药理学-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素2021/3/29星期一1第一节β-内酰胺类作用机制及耐药性1.β-内酰胺类作用机制1）抑制转肽酶活性：β-内酰胺类抗生素是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的合成而显杀菌作用。β-内酰胺类抗生素和PBPs活性位点通过共价键结合，抑制转肽酶活性，从而阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死亡。PBPs是β-内酰胺类抗生素的作用靶位，是存在于细菌细胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分为若干亚型。PBPs数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细菌菌种的不同而有较大的差异。β-内酰胺类抗生素通过与不同的PBPs结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。2021/3/29星期一22）增加细菌细胞壁自溶酶活性：β-内酰胺类抗生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的活性增加，产生自溶或胞壁质水解。有证据表明β-内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。2021/3/29星期一32.主要的耐药机制有以下几个方面：1）生成β-内酰胺酶：由于β-内酰胺酶在耐药性中的重要性，故抑制此酶类，将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效2）药物对PBPs的亲和力降低3）药物不能在作用部位达到有效浓度：孔道蛋白数量和质量的改变及/或主动外排系统加强2021/3/29星期一4第二节青霉素类

口服耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗革兰阴性菌青霉素类

天然青霉素：青霉素半合成青霉素：2021/3/29星期一5NSCOOR2ONHCR1O青霉素基本结构Β-内酰胺酶作用点母核：6-氨基青霉素烷酸(6-APA)B：β－内酰胺环

BAA：噻唑环2021/3/29星期一6一、天然青霉素青霉素G(penicillinG，苄青霉素）【体内过程】常规肌内注射或静脉滴注脑脊液、眼房水和前列腺液中的量较少2021/3/29星期一7【抗菌作用】革兰阳性球菌革兰阴性球菌革兰阳性杆菌螺旋体2021/3/29星期一8【作用机制】1.抑制转肽酶活性，干扰细胞壁的合成2.增加细菌胞壁自溶酶的活性青霉素2021/3/29星期一9病原菌PBPs种类金黄色葡菌球菌5大肠埃希菌7肺炎链球菌、化脓性链球菌5D组链球菌6流感杆菌8淋病奈瑟菌3细菌中PBPs种类2021/3/29星期一10β-内酰胺类

PBPs亲和力强青霉素肺炎链球菌碳青霉烯类大肠埃希菌流感嗜血杆菌抗菌药物与细菌PBPs亲和力2021/3/29星期一11【抗菌作用特点】对G+菌抗菌作用强于G-菌肽聚糖含量外层结构胞浆内渗透压繁殖期杀菌作用强于静止期2021/3/29星期一12【临床应用】革兰阳性球菌感染脑膜炎双球菌等引起的脑膜炎革兰阳性杆菌引起的感染螺旋体引起的感染2021/3/29星期一13【不良反应】1.变态反应

过敏性休克2.赫氏反应2021/3/29星期一14过敏性休克原因：青霉素降解产物肥大细胞嗜碱粒细胞释放血管通透性增加循环血量减少支气管收缩腺体分泌增加5-HT组胺缓激肽IgE抗体2021/3/29星期一15仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用注射液需临用现配病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去防治2021/3/29星期一16抢救肾上腺素糖皮质激素抗组胺药及补充血容量2021/3/29星期一17【不良反应】1.变态反应

过敏性休克2.赫氏反应全身不适、寒战、高热、咽痛、心跳加快2021/3/29星期一18【耐药性】1.生成β-内酰胺酶青霉素耐药：青霉素酶头孢类耐药：ESBLs酶抑制剂耐药：AmpC型酶碳青霉烯耐药：金属酶2021/3/29星期一192.PBPs对药物的亲和力降低耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)耐青霉素肺炎链球菌耐第三代头孢菌素的菌株2021/3/29星期一203.药物浓度降低孔道蛋白缺陷，药物进入受阻主动流出增强2021/3/29星期一21【药物的相互作用】协同作用氨基糖苷类抗生素拮抗作用抑菌药丙磺舒2021/3/29星期一22耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗绿脓广谱窄谱G－抗菌谱似青霉素抗菌谱似青霉素抗菌谱广广、抗绿脓大肠埃希菌耐酸耐酸耐酸多不耐酸不耐酸不耐酶耐酶不耐酶不耐酶不耐酶作用弱作用弱作用强作用强G－杆菌强青霉素V、苯氧乙基青霉素苯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氯唑西林、氟氯西林氨苄西林、羟氨苄西林羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林、美洛西林与哌拉西林美西林、替莫西林、匹美西林主要用于G+球菌引起的轻度感染用于耐青霉素的葡萄球菌所致的感染等用于呼吸道、尿道感染等主要用于变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染哌拉西林主要用于治疗G－引起的严重感染用于大肠杆菌和某些敏感菌引起的尿路感染与软组织感染2021/3/29星期一23

口服耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗革兰阴性菌青霉素类二、半合成青霉素2021/3/29星期一24青霉素V(penicillinV）非奈西林(pheneticillin)丙匹西林(propicillin)阿度西林(azidocillin)环己西林(cyclacillin)（一）口服耐酸青霉素2021/3/29星期一25（二）耐酶青霉素甲氧西林（methicillin)苯唑西林（oxacillin)奈夫西林（nafillin)氯唑西林(cloxacillin）双氯西林（dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)2021/3/29星期一261.可口服或注射2.杀伤产青霉素酶的葡萄球菌3.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)及革兰阴性菌无效4.主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染产生新的PBPS，与β内酰胺酶无关

特点：2021/3/29星期一27（三）广谱青霉素类氨基青霉素羧基青霉素酰脲类青霉素2021/3/29星期一281.氨基青霉素氨苄西林(ampicillin，氨苄青霉素)阿莫西林(amoxicillin，羟苄青霉素)巴氨西林(bacampicillin)匹氨西林(pivampicillin)依匹西林(epicillin)2021/3/29星期一29杀伤G+及G－菌抗G－杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效主要用于呼吸道感染、尿道感染特点：2021/3/29星期一302.羧基青霉素羧苄西林(carbenicillin，羧苄青霉素)替卡西林(ticarcillin)

2021/3/29星期一31对铜绿假单胞菌及变形杆菌有效变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染特点：2021/3/29星期一323.酰脲类青霉素美洛西林(mezlocillin)哌拉西林(piperacillin)呋苄西林(furbenicillin)阿洛西林(azlocillin)2021/3/29星期一33特点：抗菌谱最广，抗菌作用最强对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用用于G-菌引起的严重感染2021/3/29星期一34第三节头孢菌素类抗生素

7-氨基头孢烷酸（7-ACA）NSCOOR

2ONHCR1OBA6－氨基青霉烷酸(6-APA)β－内酰胺环

2021/3/29星期一35头孢菌素与青霉素类抗生素相比较头孢菌素与青霉素类抗生素相比较相同点抗菌机制相同：主要与PBP-1和PBP-3结合化学结构相同：都有一个β-内酰胺环不同点及特点对β-内酰胺酶的稳定性比青霉素高抗菌谱比青霉素广抗菌作用强过敏反应少、毒性小2021/3/29星期一36一、第一代头孢菌素类注射

头孢唑啉口服头孢氨苄2021/3/29星期一37【抗菌作用特点】

对革兰阳性菌抗菌作用强对革兰阴性菌的作用弱对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定对革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效肾毒性2021/3/29星期一38二、第二代头孢菌素注射头孢呋辛2.口服头孢克洛2021/3/29星期一39【抗菌作用特点】

对G+菌抗菌作用次于第一代,强于第三代对G-菌的作用强于第一代,次于第三代对G-杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定对铜绿假单胞菌无效对厌氧菌有一定作用肾毒性低2021/3/29星期一40注射头孢他定头孢哌酮2.口服头孢克肟三、第三代头孢菌素2021/3/29星期一41【抗菌作用特点】对革兰阳性球菌抗菌作用弱对革兰阴性杆菌抗菌作用强对革兰阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶高度稳定对铜绿假单胞菌和厌氧菌有一定的抗菌作用无肾毒性2021/3/29星期一42第四节

其他β-内酰胺类抗生素

碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂2021/3/29星期一43碳青霉烯类亚胺培南(imipenem，亚胺硫霉素)美罗培南(meropenem)帕尼培南(panipenem)2021/3/29星期一44特点：

1.抗菌谱广、抗菌作用强2.被脱氢肽酶水解3.对β-内酰胺酶高度稳定4.用于G+及G－需氧菌和厌氧菌的严重感染5.引起意识障碍、肝损伤、肾毒性亚胺培南2021/3/29星期一45第五节β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(clavulanicacid)舒巴坦(sulbactam)三唑巴坦(tazobactam)

2021/3/29星期一46特点：本身没有或只有很弱的抗菌活性抑制β-内酰胺酶对不产酶的细菌无增强效果增强β-内酰胺类抗生素的抗菌作用2021/3/29星期一47β-内酰胺类抗生素的复方制剂复方制剂抗菌药辅助药优立新氨苄西林舒巴坦奥格门汀阿莫西林克拉维酸他唑星哌拉西林他唑巴坦舒普深头孢哌酮舒巴坦2021/3/29星期一48掌握β-内酰胺类抗菌机制、细菌耐药性机制不良反应及临床应用。掌握青霉素G的抗菌谱、作用机制、不良反应；各类半合成青霉素类，第一代、第二代及第三代头孢菌素的特点；β-内酰胺酶抑制剂的作用特点。大纲要求2021/3/29星期一49A型题1.青霉素G可治疗的细菌感染为A.肺炎杆菌B.铜绿假单胞菌C.破伤风杆菌D.变形杆菌E.军团菌2.青霉素G最严重的不良反应是A.过敏性休克B.腹泻、恶心、呕吐C.听力减退D.二重感染E.肝、肾损害答案答案2021/3/29星期一503.治疗梅毒和钩端螺旋体病首选A.四环素B.红霉素C.青霉素GD.庆大霉素E.头孢孟多4.治疗肺炎球菌性肺炎首选A.青霉素B.庆大霉素C.红霉素D.四环素E.氯霉素答案答案2021/3/29星期一515.与青霉素相比，阿莫西林A.对G+细菌的抗菌作用强B.对G+杆菌作用强C.对β-内酰胺酶稳定D.对耐药金葡菌有效E.对绿脓杆菌有效6.主要用于敏感细菌所致的尿路感染和伤寒的药物是A.美西林B.阿莫西林C.氯唑西林D替卡西林E.氨苄西林答案答案2021/3/29星期一527.为了保护亚胺培南，防止其在肾中破坏，应与其配伍的药物是A.克拉维酸B.舒巴坦C.他唑巴坦D.西司他丁E.苯甲酰氨基丙酸8.男性，70岁，有脚癣史，近日突发高烧、恶寒、头痛、口渴、烦躁等，右下肢皮肤出现片状鲜红斑，手指按压后红色很快恢复，边缘清楚并稍有隆起。诊断为下肢急性丹毒，治疗应首选A.青霉素GB.苯唑西林C.氨苄西林D.阿莫西林E.羧苄西林答案答案2021/3/29星期一539.男性，87岁，在重症监护室诊断为呼吸机相关肺炎、痰培养为铜绿假单胞菌，应选择较为敏感的抗生素为A.头孢唑林B.头孢他啶C.阿莫西林D.头孢孟多E.氨苄西林10.女性，50岁，患耐青霉素G的金葡菌性心内膜炎，青霉素试敏阴性，，既往有慢性肾盂肾炎，治疗该患者应选用A.青霉素GB.头孢氨苄C.苯唑西林D.庆大霉素E.头孢唑林答案答案2021/3/29星期一54B型题A.青霉素VB.苯唑西林C.替卡西林D.哌拉西林E.舒巴坦11.主要用于耐药金葡菌感染的半合成青霉素12.耐酸、耐酶、抗菌活性不及青霉素，与青霉素有交叉过敏13.口服不吸收，临床主要用于绿脓杆菌感染治疗14.与他唑巴坦配伍，两者有良好的药动学同步性15.与氨曲杆（1：2）配伍，可抑制酶药答案答案2021/3/29星期一55X型题16.属于β-内酰胺类抗生素的药物有A.青霉素B.红霉素C.亚胺培南D.头抱拉定E.庆大霉素17.细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的机制可能是A．产生β-内酰胺酶B．改变菌膜的通透性C．缺乏自溶酶D．增强对药物外排E．诱导肝药酶，加速对药物代谢答案答案2021/3/29星期一5618.β-内酰胺类药物抗菌作用机制是何项所述A.抑制细菌细胞壁合成B．抑制DNA回旋酶C.触发细菌自溶酶活性D．抑制细菌核酸代谢E．抑制细菌蛋白质合成19.对绿脓杆菌（铜绿假单胞菌）感染有效的是A．羧苄西林B．头孢哌酮C．氨苄西林D．庆大霉素E．哌拉西林答案答案2021/3/29星期一5720.青霉素G属杀菌剂的原因是何项所述A．影响细菌蛋白质合成B．抑制细菌细胞壁肽聚糖合成C．抑制核酸合成D．影响细菌叶酸合成E．影响细菌胞浆膜的通透性21.青霉素G水溶液不稳定，久置可引起何种变化A.不明显影响药效B．易引起中枢不良反应C．增加对造血系统的损伤D．易诱发过敏反应E．药效下降答案答案2021/3/29星期一5822.何药为耐青霉素酶的半合成青霉素A．苯唑西林B．氨苄西林C．阿莫西林D．羧苄西林E．双氯西林23.哪些是氨苄西林的特点A．耐酸、口服可吸收B．脑膜炎时脑脊液中浓度较高C．对G-菌有较强抗菌作用D．对耐药金黄色葡萄球菌有效E．对铜绿假单胞菌无效答案答案2021/3/29星期一5924.指出所列对青霉毒G较易耐药的细菌A．淋病奈瑟菌B．肺炎球菌C．金黄色葡萄球菌D．白喉杆菌E．脑膜炎球菌25.具有一定肾毒性的β-内酰胺类抗生素是A．青霉素GB．头孢氨苄C．阿莫西林D．头孢唑啉E．头孢曲松答案答案2021/3/29星期一60简答题1.β-内酰胺类抗生素的