据库，天然产物数据库） 第三步，对接和打分，这一步是虚拟筛选的核心步骤。对接操作就是把每个小分子放到受体蛋白的配体结合位点，优化配体构像和位置，使之与受体有最佳的结合作用，给最佳结合构象打分，对所有化合物根据打分排序，然后从化合物库中挑出打分最高的小分子。 最后一步是命中化合物的后处理：通过计算分子的类药性质ADME/T（吸收absorption、器官分布distribution、体内代谢metabolism、排泄excretion和毒性toxicity）性质的估算，排除那些不具有类药性质的分子。可以利用一些经验规则如“五规则”等，快速排除那些不适合进一步药物开发的分子。 通过以上四步处理，大部分分子从化合物库中剔除，形成一个合理大小的化合物库，仅对这些适合成药的化合物或购买、或合成、或分离得到，然后再进行实际的生物测试。14.参考答案：C15.参考答案： 主要有两条途径： A.通过结构修饰改善化合物药动学性质，包括：降低代谢清除率；改善分布容积；改善血浆蛋白结合；调节化合物与转运体的亲和力；前体药物。 B.通过制剂方法改善药物药动学性质，如制成以下制剂： 固体分散体；包合物；乳剂及微乳；微囊与微球；纳米粒；脂质体。16.参考答案：降低17.参考答案：透膜性18.参考答案：通常用于先导化合物优化的方法有：采用生物电子等排体进行替换，前药设计，软药设计，定量构效关系研究。19.参考答案：D20.参考答案：基于机制性靶点的药物设计避免了单基因引起某种疾病的局限性，可以更广泛地进行应用。21.参考答案： ① 天然产物的提取物； ② 通过组合化学合成的化合物，常以化合物组合库的形式提供； ③ 各研究机构合成积累的库存化合物。22.参考答案： ①结构应与底物E或反应中间物甚至产物相似，以便通过与底物相似的方式与酶结合； ②抑制剂必须到达作用部位（靶酶），且在那里要维持 一定的浓度； ③抑制剂应用具有特异性，即其作用仅限于靶酶，不过设计仅抑制某种靶酶的专一性抑制剂较困难。23.参考答案：A,B,C,D24.参考答案：D25.参考答案： 主要任务： ①发现和确证靶点的研究； ②针对已经确证的靶点进行药物设计。26.参考答案：D27.参考答案：A,B,C,D,E28.参考答案：结合；具体位置29.参考答案： 1.细胞内与细胞外钙离子之间浓度差较大； 2.钙离子本身的特殊性也更能与靶蛋白形成特异性的和紧密的结合。30.参考答案：B31.参考答案：A,B,C,D,E32.参考答案：物或制剂给药后，通过吸收由给药部位进入体循环，经过可逆转运在血液、组织及器官间分布，在体内酶系统、体液的pH值或肠道菌丛的作用下发生代谢，结构发生了转变，药物或其代谢产物产生相应的作用后，最后排出体外。33.参考答案： ①构建与疾病相关的生物分子线索，利用基因组学、蛋白质组学及生物芯片技术等获取与疾病相关的生物分子信息，并进行分析与鉴定； ②对相关的生物分子进行功能研究，以确定候选药物靶点的作用； ③验证靶点。34.参考答案： 对先导化合物的优化准则如下： 1.最小修饰原则： 在对先导物进行改造时，一般优先设计与先导物结构相近的类似物，或是结构仅作微小变化，微小的变化可通过简单的有机反应来实现，如还原、羟基化、乙酰化、外消旋体拆分、取代基变换和生物电子等排等方法得到，经过修饰后可使生物活性增加、选择性增加、降低毒性或副作用。最小修饰原则，方法简单，易于成功，但往往被忽视。不被人们所重视，但在实际应用中却是很有利的。 2.正确利用与化合物相关的生化知识 中药研究中的利用药效学结果指导中药有效成分的分离；对于药物设计来说，利用药理学的结果指导药物的设计更为重要，在药理学结果指导下进行药物设计，有助于快速发现问题解决问题；药物设计和先导物优化过程中，要想得到合乎要求的药物，应该尽早、尽可能多的利用与化合物有关的生物化学性质。 3.结构参数的应用与取代基的选择： 从化学角度考虑，一旦知道了它们的结构参数（如电荷间距、E型还是Z型、取代基是直立键还是平伏键、取代基定位的合适程度等），在设计过程中就应该尽可能的利用这些参数； 如果受体或酶结构未知时，可利用对其有作用的已知活性化合物进行比较，找出相应的药效团模型并反推出受体受点的虚拟结构 4.从经济角度考虑： 当决定合成一些化合物时，应从经济和快速角度考虑，选择合成路线最简单以及中间体易合成或者容易买到的化合物； 对于光学异构体的药物（包括外消旋和单一对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才能决定哪一种更好； 如果分子中既不存在不对称中心或不对称面，但又有类似亲和力的药物，将会大幅度的减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保持活性将是最佳的设计； 即使不能去掉手性中心，先合成外消旋体，当发现活性后再考虑单一异构体问题也许是最明智的方案。一般若外消旋体没有活性，就没有必要进行单一异构体的拆分。35.参考答案：B36.参考答案：A,C,E37.参考答案：平行法；裂分法38.参考答案：酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率提高。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。39.参考答案： 结构的简化（simplification of structure）：此法经常用于复杂的天然产物作为先导化合物，目在于发现易于合成，并保持所需要的药效的简单结构，具体方法是移去不属于药效团的功能基团，使合成容易同时副反应减少。 将结构复杂的化合物简化，以获得具有生物活性，结构有简单的化合物称为结构简化。如将吗啡结构简化为多种镇痛片断（如苯吗喃和吗啡喃部分）和最简结构哌替啶（度冷丁） ，并得出镇痛药的基本结构。 吗啡→哌替啶→芬太尼 40.参考答案：通过生物等排置换法对肽骨架进行修饰41.参考答案： 采用不同构件同时合成大量的不同的化合物，步骤有限，操作相对简单，但是合成的化合物库内包含大量的化合物。 主要特点： A.一步生成多种产物。（基本特点） B.活性筛选的高通量化42.参考答案：B,C,D43.参考答案：高通量筛选44.参考答案： 前药原理的应用如下： 1.改善药物在体内的动力学特性：主要指改善原药在体内的吸收、分布、生物转化和排泄。通过引入亲脂性基团，改变药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释或长效化；引入保护性载体，掩蔽结构中易变的功能基团，增加药物的稳定性，提高药物的有效血药浓度；引入亲水性载体基团，提高水溶性，改变给药途径，改善生物利用度。 2.降低药物的毒副作用：一个药物转变为前体药物的修饰，可通过给药后释放其活性形式，由于前体药物在机体组织中不同的分布而有效地增强药物的疗效。修饰后可以使药物广泛分布，也可以减少分布，提高药物的选择性定位作用，大大降低了药物的毒副作用。 3.提高药物的选择性，使药物在指定的靶点释放：利用前药，可提高药物部位特异性，具体做法包括：改变分子的体积、溶解度或油水分布系数、引入或除去离子基团、改变化合物的pKa、引入适当的稳定性会易变性基团、引入可向特定组织或器官中转运的载体。 4.改善药物的质量，提高患者的可接受度等：药物的使用对象是患者，如果药物的某些性质不合适，如气味难闻、太苦，或者只能注射不能口服，或者要经常性的给药，就会给患者带来许多不必要的麻烦。利用前药的方法可以解决上述问题。45.参考答案：药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-实体复合物。46.参考答案： 1.把激动剂和拮抗剂对受体的作用区别为在同一个分子上的两个不同的作用点； 2.未被药物占领的受体有两种状态，一种是活化态R，另一种是活化态R#，两者间存在动态平衡； 3.激动剂对R#有较高的亲和力，使平衡向生成R#方向移动，拮抗剂对R受体有较高的亲和力，使平衡向R方向移动； 4.由于大分子构象的变化，当拮抗剂与受体结合，激动剂不能再与受体结合，反之亦然。47.参考答案： 48.参考答案： 类似物设计的常用途径如下： 生物电子等排取代。 环类似物（合环与开环）。 烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体。 立体异构体和几何异构体。 先导物分子的碎片类似物。 改变原子间的距离。49.参考答案：A50.参考答案：B51.参考答案：占领学说；诱导契合学说；变构学说；速率学说；大分子微扰学说；二态模型的占领-活化学说。52.参考答案： 主要有分子水平的药物筛选模型、细胞水平药物筛选模型和整体动物水平的药物筛选模型。 其中分子水平的药物筛选模型包括： ①受体筛选模型； ②酶筛选模型； ③核酸筛选模型； ④离子通道筛选模型等。 细胞水平药物筛选模型适合于多成分、多靶点共同作用的药物研究，特别是中药的研究。 整体动物水平的药物筛选模型是药物筛选和研发中的不可缺少的环节。53.参考答案： 1、不稳定，易被酶水解； 2、选择性差。54.参考答案： Hansch法的具体步骤如下： Step1.化合物的设计： Hansch方法只能用于同源性的定量构效关系研究，一般是母体结构相同只有一个部分的取代基不同的一组化合物，应用指示变量为参数可以对在结构上有两、三处变化或母体结构的生物电子等排体或构型异构体等进行研究。在设计时应首先考虑Hansch方法的应用范围，此外还应考虑所设计的取代基，其物化参数，特别是疏水性参数和电性参数是否有已知数据，还需要考虑是否能够合成等因素。 注意：化合物的数量不能太少，方程中的参数项（自变量）与数据的组数比至少为1：5；各取代基的疏水性参数、电性参数及立体参数之间不应有明显的共线性；取代基的物化参数应有足够大的变化幅度。 Step2.生物活性测定 Step3.物化参数确定： 在进行定量构效关系式的导出前应将所有的参数查出来或计算出来，按化合物列表，以y为生物活性，Xi为物化参数，又是自变量的数目较多而多元回归分析程序的容量有限时，可以视情况将物化参数分成数组，分别进行QSAR计算，例如将π、MR、σ分为一组，再把π、Es、σ分为一组。 Step4.定量构效关系相关方程的导出： 1.方程的得出及检验：利用 “逐步回归法”多元回归分析等方法的软件进行定量构效相关分析的计算。其中逐步回归法可根据显著性检验的F值自动筛选出最佳的相关式。 选择参数搭配合理的，相关系数（r）最高，同时标准偏差（s）最小的方程为最佳方程。 判断QSAR方程是否合理的另一条件是标准偏差（s）是否明显低于测定生物活性时的实验误差。 2.参数数量的确定：参数项的多少，是由参与相关分析的数据组（n）决定的。一般认为二者之比为1：5~6。 3.数据的删除及原则：不能得到较好的相关关系（r55.参考答案：电喷雾电离质谱；tether技术56.参考答案：A,B,D,E57.参考答案：A,B,C,D,E58.参考答案：糖环修饰最常见的方式是针对脱氧核糖的3-羟基在DNA链的延伸过程中的作用而进行的。通过对3-羟基进行非羟基化取代、脱氧修饰或L-构型修饰后，这些核苷类似物将被细胞激酶逐步磷酸化而生成三磷酸衍生物。其作用机制是：核苷类似物发挥抗病毒活性的一个途径是由于这些三磷酸衍生物是DNA聚合酶底物dNTP的竞争性抑制剂，他们通过与DNA聚合酶结合并连接到DNA链上，由于其3-羟基的缺失，不能再继续进行5—3的链的延长，因而使病毒DNA的复制被终止。59.参考答案：A,B,C60.参考答案：A,E61.参考答案：小分子药物与DNA结合常常诱发许多生物效应，这种结合包括共价结合和非键结合。共价结合包括与亲核（或亲电）试剂作用，DNA的烷基化、DNA的链内交联、链间交联等；非键结合包括外部静电作用（核酸可被认为是高度带电的聚合电解质，其阴离子磷酸根部分对于DNA的构象和反应具有明显的影响。这种带电荷的高聚物的构象需要小分子沿着螺旋外部产生的静电相互作用的协同作用才能稳定存在，且这种作用是非特异性的）、嵌插结合（具有平面芳香稠环结构的分子能够以嵌插的方式与DNA相结合。嵌插的结果使碱基对分开，螺旋伸长大约0.34nm，螺旋的扭转角减小（62.参考答案： 常见问题：体外有效体内无效 原因： 1.抑制剂没有适当的脂水分配系数，不易穿过多种细胞膜而达到靶酶； 2.抑制剂达到靶酶只引起短暂的抑制效应，以后由于底物的逆转作用使抑制水平达到稳态平衡，在这种抑制水平上不足以引起药理效应； 3.靶酶在代谢途径中不是催化处于决速的步骤，不能发挥最大效率。63.参考答案：级联反应；网络结构；多样性；可逆性64.参考答案：分子尺寸；亲脂性65.参考答案：D66.参考答案： ①全新药物设计，包括：模板定位法，原子生长法，分子碎片法，其他方法如动力学算法、基于三维结构的全新药物设计等。 ②基于靶点结构的虚拟筛选。67.参考答案：A,C,D68.参考答案：第一信使69.参考答案：D70.参考答案：B,C,D,E71.参考答案：C,D,E72.参考答案： ①前药设计的阶段 A.据所要克服的缺点，构建前药设计的策略； B.确定达到最大效应或最大转运效果的物化性质； C.确定前药的载体结构及所具有的物化性质，在希望的靶器官释放出原药。 ②前药应满足的标准 A.在原药的最适宜功能基处键合载体分子； B.应当明确前药在体内的活化机理； C.前药应当在体内定量地转化成原药，并且转化的速率应足够使在靶组织达到有效的作用浓度； D.前药应当容易合成与纯化； E.前药和裂解后的载体应无生物活性。73.参考答案： 1.酶原的激活 即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程； 2.酶的变构激活 其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应； 3.酶的共价修饰激活 与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。74.参考答案：在核酸的代谢合成与代谢分解过程中，有许多酶参与其中，这些酶尤其是某些特异性的酶就成为药物设计的理想靶点；同时模拟核酸代谢过程中的底物结构，也是药物设计的一条重要途径。核苷或核苷酸是病毒复制过程中所必需摄取的物质，通过对核苷结构的改造，可以实现对病毒复制过程的干扰。75.参考答案：C第2卷参考答案一.参考题库1.参考答案：A,B,C,D2.参考答案： 现在所说的metoo药物，通常是指基于已经发现的药物的结构骨架，通过取代基团或侧链的变化，使得活性、生物利用度等提高或毒性降低，并绕开专利的药物。本质上是一类化学创新药，但与全新结构的新化学实体相比，创新性略低。MeToo药物的研究设计中，使用的主要技术手段多为生物电子等排原理。一般可以从以下几个方面进行MeToo药物的设计。 1.经常进行知识的追踪与更新，关注新出现的突破性新药，运用生物电子等排等理论，对新出现的化合物进行结构修饰和改造，希望以此能找到作用机制形同、相似甚至相反的新化学实体，用于疾病的治疗。 2.在追踪新药的过程中，如发现尚无专利保护的NCE，要尽快进行结构改造和修饰，若能找到活性更优的化合物，要尽快申请专利，形成自己的知识产权保护。 3.对已有专利保护的新药，要对专利进行深入调研，研究专利保护的范围，在不侵犯别人专利的情况下进行专利边缘的创新。 我们可以从以下几个方面进行专利边缘的创新： （1）有意识的对化合物的局部化学结构进行改造，以改变药物的脂水分配系数、酸碱性、体内代谢转化的方向及延长作用时间等； （2）引入杂原子，甚至是稀有元素，以改变化合物的元素组成； （3）对同一领域的多个专利同时进行研究和调研，分析总结构效关系，通过拼合原理，运用药物化学和化学合成知识，将两部分或两部分以上的活性构象融合在一个新的化合物中； （4）重视手性药物的开发与研究，可以吧以前外消旋体供药的化合物进行拆分或进行手性立体合成，将异构体分开来研究，有可能会得到新的“MeToo”药物。总之，MeToo药物的设计，要求我们队专利进行深入的调研，撞我基本的专利法知识，运用药物化学、药理学、药物分析等药学知识，对专利已保护的化合物进行充分的研究，以突破专利的保护，设计出结构新颖的MeToo药物。3.参考答案： 结构方面： 1、具有多种单体的共聚物。包括蛋白质多肽链的一级结构、DNA和RNA多聚核苷酸链的一级结构、多糖。 2、具有多层次结构。包括蛋白质的三维空间结构、DNA 和RNA的三维空间结构。 3、生物高分子结构的可变性。包括一级结构的改变、高级结构的改变、结构可变性的限度。 功能方面： 1、作用的专一性。生物大分子在机体内行使各种各样的功能，参加各种反应，它们所行使的功能和参加的反应都有高度专一性。 2、作用的配合和协调。生物大分子中的亚基之间或同一个分子中不同区域间都相互联系，生物体内的成千上万的生物大分子更是相互配合，彼此统一。4.参考答案：盐桥键；疏水作用；氢键5.参考答案：受体；酶；离子通道；核酸6.参考答案：D7.参考答案：A8.参考答案： 研究方法： （1）片段库的建立 （2）片段库的筛选 （3）结构信息的筛选 （4）基于片段构建新分子 优点： （1）可以探索更为广阔的化学空间 （2）命中率高 （3）发现新药的可行性高9.参考答案：C10.参考答案： 1.靶标毒性 2.脱靶效应 3.活性代谢物 4.氧化应激11.参考答案：A12.参考答案：B13.参考答案：NRTIs通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，使病毒失去复制的模板而起作用。它们首先进入被感染细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。这些三磷酸化合物是HIV逆转录酶的竞争抑制剂，当插入生长的DNA链时，可导致病毒DNA合成受阻，从而抑制病毒复制。这类抑制剂的不良反应严重,容易使病毒产生抗药性,因此与蛋白酶抑制剂联用,常会大大延长其病毒耐药性的产生,有协同效应。14.参考答案：D15.参考答案：D16.参考答案：A17.参考答案： 非经典生物电子等排体有三种类型，如下： 1.基团反转：非经典的电子等排体与经典的电子等排体一样，疏水性、典型效应和空间效应的相似是产生相似生理作用的基础。如-COOR与-OCOR有相似的疏水性，其空间效应和电性效应也相近，这种酯基倒置（基团反转）常可作为电子等排体。哌替啶（镇痛药，又叫度冷丁Pethidine）和安那度尔（Anadol）具有相似的溶解度，药效学相同，但是酯基倒置后，后者的镇痛作用比前者增强了15倍。 2.环系的转换：开环，将环打开就可得到相应的开环化合物（open-chair analogue，open drug），有两种可能使其有效：在体内代谢酶作用下氧化或脱水成环而显效，开环物可看作原药的前药（如氯胍（proguanil）体外无活性，在体内被环化后具有活性，且半衰期延长）；开环物在体内具有与环状化合物类似的构象（拟环状化合物）。 闭环修饰开链结构环合也是一个重要的修饰方法，成环后减少并限制了分子的构象，可用其推断药物的活性构象，但是也可能带来立体异构现象。由于分子的柔性，可能会产生多种药理活性，成环后分子的多样性减少，作用特异性增加，副作用相对减少，如：平喘药麻黄素（ephedrine）成环后得到的菲蔓嗪（phenmetrazine）可产生新的药理活性（抑制食欲）并没有中枢神经兴奋活性。 麻黄素→啡蔓嗪 3.极性相似的基团：人们在对氨基苯甲酸被磺胺拮抗的研究中，将目光集中到具有类似极性的基团方面，如-COOH和-SO2NHR，通过这些基团的相互交换，寻求拮抗或类似生物活性的新的化合物。实际上极性相似的基团有很多，可以分为羧基的等排体、酯基的替代物、酰胺以及肽类的类似物、脲以及硫脲的类似物、酚羟基的替代物等。 羧基的等排体：酸性（pKa = 4.2~4.4）和羧阴离子的共振稳定性是羧基的最重要的特点，许多羧基的生物电子等排体就是参考这些数据的。 羧基的生物电子等排体包括：直接衍生物如异羟肟酸（RCONHOH）、酰基氨基氰（RCONHCN）、酰基磺胺（RCONHSO2R`）；平面状酸性杂环，如四氮唑、羟基异噁唑；非平面的硫或者磷衍生物的酸性基团，如磷酸、膦酸、膦酸酰胺、磺酸、磺胺、酰基磺胺等。 例如：羧苄西林（Carbenicilin）对革兰氏阴性菌有活性，而且在立体空间上掩蔽了酰胺基的α碳，具有耐受β-内酰胺酶降解的特点，但是其不能口服给药，因为β-羰基酸在胃酸条件下容易脱羧生成对酸敏感的苄青霉素，但四氮唑衍生物可克服这种缺点，使活性大为提高。 α羧苄西林→α羧苄西林的四氮唑衍生物 18.参考答案：D19.参考答案： 1.收集药理活性数据； 2.收集该类药物有关药学（包括药理学和药代动力学）方面的知识； 3.提取用于描述药物分子性质的参数（又常被称为变量、变元、描述子、特征等）； 4.将收集到的化合物活性数据及提取得的分子结构参数汇集； 5.选择适当的建模手段； 6.建立模型，考评模型的品质，特别注意避免过拟合现象； 7.模型的验证。20.参考答案：E21.参考答案：E22.参考答案：将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协调地完成治疗过程。23.参考答案：A24.参考答案： 1.早期开展类药性评价，在药物研发早期阶段就积极开展类药性评价； 2.快速类药性评价以及结构-性质关系分析，测量方法要求高通量、样品用量少、成本低和速度快等； 3.并行-循环优化策略，即先导化合物的生物活性、类药性评价及相应的结构修饰应同时进行。25.参考答案： A.一般为交联状高分子化合物，在反应溶剂中不溶解，但可溶胀； B.化学性质应该相对稳定，在各步反应中呈惰性，在必要的时候，可以方便地与产物断开； C.具有一定的机械强度，即抗磨、抗挤压性能，便于快速过滤操作。26.参考答案：A,B27.参考答案：A28.参考答案：A,B,C,D,E29.参考答案： 可能存在以下原因： 1.抑制剂的油水分配系数不合适，不能穿过细胞膜达到靶酶； 2.抑制剂达到靶酶起效较短，很快达平衡，不足以引起药理作用； 3.靶酶在代谢途径中催化过程不处于速率决定步骤，不能发挥最大效率，对代谢过程影响不大。30.参考答案： 整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似； 易代谢的部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的 易代谢部分的代谢是药物失活的主要或唯一途径； 通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性 代谢过程不产生高度反应活性的中间体 软类似物的设计从季胺盐型表面活性剂开始的 一些阳离子表面活性剂对微生物有效，但毒性大。31.参考答案：D32.参考答案：D33.参考答案：B34.参考答案： 根据抑制剂与酶、底物的相互关系不同，又把可逆抑制剂分为两类 1.竞争性抑制剂（competitive inhibitors）：抑制剂与底物竞争性的结合酶的结合部位，抑制剂和底物在酶的同一位置结合。其特点为：竞争性抑制剂的结构和性质与底物（或中间物、产物）具有相似性，这种相似性不仅反映在分子大小上，而且在电荷分布上也相似，并且二者的相似程度越大，抑制剂的活性越强；竞争性抑制剂的作用通常可以通过增大底物浓度，即提高底物的竞争能力来消除，增加底物浓度可以减轻或解除竞争性抑制剂所产生的作用。 2.非竞争性抑制剂（noncompetitive inhibitors）：抑制剂不与底物竞争酶的同一结合部位，它们分别结合酶的不同位点，但是抑制剂结合后影响底物的结合或使不能进一步的生成产物抑制剂与酶结合后还可与底物作用，同时酶与底物的作用后， 也可与抑制剂结合为IES， 但是IE是无催化活性的复合物， IES也不能直接分解产物。非竞争性抑制作用的抑制剂与底物对酶活性中心无竞争作用， 不能用增加底物浓度的方法消除它对酶促反应的影响。35.参考答案： 先导化合物的发现主要有以下四种方法： 1.已知生物活性物质的修饰和改良： 如喹诺酮类抗菌药物的亚砜类电子等排（flosequinan），几乎无抗菌活性，但是却发现其具有较强的血管扩张作用，因此被用作强心药。 Norfloxacin（喹诺酮类抗菌剂）→ Flosequinan（血管扩张剂） 2.利用特定的生物学评定方法对任意选定的化合物的筛选（幸运发现、药物合成中间体、组合化学）。 这其中可再分为： 广泛筛选与偶然发现、彻底筛选与随机筛选、组合化学与高通量筛选、药物合成中间体作为先导化合物。 3.充分利用生物学、医学领域的新发现以及偶然发现的各种生物信息（内源性活性物质、药物代谢产物、临床副作用）。 包括在人体观察到的现象，从动、植物、微生物中的发现，也就是天然产物中活性成分的分离。 4.以与病理学异常有关的分子知识为基础，对新的生理活性物质进行合理设计。 主要通过研究生理机制，从生命基础过程研究中发掘模型先导化合物，最近研究较为热门的分子靶点有： A.与抗肿瘤药物相关的靶点： 有很多新型的肿瘤药物作用靶点，比较常见的包括与肿瘤血管生成相关的整合素、与肿瘤多药耐药性有关的p-糖蛋白、法尼基转移酶等； B.与精神、神经系统药物相关的靶点：  包括促皮质释放因子（CRF）受体、与神经细胞调往有关的Caspases以及聚ADP-核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]等； C.与代谢相关的药物靶点： 这类靶点与许多疾病相关联，比较重要的包括PPARs受体、FAS以及Orexins受体等。36.参考答案：C37.参考答案：A38.参考答案： A.建立疾病的模型，模拟所研究疾病的某些症状； B.进行模型的确证利用临床上对该疾病有效的药物进行验证，以证明该模型的有效性； C.化合物的筛选若被筛化合物的药效比现有药物有所提高，或者两者活性相当，但被筛化合物的毒副作用小，则可作为先导物； D.最后进行先导物优化参考疾病模型筛选结果，考虑药动学性质和不良反应。39.参考答案：D40.参考答案： 基于结构的药物设计（Structure-based drug design） 又被称为直接药物设计法，它最基本的要求是清楚的知道作用受体的三维空间构型。根据受体受点的形状和性质要求，直接借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子的三维结构。基础是受体受点与配基之间的互补性。 直接药物设计法存在的问题有： ①人体结构复杂，大部分受体结构不知道； ②测试水平和晶体获得受到一定的限度，现在能够获得的三维结构有限； ③受体是嵌在细胞膜上的蛋白结构，当从半流态的细胞膜上分离出来以后，脱离原来的环境，其空间结构排列发生很大的变化，很难得到真实的三维空间结构。被成为直接药物设计。 基于配体的药物设计，又被称为间接药物设计法，是指在受体结构未知的情况下，利用计算机技术对有活性的各种类型生物活性分子进行计算分析，得到三维构效关系模型，通过计算机显示其构象推测受体的空间构型，并以此虚拟受体进行药物设计，这种方法犹如量衣裁新衣订做服装。41.参考答案： 两者与酶分子作用的强弱有区别 可逆抑制剂（reversible inhibitors）与酶分子之间同过非共价键或弱的键合作用而可逆性结合，这种结合可通过稀释、透析法或凝胶过滤方法将抑制剂除去，解除对酶的抑制，恢复酶活力。抑制作用的强弱取决于抑制剂的浓度； 不可逆抑制剂：抑制剂通过共价键和酶的活性中心结合，结合比较稳定难以通过稀释、透析法或凝胶过滤方法将抑制剂除去，不可逆抑制剂的作用强度与时间相关。 二者之间没有明显的界限。42.参考答案：B43.参考答案：反向化学基因组学44.参考答案：钙拮抗剂45.参考答案： （1）大范围 多品种的随机筛选发现先导化合物 （2）通过主题库的筛选发现先导化合物 （3）基于已有知识进行定向筛选发现先导化合物 （4）运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物46.参考答案：生物活性筛选47.参考答案：B48.参考答案：无分支开链多肽；分支开链多肽；环状多肽49.参考答案： 磷酸二酯键组成的天然的寡核苷酸易受体内各种酶的降解，同时也难于透过细胞膜，因此对天然的寡核苷酸进行化学修饰是提高寡核苷酸药物的生物利用度所必需的。 反义核酸的修饰方法可归纳为： 1.磷酸二酯键的修饰； 2.核糖环的修饰； 3.碱基的修饰； 4.缀合物的修饰； 5.将磷酸二酯键和糖环骨架用肽键取代形成肽核酸。50.参考答案： 前药指在体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。它可以分为以下两类： 1.载体前药（Carrier-lanked prodrug