非甾体抗炎药邻氨基苯甲酸类

非甾体抗炎药邻氨基苯甲酸类体内四烯酸代谢途径一种是环氧合酶的代谢途径，生成前列腺素，一种是脂氧合酶的代谢途径，产生白三烯类的物质，白三烯类的物质也是制炎物质，长时间的用非甾体抗炎药以后，使环氧合酶得到抑制，它会代谢性地补偿，使得脂氧合酶的活性升高，就会产生过多的白三烯类物质，也会产生炎症，因此，开发环氧酶和脂氧酶双重抑制剂是开发非甾体抗炎药的发展方向之一。第2页,共43页，2024年2月25日，星期天非甾体抗炎药分类非甾体抗炎药主要分为这几类：一、吡唑烷二酮类羟布宗二、邻氨基苯甲酸类甲芬那酸三、芳基烷酸类布洛芬

1。芳基乙酸类（1）吲哚乙酸类吲哚美辛（2）其他类

2。芳基丙酸类四、1，2-苯并噻嗪类吡罗昔康第3页,共43页，2024年2月25日，星期天一、吡唑酮类242吡唑酮：有甲基、苯基、酮羰基，有两个个N原子的五元环，是研究喹啉中得到的一个产物，用于高烧退烧和镇痛作用，但会产生过敏反应，对造血系统有一定的影响。为增强它的镇痛活性，在4位引入一个二甲氨基，镇痛作用增强，得到了氨基吡啉，但其水溶性不好，影响使用。安替比林氨基比林第4页,共43页，2024年2月25日，星期天安乃近

242为了解决氨基吡啉的水溶性，引入一个甲基磺酸钠盐，得安乃近，其水溶性好，可以做成注射剂，解热镇痛效果好，但会造成粒细胞的缺乏症。第5页,共43页，2024年2月25日，星期天安替比林、氨基比林、安乃近的比较242安替比林氨基比林安乃近第6页,共43页，2024年2月25日，星期天3，5-吡唑烷二酮1946年，发现了3，5-吡唑烷二酮类药物--保泰松。1961年发现，保泰松在体内代谢后，氧化产生羟基的化合物，又称为羟基保泰松。第7页,共43页，2024年2月25日，星期天羟基保泰松(Oxyphenbutazone)243化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮。为什么叫吡唑烷？(两个N，没有双键)第8页,共43页，2024年2月25日，星期天羟基保泰松的发现是从安替比林开始（合成奎宁中意外得到），引入二甲氨基得到氨基比林，因毒性大而被淘汰。安替比林242氨基比林242第9页,共43页，2024年2月25日，星期天羟基保泰松的发现1946年，多增加了一个苯基，解热镇痛作用弱，而抗炎作用强。毒副作用较大。保泰松242氨基比林第10页,共43页，2024年2月25日，星期天羟基保泰松的发现1961年，发现保泰松的体内代谢产物，有消炎抗风湿作用，毒性低，副作用小。保泰松242羟布宗243第11页,共43页，2024年2月25日，星期天羟基保泰松与安乃近比较保泰松（吡唑二酮），4位有丁基取代，旁边有两个吸电子基团（酮基），所以带有酸性（4-H）。安乃静（吡唑酮）。羟布宗243安乃近242第12页,共43页，2024年2月25日，星期天羟基保泰松鉴别用间接的仲氮化偶合反应：酸水解后重排，呈芳伯氨反应。与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与β萘酚偶合生成橙色沉淀。第13页,共43页，2024年2月25日，星期天保泰松的构效关系第14页,共43页，2024年2月25日，星期天保泰松的体内代谢走羟布宗路线，就只有一条，肝肾负担最小，毒作用就最小。第15页,共43页，2024年2月25日，星期天二、邻氨基苯甲酸类这类药物的副作用较多，主要是胃肠道副作用，如恶心，呕吐，腹泻，食欲不振，粒细胞缺乏症等，在临床上这类药物也很少使用。甲芬那酸甲氯芬那酸氯芬那酸氟芬那酸第16页,共43页，2024年2月25日，星期天二、邻氨基苯甲酸类化学名：N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸。甲芬那酸第17页,共43页，2024年2月25日，星期天阿斯匹林通过生物电子等排代换而来。甲芬那酸的发现甲芬那酸阿斯匹林第18页,共43页，2024年2月25日，星期天生物电子等排（体）第19页,共43页，2024年2月25日，星期天有羧基就有阿斯匹林类似的特点，有甲基（3`-甲基）就可以被氧化，先成羟基再成羧基。也可能先结合葡萄糖醛酸，再被氧化，也可能是先被氧化再结合。甲芬那酸的代谢第20页,共43页，2024年2月25日，星期天这类药物的研究主要来源于5-羟色胺，最早时期，人们认为5-羟色胺是炎症的主要介质之一，5-羟色胺在体内代谢是由吲哚乙酸代谢来的，因此对吲哚乙酸类衍生物进行研究，从300多个吲哚类衍生物中发现了吲哚美辛，这是一个高效的消炎针镇痛药，用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。吲哚乙酸类第21页,共43页，2024年2月25日，星期天吲哚美辛(Indometacin)246化学名：1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸。消炎痛。第22页,共43页，2024年2月25日，星期天吲哚美辛的发现5-羟色胺（5HT）是炎症的化学致痛物质，他的来活与色氨酸有关，因此对300多个吲哚类衍生物中得到了吲哚美辛（其实并不抗5HT）。

消炎痛的发现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了。沈宗瀛第23页,共43页，2024年2月25日，星期天吲哚美辛的代谢去甲基主要是在甲氧基上脱去了一个甲基，生成一个酚羟基，去酰基是在酰胺部分，酰基去除。容易与强酸或强碱作用，水解，生成对氯苯甲酸和吲哚乙酸。第24页,共43页，2024年2月25日，星期天吲哚美辛的合成(Fischer吲哚合成)甲基醚的苯胺,1.做成肼(重氮化)；2.氨基保护(为什么要保护);3.上对氯苯甲酰;4.去保护(水解);5.关环.第25页,共43页，2024年2月25日，星期天吲哚美辛的鉴别(吲哚类的鉴别)本品在氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色.与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色。第26页,共43页，2024年2月25日，星期天吲哚美辛的作用强力的镇痛消炎药。药效为保泰松的25倍，解热作用强于阿斯匹林和扑热息痛。镇痛作用为阿斯匹林的10倍。治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重。第27页,共43页，2024年2月25日，星期天齐多美辛与舒林酸246

在吲哚美辛的基础上，把苯甲酰对位上的氯原子换成叠N基团以后，得到齐多美辛，他的抗炎作用比吲哚美辛要强，毒性比较低，还有一种修饰是把原来的N原子的酰胺基团换成C=C双键，同时在这个C=C双键苯环的对位，改成甲硫砜基，这是一个前药（舒林酸）。齐多美辛舒林酸第28页,共43页，2024年2月25日，星期天依托度酸248有一个吲哚环，1985年在英国上市的，对风湿性关节炎的治疗效果比阿司匹、舒林酸更有效，在炎症部位能选择性地抑制前列腺素的全物合成，副作用比较小，通常用于风湿性，类风湿性骨关节炎的治疗。第29页,共43页，2024年2月25日，星期天三、芳基烷酸类可以分为芳基乙酸类和α-芳基丙酸类，其中α-芳基丙酸类是近几十年发展最快的一类药物。第30页,共43页，2024年2月25日，星期天双氯芬酸钠248带有一个苯基，连有一个乙酸，称为芳基乙酸。芬布芬没有芳基乙酸的结构，但他在体内代谢后生成芳基乙酸，他代谢产生联苯乙酸而发挥作用，是一个长效药物，他的胃肠道的副作用相对来说也比较小，双氯芬酸钠在体内的解热镇痛抗炎作用都比阿司匹林要强25-50倍。芳基乙酸类芬布芬(fenbufen)248

第31页,共43页，2024年2月25日，星期天双氯芬酸钠248化学名：2-[（2，6-二氯苯基）氨基]苯乙酸钠盐，又名双氯灭痛。第32页,共43页，2024年2月25日，星期天他是在芳基乙酸类的基础上发展起来的，在乙酸基的α位引入甲基后，不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低，为临床常用的消炎镇痛药，也是近年来发展很快，进展较大的一类非甾体抗炎药，最早上市的是布洛芬。芳基丙酸类第33页,共43页，2024年2月25日，星期天布洛芬与萘普生布洛芬是一个对异丁基团苯丙酸的化合物，化的发现使非甾体抗炎药有了突破性的进展，其消炎镇静作用强，对肝脏、肾和造血系统没有明显的影响，胃肠道副作用低，过去被推荐为优秀的抗风湿药物，在这之后又发现了萘普生，引入一个萘环，萘环上引入一个丙酸基团。布洛芬251萘普生252第34页,共43页，2024年2月25日，星期天布洛芬

251化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸。有一对对应异构体，S异构体活性要比R异构体活性要强28倍，但它不是以单纯的光学活性上市，在体内R异构体可以转化为异构体，临床上α-芳基丙酸类药物，只有布洛芬以外消旋体上市的，大部分药物是以光学异构体上市的。第35页,共43页，2024年2月25日，星期天萘普生252化学名：甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，它是以S构型光学活性上市的，右旋体成为药，它有与布洛芬相似的化学性质。第36页,共43页，2024年2月25日，星期天酮洛芬与非诺洛芬250酮洛芬是一个间位引入一个苯甲酰基的苯丙酸。非诺洛芬，也是在间位引入一个苯氧基。酮洛芬非诺洛芬第37页,共43页，2024年2月25日，星期天氟比洛芬与舒洛芬250他们的消炎痛作用比布洛芬要强，这是近年来，临床上用得比较多，疗效比较好的α-芳基丙酸类抗炎药物，对于α-芳基丙酸类药物不管他取代什么样的芳环，都是一个2位芳基取代的丙酸，这样就引入了一个手性的碳原子，它有2个光学活性异构体，一个是S构型（+），一个是R构型的（-）左旋体，通常S构型右旋体比R构型的左旋体要强得多，如布洛芬S构型活性比R构型强28倍，萘普生S构型比R构型活性强35倍。。氟比洛芬舒洛芬第38页,共43页，2024年2月25日，星期天四、苯并噻嗪类是昔康类的药物（Oxicams），一类新型的非甾体抗炎药，半衰期较长，作用较持久，副作用小，适用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎的治疗、骨关节炎及痛风等的治疗。铡链上，吡罗昔康中是吡啶，舒多昔康是噻唑类。吡罗昔康254舒多昔康254第39页,共43页，2024年2月25日，星期天吡罗昔康254化学名：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，又名炎痛喜康。

有一个烯醇式噻嗪上有烯醇式（酸性结构），相当于1个酚羟基，所以它与三氯化铁显红颜色。这类药物中第一个用于临床的，是可逆的环氧合脂的抑制剂。第40页,共43页，2024年2月25日，星期天美洛昔康、依索昔康、替诺昔康咐254美洛昔康是一个甲基噻唑。依索昔康是甲基异恶唑，替诺昔康是把苯环换成了芳香杂环。美洛昔康对环氧酶-2的选择性比较强，噻吩昔康对环氧合酶和脂氧合酶产生双重抑制，这是非