糖皮质激素性骨质疏松症GIOP及其治疗

糖皮质激素性骨质疏松症及其治疗Glucocorticoid-InducedOsteoporosis(GIOP)糖激素不良反应作用机理及其副作用防治措施北医三院药剂科2021/3/29星期一1OutlineGIOP的基本概念GIOP发生机制GIOP防治指南GIOP药物治疗12342021/3/29星期一2骨质疏松症的定义

是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。正常骨骨质酥松严重骨质酥松2021/3/29星期一3骨质疏松症

骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由新组成的骨质所代替。吸收期过多或过快，骨质疏松症便会出现。皮质骨逐渐变薄，松质骨的骨小梁逐渐消失，孔隙不断变大及增多，形成“骨质疏松症”。2021/3/29星期一4骨质疏松症新骨生成的作用明显减弱，即破骨细胞的能力明显强于成骨细胞，因此抑制破骨细胞作用对老年人防治骨质疏松是非常重要老年人单纯补钙作用不大老兄，我已经运了那么多砖给你，怎么房子还越来越矮呀？唉，没办法，他拆得比我盖得更快啊！2021/3/29星期一5单击此处添加标题原发性骨质疏松I型绝经后骨质疏松II型老年性骨质疏松继发性骨质疏松内分泌性：甲亢骨髓：白血病、贫血药物：激素、肝素慢性肾脏疾病营养性疾病先天性：骨形成不全废用性：骨折后特发性骨质疏松青少年青壮年成人妊娠妇女、哺乳期女性中国人群骨质疏松症防治手册2013版,20132021/3/29星期一6GC是继发性骨质疏松症的首要原因，GIOP在所有骨质疏松中占第三位，仅次于绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松GC是继发性骨质疏松症的首要原因HANSENLB,VONDRACEKSF.Preventionandtreatmentofnonpostmenopausalosteoporosis[J].AmJHealthSystPharm,2004,61(24):2637-2654.2021/3/29星期一780年前已认识到糖皮质激素与骨丢失的关系1932年，美国神经外科医生HarveyCushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折1954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.2021/3/29星期一8GC治疗明显提高骨折的风险糖皮质激素治疗组（n=244,235）对照组（n=244,235）经调整的相对风险率95%可信区间病例数比例(%)病例数比例(%)非脊椎63952.085951.31.331.29-1.38前臂13380.421900.31.091.01-1.17髋骨10720.311020.21.611.47-1.76脊椎10330.34650.12.602.31-2.92JBoneMinerRes.2000Jun;15(6):993-1000.2021/3/29星期一9GC剂量越大,骨折风险越高低剂量组（n=50,649）中剂量组(n=104,833)高剂量组（n=87,949）病例数经调整RR(95%CI)病例数经调整RR(95%CI)病例数经调整RR(95%CI)非脊椎21921.17(1.10-1.25)24861.36(1.28-1.43)16651.64(1.54-1.76)前臂5311.10(0.96-1.25)5261.04(0.93-1.17)2731.19(1.02-1.39)髋骨2360.99(0.82-1.20)4941.77(1.55-2.02)3282.27(1.94-2.66)脊椎1911.55(1.20-2.01)4402.59(2.16-3.10)4005.18(4.25-6.31)JBoneMinerRes.2000Jun;15(6):993-1000.2021/3/29星期一10GIOP的特点GC使用初期即可发生GIOP，GCs应用的最初3个月迅速下降，在第6个月达高峰，此后相对较慢而稳定的骨矿物质丢失GC剂量越大，骨量丢失越多GC无安全阈值：即使长期小剂量GC吸入治疗，也可导致多部位骨量丢失停用GC6个月后骨量可部分恢复，但已发生的相关性骨折不可逆GIOP中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志.2013.17(6):363-368.2021/3/29星期一11临床表现疼痛腰背疼痛或周身骨骼疼痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐及行走有困难脊柱变形骨质疏松严重者可有身高变矮、驼背、脊柱畸形和伸展受限脆性骨折患者在低能量或非暴力情况下即可发生骨折骨折常见部位为胸椎、腰椎、髋部、桡尺骨远端

和肱骨近端。

2021/3/29星期一12OutlineGIOP的基本概念GIOP发生机制GIOP防治指南GIOP药物治疗12342021/3/29星期一131.GC减少钙吸收，增加钙排泄AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失2021/3/29星期一142.GC抑制成骨细胞介导的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关X蛋白糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成2021/3/29星期一153.GC对骨骼局部因子的调节AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP：IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子κB受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：护骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收2021/3/29星期一164.GC使性激素分泌减少Alesci

S,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成2021/3/29星期一175.GC使肌力下降Endocrinol,2008,197:1-10糖皮质激素通过IGF-1，激活GSK3β等诱导肌纤维蛋白分解，引起特别是骨盆肌肉的肌力下降，达60%接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关2021/3/29星期一18OutlineGIOP的基本概念GIOP发生机制GIOP防治指南GIOP药物治疗12342021/3/29星期一19美国风湿病学会（ACR，2001年）荷兰风湿病学会（荷兰，2002年）英国皇家医师学会（伦敦，2003年）美国退伍军人医学部（VAMC，2003年）GIOP各国防治指南2021/3/29星期一20一级预防ACR（2001年）英国（2003年）VAMC（2003年）荷兰（2002年）开始GC治疗（>3个月），GC剂量5mg/d未特定说明5-7.5mg/d7.5mg/d一般措施++++补充钙和维生素D++（低钙饮食和维生素D不足者）+未特定说明使用二磷酸盐前行BMD检查+（GC治疗>6个月）+（65岁以下无骨折者）++（泼尼松7.5-15mg、绝经后、70岁以上男子）使用二磷酸盐的T-score未特定说明-1.5未特定说明<-2.5或绝经后、70岁以上男子二级预防ACR（2001年）英国（2003年）VAMC（2003年）荷兰（2002年）已经使用GC治疗，GC剂量5mg/d未特定说明未特定说明未特定说明一般措施+++未特定说明补充钙和维生素D+++未特定说明使用二磷酸盐前行BMD检查+++未特定说明使用二磷酸盐的T-score-1-1.5未特定说明未特定说明表4四种指南的异同2021/3/29星期一21GIOP各国防治指南200620122001、201020132021/3/29星期一22ACR2010与ACR2001比较

2001版2010版激素治疗剂量及疗程疗程≥3个月，剂量≥5mg/天所有剂量范围，任何疗程（包括小于1个月的激素治疗）骨折风险评估无使用FRAX评估骨折绝对风险，并将患者划分为高危、中危和低危生活方式干预所有患者所有患者药物治疗适应人群BMD异常（T值<-1）无论骨密度的高与低，以下使用激素人群需考虑进行药物干预：1、绝经期后女性及50岁以上男性；

2、绝经期前女性及50岁以下男性伴脆性骨折史的激素使用者推荐药物一线用药：HRT、阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、雌激素

二线用药：降钙素阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、唑来膦酸、甲状旁腺素针对有生育可能性的女性双膦酸盐慎用预期使用激素>7.5mg3个月以上的患者推荐使用阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、唑来膦酸进行药物干预AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum2001;44:1496–503JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-15262021/3/29星期一23ACR2010：证据水平分级分级证据AdatawerederivedfrommultipleRCTsorameta-analysisBdatawerederivedfromasingleRCTornonrandomizedstudyCdatawerederivedfromconsensus,expertopinion,orcaseseries.JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526一般措施评估骨折风险治疗药物分级分类治疗2021/3/29星期一24ACR2010：GIOP的评估时机要前移JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526所有的剂量使用3个月或预期使用3个月（证据水平C级）2021/3/29星期一25生活方式的调整建议和评估（17条推荐意见）患者接受任何剂量或疗程≥3个月的GC治疗，均推荐补充钙和维生素D(800-1000IU/天相当于20-25μg/天)。强调钙和维生素D的基础治疗地位JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-15262021/3/29星期一26积极推荐FRAX工具评估患者风险骨密度不再被认为是GIOP唯一可依赖的判断骨折风险的指标2007年WHO推荐FRAX作为骨折绝对风险的评估工具预测患者10年发生骨折的风险，适用于40-90岁基本条件年龄性别体重身高骨折风险因子父母髋骨骨折史是否吸烟服用激素量是否患类风湿关节炎是否存在继发性骨质疏松每日饮酒量股骨颈骨密度综合评估，计算出骨折相对风险GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.2021/3/29星期一27FRAX：WHO推荐的危险度评估工具http://1、在电脑上直接访问

或者中文版，免费试用。2、通过IPHONE手机的APPSTORE下载DrFRAX应用，40元。录入患者的性别、年龄、身高和体重。3、临床上已确诊骨质疏松，即骨密度（T值）低于-2.5，或已发生了脆性骨折，本应及时开始抗骨质疏松治疗，不必再用FRAX评估。2021/3/29星期一28FRAX：WHO推荐的危险度评估工具http://2021/3/29星期一29FRAX对有GC治疗史的绝经后妇女与≥50岁男性骨折风险的评估白人妇女年龄（年）非洲妇女年龄（年）白人男性非洲男性年龄（年）年龄（年）低危：FRAX<10%10年骨折风险高危：FRAX>20%10年骨折风险中危：FRAX10-20%10年骨折风险接受糖皮质激素治疗的绝经后妇女与≥50岁男性骨折风险评估表※※

采用年龄、性别、种族、T分以及糖皮质激素使用进行计算，此次评估未涉及其他危险因子GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.2021/3/29星期一30GIOP治疗选择糖皮质激素雌、雄激素↓尿钙↑钙吸收↓成骨细胞↓雄激素↓肌力↓血钙↓破骨细胞、骨吸收↑↑PTH成骨细胞、骨形成↓骨密度下降PreventiveMedicine36(2003)243–249.噻嗪类钙降钙素双磷酸盐氟化物睾酮雌激素维生素DPTH维生素K22021/3/29星期一31绝经后妇女和50岁以上男性GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.2021/3/29星期一32绝经前妇女和50岁以下男性对于有生育预期的女性，推荐应用半衰期短的药物GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.2021/3/29星期一33OutlineGIOP的基本概念GIOP发生机制GIOP防治指南GIOP药物治疗12342021/3/29星期一34钙无机钙--碳酸钙含钙量较高,但大都溶解度低,胃肠道刺激极大有机酸钙--葡萄糖酸钙含钙量偏低,而溶解性好,同样也会对胃肠道刺激碳酸钙D3片（钙尔奇）含钙600mg，VD3125IU（3.125μg）何晓霞,王蕾,柴中平,代易雄,罗刚明.中国药业,2001,06:3-4.2021/3/29星期一35活性维生素D及其类似物活性维生素D适用于老年人、肾功能不全及1α羟化酶缺乏患者2021/3/29星期一36维生素D及活性维生素D类似物维生素D3复方制剂活性维生素D3通用名碳酸钙D3阿仑膦酸钠D3骨化三醇商品名钙尔奇D福美加罗盖全，盖三淳规格/片，粒125IU2800IU/周0.25μg钙尔奇用了能不能用骨化三醇?1.用药过量可引起高钙血症，监测血钙、磷浓度2.由于骨化三醇是现有的最有效的维生素D代谢产物，故不建议其他维生素D制剂与其合用，从而避免高维生素D血症。2021/3/29星期一37双膦酸盐具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取对水解反应稳定，能长期滞留于骨内间歇使用能诱发持续的骨质增长，逆转骨质疏松2021/3/29星期一38双膦酸盐1代不含氮的双膦酸盐依替膦酸钠氯膦酸钠治疗剂量可引起骨矿化障碍，但间歇周期给药抑制骨吸收而不影响骨矿化。持续给药有导致软骨病和诱发骨折的可能2代含氮的双膦酸盐帕米膦酸二钠伊班膦酸治疗剂量不阻碍骨矿化3代具有杂环结构的含氮双膦酸盐阿伦磷酸钠利塞膦酸钠唑来膦酸不但消除了正常骨矿化作用而且抗骨吸收疗效增强2021/3/29星期一39双膦酸盐类药物的药动学口服吸收率约为1％～5％，如与食物或含钙饮料同服则吸收率更低。为此，服用此类药物时应严格限制在空腹状态。体内分布约有50％集聚在骨组织中，50％的药物大部分以原型从尿中排出，极小部分自肝胆排出。血浆半衰期约为6小时，沉积于骨表面的各种二膦酸盐降解缓慢，其终末半衰期从数月至数年不等，以阿仑膦酸盐为例，其终末半衰期为10年以上。2021/3/29星期一40可用于治疗GIOP的双磷酸盐类中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志.2013.17(6):363-368.2021/3/29星期一41特立帕肽适应证适用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。本品可显著降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险，但对降低髋骨骨折风险的效果尚