药物化学解痉药及肌肉松弛药物

药物化学解痉药及肌肉松弛药物外周神经系统药物局部麻醉药localanesthetics组胺H1受体拮抗剂histamineH1receptorantagonists肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists抗胆碱药anticholinergicdrugs拟胆碱药cholinergicdrugs第2页,共58页，2024年2月25日，星期天神经系统中枢神经外周神经中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢兴奋药：咖啡因等传入神经：局部麻醉药传出神经：传出神经系统药概述第3页,共58页，2024年2月25日，星期天传出神经运动神经—骨骼肌植物神经—心肌、血管平滑肌、腺体传出神经系统递质去甲肾上腺素(NA)乙酰胆碱(Ach)递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。第4页,共58页，2024年2月25日，星期天乙酰胆碱的作用乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）化学递质–绝大多数传出神经纤维递质第5页,共58页，2024年2月25日，星期天乙酰胆碱的生物合成

在突触前神经细胞内第6页,共58页，2024年2月25日，星期天乙酰胆碱的生物合成

第7页,共58页，2024年2月25日，星期天胆碱受体

毒蕈碱型受体（M受体:M1，M2，M3，M4，M5

）

烟碱型受体（N受体:N1，N2）

乙酰胆碱受体的分类第8页,共58页，2024年2月25日，星期天M受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3）腺体分泌增加（M1、M3）瞳孔缩小（M3）老年痴呆（M1）第9页,共58页，2024年2月25日，星期天N受体（烟碱型受体）对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上N1受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。第10页,共58页，2024年2月25日，星期天胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药抗胆碱药作用于胆碱受体乙酰胆碱酯酶

第11页,共58页，2024年2月25日，星期天抗胆碱药

AnticholinergicDrugs作用–阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用治疗–胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态第12页,共58页，2024年2月25日，星期天本节要点抗胆碱类药物的分类和作用重点药物硫酸阿托品结构、性质、作用、构效及中枢作用比较软药苯磺酸阿曲库铵抗胆碱药

AnticholinergicDrugs第13页,共58页，2024年2月25日，星期天抗胆碱药分类按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性

M受体拮抗剂解痉药N1受体拮抗剂（神经节阻断剂)降压药N2受体拮抗剂

(神经肌肉阻断剂)肌松药第14页,共58页，2024年2月25日，星期天可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体–抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）–散大瞳孔–加速心律–松弛支气管和胃肠道平滑肌等治疗散瞳内脏绞痛等（平滑肌痉挛）消化性溃疡一、M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonists第15页,共58页，2024年2月25日，星期天分类：

生物碱类

硫酸阿托品，东莨菪碱合成类溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索一、M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonists第16页,共58页，2024年2月25日，星期天一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂

历史悠久的药物（毒物）–颠茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀罗(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)第17页,共58页，2024年2月25日，星期天阿托品Atropine

东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂

第18页,共58页，2024年2月25日，星期天结构和命名

-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物硫酸阿托品AtropineSulphate

典型药物第19页,共58页，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品AtropineSulphate

结构特点：

莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的构象莨菪酸莨菪碱外消旋体莨菪烷典型药物第20页,共58页，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪醇(Tropane)3α位羟基莨菪醇（endo-)3β位羟基伪莨菪醇(exo-)莨菪醇典型药物第21页,共58页，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪酸（托品酸，Tropicacid）

α-羟甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸为S-构型莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化托品酸典型药物第22页,共58页，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪碱即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯Atropine是莨菪碱的外消旋体莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化（-）-莨菪碱典型药物第23页,共58页，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品AtropineSulphate

Atropine是莨菪碱的外消旋体莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化抗胆碱活性主要来自S-（-）-莨菪碱S-（-）-莨菪碱典型药物第24页,共58页，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品AtropineSulphate

Atropine来源目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得典型药物第25页,共58页，2024年2月25日，星期天A以左旋体供药用B分子中无手性中心，无旋光活性C分子中有手性中心，但因有对称因素为内消旋，无旋光活性D为左旋莨菪碱的外消旋体EAtropine水解产生莨菪醇和消旋托品酸下列哪些叙述与Atropine相符第26页,共58页，2024年2月25日，星期天理化性质碱性水解性硫酸阿托品AtropineSulphate

典型药物第27页,共58页，2024年2月25日，星期天1叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色

2、酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸

阿托品理化性质典型药物第28页,共58页，2024年2月25日，星期天作用

临床用于散瞳平滑肌痉挛导致的内脏绞痛有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等由于药理作用广泛常引起多种不良反应硫酸阿托品AtropineSulphate

典型药物第29页,共58页，2024年2月25日，星期天Atropine缺点具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用对M1和M2受体都有作用做成季铵盐难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用Atropine早年的结构改造第30页,共58页，2024年2月25日，星期天Atropine的结构改造产物第31页,共58页，2024年2月25日，星期天Atropine类似物甲溴东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱第32页,共58页，2024年2月25日，星期天氢溴酸山莨菪碱氢溴酸樟柳碱氢溴酸山莨菪碱654-1天然品654-2人工合成消旋品Atropine类似物第33页,共58页，2024年2月25日，星期天中枢作用

东莨菪碱

Atropine

山莨菪碱结构与中枢作用的关系

第34页,共58页，2024年2月25日，星期天极性与血脑屏障氧桥

→亲脂性↑→中枢作用↑羟基

→极性↑→中枢作用↓构效6，7位氧桥使中枢作用增强；6位羟基使中枢作用减弱；结构与中枢作用的关系第35页,共58页，2024年2月25日，星期天二）合成M受体拮抗剂合成M受体拮抗剂的结构通式由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类药效基本结构：氨基乙醇酯

酰基上的大基团：阻断M受体功能第36页,共58页，2024年2月25日，星期天合成M受体拮抗剂的构效关系苯环或碳环n=2酯基

醚

也可去掉-H

-OH

-CH2OH

-CONH2叔胺或季胺

第37页,共58页，2024年2月25日，星期天1、叔胺类

非酯键的抗胆碱药

属于中枢抗胆碱药

–因亲脂性较大，易进入中枢

–用于抗震颤麻痹奥芬那君苯海索丙环定比哌立登二）合成M受体拮抗剂第38页,共58页，2024年2月25日，星期天2、季胺类

做成季铵盐

–难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用溴丙胺太林–PropanthelineBromide–普鲁本辛（Probanthine）呫吨环

氨基乙醇酯季胺二）合成M受体拮抗剂第39页,共58页，2024年2月25日，星期天溴丙胺太林PropanthelineBromide

作用较强的外周抗M胆碱作用较弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性典型药物第40页,共58页，2024年2月25日，星期天溴丙胺太林的合成醚化脱水环合还原氰基取代氰基水解酯化季铵化第41页,共58页，2024年2月25日，星期天合成M受体拮抗剂的发展方向寻找对M受体亚型有选择性的药物

–哌仑西平和替仑西平

----选择性拮抗胃肠道M1受体

–对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎第42页,共58页，2024年2月25日，星期天二、N受体拮抗剂nicotinicreceptorantagonistsN1受体拮抗剂神经节阻断剂，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。

N2受体拮抗剂神经肌肉阻断剂，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。第43页,共58页，2024年2月25日，星期天神经肌肉阻断剂——肌松药

neuromuscularblockingagents中枢性肌松药

–氯唑沙宗外周性肌松药去极化型（depolarizing）非去极化型（nondepolarizing）非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全临床用肌松药多为非去极化型第44页,共58页，2024年2月25日，星期天生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵

甾类N受体拮抗剂泮库溴铵非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第45页,共58页，2024年2月25日，星期天d-TubocurarineChloride一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱

非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第46页,共58页，2024年2月25日，星期天临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。结构特点：1）双季胺结构2）季胺N相隔10~12个原子3）N原子处在氢化异喹啉环上并连有苄基一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱

非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第47页,共58页，2024年2月25日，星期天生物碱类N受体拮抗剂的优化目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构两个季铵氮原子间相隔10~12个原子季铵氮原子上有较大取代基团含有苄基四氢异喹啉结构软药原理，加速药物代谢

第48页,共58页，2024年2月25日，星期天Hofmann消除反应

生物碱类N受体拮抗剂的优化第49页,共58页，2024年2月25日，星期天生物碱类N受体拮抗剂的优化分子内对称的双季铵结构季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代以两个酯键相连结第50页,共58页，2024年2月25日，星期天苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate

“软药”二、四氢异喹啉类非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第51页,共58页，2024年2月25日，星期天苯磺阿曲库铵代谢特点：软药在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物发生非酶性Hofmann消除反应非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应

典型药物第52页,共58页，2024年2月25日，星期天Atracurium的主要代谢方式：

a:Hofmann消除反应b:酯水解反应

第53页,共58页，2024年2月25日，星期天苯磺阿