肺癌个体化治疗

肺癌个体化治疗个体化医学概念个体化诊断个体化治疗在检测个体基因差别的基础上，预测疾病的易感性，对疾病进行特异性诊断，评估药物的反应性，并依此为患病个体制定特异性治疗方案，真正做到因人施治。

第2页,共60页，2024年2月25日，星期天

表皮生长因子受体

(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)

一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成员之一该家族包括EGFR（HER1）、HER2、HER3和HER4研究表明，在许多实体肿瘤中存在EGFR信号转导通路上的基因发生体细胞突变及表达异常，在肿瘤恶性生长中发挥重要作用第3页,共60页，2024年2月25日，星期天第4页,共60页，2024年2月25日，星期天NUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥

)凋亡增殖

EGFR信号通路与恶性肿瘤靶向药物治疗第5页,共60页，2024年2月25日，星期天EGFR靶向药物分类第6页,共60页，2024年2月25日，星期天EGFR基因相关突变种类多、对TKI疗效不同第7页,共60页，2024年2月25日，星期天19号外显子不同突变类型TKI疗效不同第8页,共60页，2024年2月25日，星期天2011年NCCN非小细胞肺癌治疗指南(中文版)NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.第9页,共60页，2024年2月25日，星期天IPASS：吉非替尼对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究IIIB/IV期NSCLC既往未接受化疗腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期≥12周PS0-2吉非替尼250mgqd卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

主要终点PFS（非劣效性）次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物R1:1新英格兰医学杂志2009年全文发表*不吸烟指<100支烟；少吸烟指戒烟≥15年和吸烟≤10包年**最大6个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗MokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.第10页,共60页，2024年2月25日，星期天EGFR突变阳性EGFR突变阴性治疗-治疗交互检验

p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼(n=132)：中位9.5个月

卡铂/紫杉醇(n=129)：中位6.3个月HR(95%CI)=2.85(2.05,

3.98)

p<0.0001048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)：中位1.5个月

卡铂/紫杉醇(n=85)：中位5.5个月月月IPASS：EGFR突变阳性与阴性患者的PFSMokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.无进展生存率第11页,共60页，2024年2月25日，星期天EGFR突变患者一线治疗策略：EGFR-TKI与化疗在EGFR敏感突变患者一线治疗的博弈以TKI全面获胜而告一段落（尽管OS没有差异，但ORR、PFS及生活质量方面的明显优势奠定了TKI的一线地位）化疗靶向交替治疗策略：现有数据显示，化疗-TKI交替模式不能为EGFR野生型患者带来更多获益；对EGFR敏感突变患者是否优于一线TKI单药模式仍需头对头III期临床研究证实二线治疗策略：EGFR野生型患者二线TKI劣于标准方案化疗共识第12页,共60页，2024年2月25日，星期天肺癌化疗化疗是除手术、放疗外，癌症治疗的主要手段之一。化疗是挽救和延长患者生命最有效的治疗方法，也是惟一的全身性治疗手段。一般在手术切除肿瘤后，辅助化疗。特别是对那些不能手术和放疗的中晚期癌症患者，化疗是非常有效的治疗手段。肺癌中一线化疗方案很多，到底哪种对患者更有效，以前都是根据循证医学确定，这就导致部分患者错失了个体化治疗机会。第13页,共60页，2024年2月25日，星期天肺癌一线化疗方案NSCLCNP：Vinorelbine+CisplatinPC：Paclitaxel+CisplatinPCb：Paclitaxel+Carboplatin

DC：Docetaxel+CisplatinGC：Gemcitabine+CisplatinEP：Etoposide+CisplatinDG：Docetaxel＋Gemcitabine……SCLCPE方案：Cisplatin+EtoposideCE方案：Carboplatin

+Etoposide第14页,共60页，2024年2月25日，星期天NSCLC一线化疗四种不同方案疗效比较Schilleretal.NEJM.2002;346:92Overallsurvivalproportion（%）第15页,共60页，2024年2月25日，星期天标准疗法和不作分子选择（1线）的治疗进展缓慢组ORR客观缓解率OS总生存期CALGB97301P17%6.7月PCb30%8.8月ECOG15942PC21%7.8月GC22%8.1月DC17%7.4月PCb17%8.1月ECOG45993*PCb15%10.3月贝伐单抗/PCb35%12.3月*非鳞非小细胞肺癌C=顺铂;Cb=卡铂D=多西他赛;G=吉西他滨P=紫杉醇1.Lilenbaumetal.,JClinOncol2005;23:190-1962.Schilleretal.,NewEnglJMed2002;346:92-983.Sandleretal.,NewEnglJMed2006;355:2542-2550第16页,共60页，2024年2月25日，星期天个体化治疗的基础是药物相关的基因靶标检测，根据药物基因组学研究确定具有临床检测意义的靶标检测，通过靶标检测预测肿瘤的预后，药物的疗效和生存获益和药物毒副作用等临床指标，从而根据检测结果为医生制定最适合的化疗方案提供参考依据。针对常用的化疗药物都有对应的预测基因靶标：ERCC1、BRCA1与铂类，RRM1与吉西他滨，TUBB3与抗微管类药物TYMS与培美曲塞TOP2A与蒽环类药物第17页,共60页，2024年2月25日，星期天肺癌化疗敏感基因的研究进展第18页,共60页，2024年2月25日，星期天ERCC1基因与铂类第19页,共60页，2024年2月25日，星期天ERCC1mRNA表达与铂类疗效负相关ERCC1参与DNA的修复与切除ERCC1见于所有的肿瘤细胞，表达水平差异很大铂类药理作用的本质是破坏DNA，影响DNA复制第20页,共60页，2024年2月25日，星期天ClinCancerRes.2002Jul;8(7):2286-91.ERCC1低表达的NSCLC接受含铂类方案生存期延长第21页,共60页，2024年2月25日，星期天对NSCLC患者而言，ERCC1阴性的患者能够从含铂辅化中获益。第22页,共60页，2024年2月25日，星期天NEnglJMed.2006Sep7;355(10):983-91.ERCC1阴性的NSCLC接受含铂类治疗获益显著第23页,共60页，2024年2月25日，星期天根据ERCC1mRNA表达水平确定顺铂用药可改善晚期NSCLC患者的临床治疗有效率JClinOncol.2007Jul1;25(19):2747-54.主要研究终点：总体客观缓解率第24页,共60页，2024年2月25日，星期天Control（n=141）Genotypic（n=225）LowGenotypic（n=129）HighGenotypic（n=96）OverallResponseRate39.3%*#51.2%*53.2%#47.2%Survival1year39%40.8%44%32%MedianPFS(mo)5.196.16.744.74*ControlvsGenotypicp=0.02#ControlvsLowGenotypicp=0.03JClinOncol.2007Jul1;25(19):2747-54.根据ERCC1mRNA表达水平确定顺铂用药可改善NSCLC患者的临床治疗有效率第25页,共60页，2024年2月25日，星期天RRM1与吉西他滨负相关核糖核苷酸吉西他滨还原酶DNA合成RRM1第26页,共60页，2024年2月25日，星期天RRM1低表达的NSCLC接受吉西他滨治疗获益显著JClinOncol.2006Oct10;24(29):4731-7.第27页,共60页，2024年2月25日，星期天ORR达到44%.1年生存率为59%，无进展生存率为14%，生存期和无进展生存期分别为13.3月和6.6月。JClinOncol25:2741-6,2007根据ERCC1和RRM1表达进行个体化治疗分组，研究组ORR，PFS和OS有优势第28页,共60页，2024年2月25日，星期天个体化治疗组和标准双药化疗方案相比有显著性的生存获益，

ORR：44%vs22%，中位OS:13.3月vs8.9月，

中位PFS:7.0月vs4.3月。Cancer118:2525-31,2012根据ERCC1和RRM1表达进行个体化治疗分组，研究组ORR，PFS和OS有优势第29页,共60页，2024年2月25日，星期天32个有效研究荟萃分析发现在单独手术的患者人群中ERCC1高表达预后较好，在晚期NSCLC中ERCC1高表达患者接受铂类药物化疗生存期较短，反应率也较低，而在辅助化疗的人群中ERCC1表达水平不影响辅助化疗的生存获益MolBiolRep39:6933-42,2012第30页,共60页，2024年2月25日，星期天分子学分析指导下治疗晚期NSCLC全球III期研究BeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.BeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.第31页,共60页，2024年2月25日，星期天研究设计分层因素：PS、性别、既往(新)辅助治疗治疗：6周期、无维持治疗、无贝伐单抗主要入组条件：IIIB(湿性)/IV期NSCLC，PS0-1，可测量疾病，FFPE组织块并有蛋白表达数据计划入组：267例(254个事件)BeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.招募：运输组织块，筛选符合条件受试者主要终点：无进展生存AQUA测定RRM1及ERCC1随机分组低RRM1≤40.5高RRM1低RRM1≤40.5高RRM1低ERCC1≤66.0健择+卡铂多西他赛+卡铂低ERCC1≤66.0健择+卡铂高ERCC1健择+多西他赛多西他赛+长春瑞滨高ERCC12:1N=275第32页,共60页，2024年2月25日，星期天研究结果：PFSBeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.1.00.80.60.40.20.0061218243036421.00.80.60.40.20.006121824303642时间(月)PFSN=183中位PFS：6.1个月6个月PFS：52.0%PFS对照组(n=92)中位PFS：6.9个月6个月PFS：56.5%研究组(n=183)中位PFS：6.1个月6个月PFS：52.0%Log-rankP=0.181PFS时间(月)研究组第33页,共60页，2024年2月25日，星期天研究结果：OSBeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.1.00.80.60.40.20.00612182430364248对照组(n=92)中位OS：11.3个月12个月OS：46.6%研究组(n=183)中位OS：11.0个月12个月OS：46.1%Log-rankP=0.656时间(月)OS第34页,共60页，2024年2月25日，星期天研究结果：PFS(RRM降低/ERCC1降低亚组)BeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.1.00.80.60.40.2006121824303642对照组(n=33)中位PFS：8.1个月6个月PFS：66.7%研究组(n=56)中位PFS：5.0个月6个月PFS：44.6%Log-rankP=0.018(均为G/Cb组)时间(月)OS第35页,共60页，2024年2月25日，星期天1970198019902000200520102015第36页,共60页，2024年2月25日，星期天BRCA1基因

（乳腺癌易感基因1）与铂类第37页,共60页，2024年2月25日，星期天BRCA1表达水平与铂类药物疗效负相关HumMolGenet13:2443-9,2004第38页,共60页，2024年2月25日，星期天PLoSOne4:e5133,2009第39页,共60页，2024年2月25日，星期天在17个铂类研究中BRCA1低表达患者ORR、OS、EFS（无事件生存）占优，4个紫杉醇类研究中BRCA1高表达患者ORR占优，JExpClinCancerRes32:15,2013第40页,共60页，2024年2月25日，星期天TYMS与抗代谢类负相关TYMS胸苷酸合酶DNA合成5-FU/卡培他滨/培美曲赛第41页,共60页，2024年2月25日，星期天TYMS低表达患者接受Pemetrexed与卡铂治疗反应率和生存期更长，优于接受紫杉醇与卡铂治疗的患者。LungCancer73:103-9,2011第42页,共60页，2024年2月25日，星期天11个研究荟萃分析798例中TYMS低表达患者RR、PFS和OS优于高表达组PLoSOne8:e74284,2013第43页,共60页，2024年2月25日，星期天TUBB3与抗微管类药物疗效负相关微管蛋白抗微管类细胞分裂TUBB3第44页,共60页，2024年2月25日，星期天TUBB3低表达的NSCLC接受长春瑞滨治疗获益显著ClinCancerRes.2005Aug1;11(15):5481-6.第45页,共60页，2024年2月25日，星期天TUBB3阴性组的PFS和OS都高于阳性组，多因素分析TUBB3阳性组的风险更高ClinCancerRes17:5205-14,2011第46页,共60页，2024年2月25日，星期天TUBB3低表达患者与患者经抗微管类药物治疗后的良好预后密切相关LungCancer77:9-15,2012第47页,共60页，2024年2月25日，星期天化疗耐药相关生物标志物化疗药物耐药性ERCC1↑顺铂↑RRM1↑吉西他滨↑紫杉醇类↓BRCA1↑顺铂↑紫杉醇类和长春瑞滨↓XRCC1↑顺铂↑HER-2↑顺铂、

VP-16↑MRP↑紫杉醇类、长春瑞滨、VP-16↑β-tubulin↑紫杉醇类↑Stathmin↑紫杉醇类↑TS↑培美曲塞↑dck↓吉西他滨↑TopoⅡ↓TopoⅡ抑制剂（VP-16、替尼泊苷）↑EGFR↑顺铂、VP-16↑C-erbB-2↑顺铂、VP-16↑、紫杉醇类↑P53突变/缺失顺铂、长春瑞滨、紫杉醇类↑GST-π↑顺铂、VP-16↑第48页,共60页，2024年2月25日，星期天2013ASCONSCLC驱动基因图谱

第49页,共60页，2024年2月25日，星期天非小细胞肺癌的致癌驱动基因某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。1识别可用药的致癌驱动基因已有初步研究结果报道。2,3*Amplificationonly1.PaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–802.Krisetal.,ASCO2011;Abs#75063.Sivachenkoetal.,IASLC2011;Abs#PRS.1LungCancerMutationConsortium(腺癌)2TheCancerGenomeAtlasproject(鳞癌)3Frequencyofamplificationormutation第50页,共60页，2024年2月25日，星期天2013ASCONSCLC驱动基因突变谱

欧美人群迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究BarlesiF,etal.2013ASCOAbstract8000;GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究第51页,共60页，2024年2月25日，星期天140例日本肺腺癌370例中国肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFRM+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.2013ASCO:非小细胞肺癌驱动基因图谱亚洲人群EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因第52页,共60页，2024年2月25日，星期天肺鳞癌驱动基因突变研究71肺鳞癌病人标本NGS和定量PCR检测突变和基因扩增基因名称突变频率TP5359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4%HRAS2.8%APC1.4%KRAS1.4%MET1.4%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%基因名称变异类型频率CDKN2A缺失/突变/甲基化72%PI3KCA突变16%PTEN突变/缺失15%FGFR1扩增15%EGFR扩增9%PDGFRA扩增/突变9%CCND1扩增8%DDR2突变4%BRAF突变4%ERBB2扩增4%FGFR2突变3%KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.GovindanR,etal.2012ASCOAbstract7006.2013ASCO

178例肺鳞癌标本127例（75%）患者确认潜在治疗靶点检测基因拷贝数，外显子突变，mRNA表达和启动子甲基化2012ASCO40.9%的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性第53页,共60页，2024年2月25日，星期天非小细胞肺癌个体化治疗分子分型小细胞肺癌(SCLC)(Small/18%)非小细胞肺癌(NSCLC)(Squam/30%,Large15%,Adeno40%)肺癌传统病理分型非小细胞肺癌分子病理分型CancerCellMarch20,2012第54页,共60页，2024年2月25日，星期天

KRAS基因因编码21kD的ras蛋白又名p21基因。是EGFR信号通路下游的分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，引发癌症；KRAS突变普遍存在于胰腺癌（70-90%）、结直肠癌（35-45%）和非小细胞肺癌（15-30%）患者中，且发生该突变的患者预后普遍较差，虽然早在1984年KRAS基因就被发现，但迄今为止还没有有效的靶向治疗方法；发生KRAS突变的肺癌患者预后较差，且是导致EGFR-TKI原发耐药的主要因素之一；KRAS基因突变NCCN，2012第55页,共60页，2024年2月25日，星期天LancetOncol.

2012:470-2045(12)70489-8.Selumetinib是最有前景的MEK抑制剂，其联合化疗治疗KRAS突变型NSCLC疗效显著，Ⅱ期临床研究入组87例KRAS突变的晚期NSCLC，随机分为两组，接受（Selumetinib+多西紫杉醇）或（安慰剂+多西紫杉醇）治疗，两组中位总体生存时间分别为9.4个月和5.2个月，中位无进展生存期分别为5.3个月和2.1个月，分别有16人（37%）和0人达到客观缓解（P<0.0001）。第56页,共60页，2024年2月25日，星期天Key1中国人群EGFR突变率比白种人高，而KRAS的突变率比白种人低Key2EGFR与下游信号通路基因突变是相互独立的事件，可同时于初治患者中发现.

EGFR敏感+EGFR耐药：31.17%EGFR敏感+PI3K:

37.66%，EGFR敏感+KRAS

:19.48%Key3EGFR突变与不吸烟的女腺癌相关；KRAS突变与吸烟的男性相关；PI3K突