药理学 药物代谢动力学

药理学药物代谢动力学第一节药物体内过程第2页,共76页，2024年2月25日，星期天第3页,共76页，2024年2月25日，星期天一、药物通过生物膜转运第4页,共76页，2024年2月25日，星期天载体转运易化扩散、主动转运简单扩散脂溶性扩散滤过水溶性扩散被动转运主动转运细胞膜细胞外细胞内第5页,共76页，2024年2月25日，星期天特点①药物依赖于膜两侧的浓度差从高浓度→低浓度转运的过程。②不消耗细胞能量③无饱和现象④转运速度与膜两侧的浓度差成正比。⑤包括滤过、简单扩散和易化扩散被动转运第6页,共76页，2024年2月25日，星期天特点

①逆浓度梯度或逆电化学梯度

②载体对药物有特异的选择性

③消耗细胞能量

④同一载体转运两种化合物出现竞争性抑制

⑤存在饱和现象⑥转运速度有最高限度。主动转运第7页,共76页，2024年2月25日，星期天1.滤过

小的药物分子或水溶性物质借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道由细胞膜的一侧到另一侧。如肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=10

10

m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过。第8页,共76页，2024年2月25日，星期天脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过，是药物转运的一种最常见、最重要的形式。其速度主要决定于膜两侧药物浓度梯度及药物的脂溶性。脂溶性越大、浓度梯度越高，扩散就越快。2.简单扩散(simplediffusion)第9页,共76页，2024年2月25日，星期天

特点转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比。顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比。转运速度与药物解离度(pKa)

有关。第10页,共76页，2024年2月25日，星期天pKa：是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。pH值高，酸性药物解离多，碱性药物解离少，反之亦然。每个药物都有固定的pKa值。离子障：分子状态（非解离型）药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态药物极性高，不宜通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障。第11页,共76页，2024年2月25日，星期天第12页,共76页，2024年2月25日，星期天第13页,共76页，2024年2月25日，星期天HAH++A-Handerson-Hasselbalch公式弱酸性药物第14页,共76页，2024年2月25日，星期天说明：1.当pH-pKa＝0时,在体液中解离型和非解离型药物各占一半（50％）。即当一个药物在等于它的pKa的pH环境中,它的总量的一半呈非解离型。2.当体液的pH值发生微小的变化时,对弱酸或弱碱药物的解离度(脂溶性)有显著影响。第15页,共76页，2024年2月25日，星期天Handerson-Hasselbalch公式弱碱性药物BH+H++B第16页,共76页，2024年2月25日，星期天考虑扩散速度时必须了解非解离型与解离型的浓度比。该比值取决于药物本身的pKa和所在的pH值，它们之间的关系可用Handerson-Hasselbalch方程式表示。即[][][][]非解离型解离型BBHpHpKa+-=10弱酸性药物弱碱性药物第17页,共76页，2024年2月25日，星期天某弱酸性药物pKa=3.4,在血浆中解离百分率为A.10%B.90%C.99%D.99.9%E.99.99%答案：E第18页,共76页，2024年2月25日，星期天膜胃液pH=1.4pKa＝3.4的弱酸性药物在胃中和血液中的分布情况血液pH=7.4[HA]1[H+]+[A-]0.01总药量：1.01[HA]1[H+]+[A-]1000010001第19页,共76页，2024年2月25日，星期天pKa3～7.5的弱酸性药物

pKa7～11的弱碱性药物的简单扩散易受生理性pH值影响第20页,共76页，2024年2月25日，星期天1.转运情况

解离度低的药物易通过细胞膜

弱酸性药物易由酸侧移向碱侧弱碱性药物易由碱侧移向酸侧2.扩散平衡后弱酸性药物在碱侧的浓度大于酸侧弱碱性药物在酸侧的浓度大于碱侧转运规律（膜两侧的pH不同）第21页,共76页，2024年2月25日，星期天1.弱酸性药物易自胃吸收，弱碱性药物易自肠吸收。2.弱酸性药物在C外液的浓度高于C内液

弱碱性药物在C内液的浓度高于C外液3.碱化尿液，可使弱酸性药物解离型增多，易自体内排出。酸7.0碱7.4临床意义第22页,共76页，2024年2月25日，星期天第23页,共76页，2024年2月25日，星期天二、药物吸收吸收快——显效快吸收多——作用强第24页,共76页，2024年2月25日，星期天第25页,共76页，2024年2月25日，星期天经舌下（sublingual）和直肠（perrectum）所给药物不经肝门静脉，故可避免首关效应。吸入给药，肺泡面积大，吸收快无肝首关消除，无血管外用药延迟。第26页,共76页，2024年2月25日，星期天A.苯巴比妥钠肌肉注射后被肝药酶代谢，使血中浓度降低B.硝酸甘油舍下给药，自口腔黏膜吸收，经肝代谢后药效降低C.青霉素口服后被胃酸破坏，使吸收入血的药量减少D.普萘洛尔口服，经肝代谢，使进入体循环的药量减少E.以上都是下列哪种情况可称为首关消除答案：D第27页,共76页，2024年2月25日，星期天第28页,共76页，2024年2月25日，星期天第29页,共76页，2024年2月25日，星期天

指吸收入血的药物随血液转运至组织器官的过程。

药物的分布速率和分布范围主要取决于药物的理化性质、各器官组织的血流量以及细胞膜对药物的通透性。三、分布(distribution)第30页,共76页，2024年2月25日，星期天1、药物与血浆蛋白结合D:游离型药物,DP:结合型药物,PT:血浆蛋白总量,KD:解离常数第31页,共76页，2024年2月25日，星期天碱化尿液排酸药，酸化尿液排碱药。

细胞内液（PH=7.0），细胞外液

（PH=7.4）→故弱酸药在细胞外浓度高，而弱碱性在细胞内高。2、体液PH影响第32页,共76页，2024年2月25日，星期天3、血流量与膜的通透性器官血流量

再分布：早期心、脑、肾，后期脂肪、皮肤等药物与组织的亲和力

脂溶性高者易蓄积于脂肪（硫喷妥钠作用延长）肺、胃易摄取碱性药（芬太尼）第33页,共76页，2024年2月25日，星期天血脑屏障（Blood-brainbarrier,BBB)：脂溶性高的，非解离型药物容易透过；

胎盘屏障（Placentalbarriers）：胎儿与母体循环系统之间的屏障，妊娠后期，孕妇服药应非常慎重。4.各屏障的影响第34页,共76页，2024年2月25日，星期天血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，且毛细血管外表面几乎均为星形胶质细胞包围，这种特殊结构形成了血浆与脑脊液之间的屏障。第35页,共76页，2024年2月25日，星期天第36页,共76页，2024年2月25日，星期天第37页,共76页，2024年2月25日，星期天四、生物转化/代谢（

biotransformation/metabolism）药物在药物代谢酶（drugmetabolizingenzymes）的作用下发生化学结构和理化性质变化的过程。主要代谢部位：肝脏主要代谢步骤：I相反应（phaseIreaction）：氧化、还原或水解II相（phaseIIreaction）

：结合第38页,共76页，2024年2月25日，星期天I相反应结果：

1.多数药物被灭活；

2.少数药物活性增强；

3.少数药物毒性增加。II相反应结果：水溶性增强，易于排出。第39页,共76页，2024年2月25日，星期天第40页,共76页，2024年2月25日，星期天

非专一性酶主要分布在肝细胞的微粒体、线粒体和胞质中，故简称肝药酶。肝药酶主要包括细胞色素P450（简称P450）、含黄素单氧化酶系（简称FMO）、环氧化物水解酶系（简称EH）和结合酶系（简称CE）。肝药酶第41页,共76页，2024年2月25日，星期天肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠。肝药酶抑制剂西咪替丁、异烟肼。药物代谢酶的诱导与抑制第42页,共76页，2024年2月25日，星期天五、排泄（excretion）体内药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程。第43页,共76页，2024年2月25日，星期天一）肾脏排泄第44页,共76页，2024年2月25日，星期天第45页,共76页，2024年2月25日，星期天第46页,共76页，2024年2月25日，星期天1.肾小球滤过除了与血浆蛋白结合的药物外，游离型药物或代谢物都能从肾小球滤过进入肾小管。肾血流量↓或药物血浆蛋白结合程度↑，滤过药量减少。第47页,共76页，2024年2月25日，星期天2.肾小管分泌近曲小管以主动方式将药物自血浆分泌到肾小管内。包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。两个系统均为非特异性。当分泌机制相同的两药合用可发生竞争性抑制，而使它们的血药浓度增加，作用增强，甚至产生毒性反应。第48页,共76页，2024年2月25日，星期天肾小管分泌过程中竞争抑制的药物药物竞争抑制的药物丙磺舒青霉素萘普生水杨酸类丙磺舒保泰松吲哚美辛双香豆素氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰环己脲羟基保泰松青霉素第49页,共76页，2024年2月25日，星期天①肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢②药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；③尿液pH影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收。3.肾小管的重吸收第50页,共76页，2024年2月25日，星期天由胆汁排入十二指肠的药物有的直接随粪便排出，但较多的药物可由小肠上皮吸收，并经肝脏重新进入全身循环，这种肝脏、胆汁间、小肠的循环称为肝肠循环（hepatoenteralcirculation）。意义：肝肠循环能延长药物的作用时间，如洋地黄毒苷。洋地黄中毒，消胆胺可加速其排泄。二）胆汁排泄第51页,共76页，2024年2月25日，星期天Liver

Gut（消化道）Fecesexcretion

(粪便排泄)Portalvein(门静脉)胆汁排泄(biliaryexcretion)和肠肝循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct(胆管)第52页,共76页，2024年2月25日，星期天肺脏（某些挥发性药物）乳汁、唾液、胃液及汗液等。三）其他排泄第53页,共76页，2024年2月25日，星期天第二节

体内药量变化的时间过程第54页,共76页，2024年2月25日，星期天55

时间

血浆药物浓度(mg/L)

口服静脉注射

一、一次给药TmaxCmaxAUC第55页,共76页，2024年2月25日，星期天第56页,共76页，2024年2月25日，星期天第57页,共76页，2024年2月25日，星期天第58页,共76页，2024年2月25日，星期天第59页,共76页，2024年2月25日，星期天第60页,共76页，2024年2月25日，星期天二、生物利用度

（bioavailability，F）

药物从某制剂吸收进入血液循环的相对数量和速度。它吸收的相对数量是用AUC进行估算,而其吸收速度是以Cmax与tmax估算。F=A/D，A为体内药物总量，D为用药剂量F是评价药物制剂质量的一个重要指标。第61页,共76页，2024年2月25日，星期天绝对生物利用度：把静脉注射和血管外途径给药时的AUC值进行比较：

F=AUCev/AUCiv×100%相对生物利用度：在同一给药途径下，对不同制剂进行比较：

F=AUC受试制剂/AUC标准制剂×100%生物利用度

（bioavailability）第62页,共76页，2024年2月25日，星期天第三节药物消除动力学

药物消除动力学过程是指进人血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，使其血药浓度不断衰减的过程。式中n＝1时为一级动力学（first-orderkinetics）

n＝0时为零级动力学（zero-orderkinetics）第63页,共76页，2024年2月25日，星期天第64页,共76页，2024年2月25日，星期天一级消除动力学（first-ordereliminationkinetics):

药物消除速率（单位时间内消除的药量）与体内药量呈正比，体内药物按恒比消除。零级消除动力学(zero-ordereliminationkinetics)：药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关第65页,共76页，2024年2月25日，星期天消除5单位/h

2.5单位/h

1.25单位/h

消除2.5单位/h

2.5单位/h

2.5单位/h

第66页,共76页，2024年2月25日，星期天一级消除动力学特点1.药物的消除以恒定的比例进行。2.消除速度与C0有关。3.半衰期恒定，与C0无关。4.停药后约经5个t1/2药物从体内基本消除，按相同剂量、相同间隔时间给药，约经5个达到稳态浓度。5.时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。第67页,共76页，2024年2月25日，星期天1.多数情况下，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致。

2.药物的消除是以恒定的剂量消除。

3.当血药浓度降至机体消除能力之下时，转为一级动力学。

4.消除速度与C0无关。

5.半衰期不恒定，随C0变化。6.时量曲线下面积与给药剂量不成正比。零级消除动力学特点第68页,共76页，2024年2月25日，星期天是包括零级和一级在内的混合型消除过程。高浓度为零级，低浓度为一级。

dc/dt=-Vm/Km*CVm与Km都是常数。当C＜＜Km,服从一级消除动力学C≥Km，服从零级消除动力学三）米氏消除动力学第69页,共76页，2024年2月25日，星期天二、药代动力学参数

的计算及意义第70页,共76页，2024年2月25日，星期天一）半衰期

（half-life，t1/2）

血浆半衰期：药物在体内分布达到平衡状态后，血浆药物浓度下降一半所需的时间，是表示药物消除速度的一个参数。意义：计算最佳给药时间，估计药物的体存量：一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9％)；连续用药大约经5个t1/2达到稳态血浓度(Css)。第71页,共76页，2024年2月25日，星期天二）表观分布容积(apparentvolumeofdistrib