钙通道阻滞药

钙通道阻滞药calciumchannelblocker

——通过干扰Ca2+通道活性，阻滞膜外Ca2+从细胞外经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物

第2页,共34页，2024年2月25日，星期天一、钙离子的生理意义

参与心博动、血液凝固、神经细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、细胞运动等.第3页,共34页，2024年2月25日，星期天钙通道的类型

钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔

受体操纵(ROC)

高电压激活Ca2+通道：

L，N，P，Q及R型

电压依赖(VDC)

低电压激活Ca2+通道：T型

第4页,共34页，2024年2月25日，星期天钙通道的分子结构

L型钙通道的分子结构是由α1、α2、β、γ和δ等5个亚基所组成L型钙通道的α1单位有三种不同的钙通道阻滞药

1.二氢吡啶类：硝苯地平

2.苯烷胺类：维拉帕米

3.硫氮卓类第5页,共34页，2024年2月25日，星期天图1.钙通道的结构示意图钙通道由α1、α2、β、γ和δ等5个亚基所组成其中α1构成通道本身第6页,共34页，2024年2月25日，星期天第7页,共34页，2024年2月25日，星期天

α1亚单位：是主要的功能单位

α1有4个重复结构域，每域含6个跨膜α螺旋片段，分别称为S1、S2、S3、S4、S5、S6

硝苯地平的结合位点在Ⅲ域S6及其外侧维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上第8页,共34页，2024年2月25日，星期天1.钙通道有三种状态：

开放态（O）、失活态(I)、静息态(R)2.钙通道阻滞药与开放态结合，使通道向失活态转化

3.与失活态、静息态结合，阻滞向开放态转化

第9页,共34页，2024年2月25日，星期天[Ca2+]i＝

Ca’.n..p

说明通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道结合力越强

[Ca2+]i代表全细胞Ca2+内流量

n代表细胞膜的通道数。P为Ca2+通道的开放概率,Ca’为单一通道的内流量第10页,共34页，2024年2月25日，星期天第11页,共34页，2024年2月25日，星期天钙拮抗药分类一）选择性钙拮抗剂

1.苯烷胺类：维拉帕米2.二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平3.地尔硫卓类：地尔硫卓(Diltiazem)二）非选择性钙拮抗剂

1.二苯哌嗪类：氟桂嗪、桂利嗪2.普尼拉明3.其他哌克昔林第12页,共34页，2024年2月25日，星期天钙拮抗药的药理作用阻滞L型钙通道→Ca2+内流↓→细胞内Ca2+↓1.

对心肌的作用

(1)负性肌力作用—

抑制兴奋收缩偶联

(2)负性频率

(3)负性传导

—传导↓、ERP↑—使折返消失，用于室上性心动过速第13页,共34页，2024年2月25日，星期天(4)保护心肌缺血、逆转心肌肥厚负性肌力、频率：→心肌耗02↓

血管扩张→后负荷↓→耗02↓

减少细胞内钙量（细胞内Ca2+积蓄→钙超负荷→引起细胞坏死）→避免细胞坏死第14页,共34页，2024年2月25日，星期天2.对血管的舒张作用

Ca2+内流－细胞内Ca2+↑→钙调蛋白→肌凝蛋白轻链激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白的轻链磷酸化（MLCP）→平滑肌收缩Ca2+内流↓→小A舒张扩冠脉血管→冠脉流量↑、侧枝循环↑扩脑血管增加脑血流量第15页,共34页，2024年2月25日，星期天三种钙拮抗药对心血管作用的比较硝苯地平维拉帕米地尔硫卓冠脉张力-------冠脉流量+++++++扩张冠脉血管++++++心率0，++--心收缩力0，+0，-0，-房室结传导0--房室结ERP0--第16页,共34页，2024年2月25日，星期天3.对其他平滑肌：支气管平滑肌松驰—平喘4.其他：抗AS：减少细胞内Ca2+、抑制Pt聚集、扩血管、抑制血管壁肥厚增殖抑制多种内分泌腺功能，如脑垂体后叶、垂体前叶等第17页,共34页，2024年2月25日，星期天体内过程口服均可吸收，首关消除明显，蛋白结合率高，代谢较多

通过CYP3A4代谢维拉帕米是肝CYP3A4的强抑制剂，老人及严重肝病者排泄减慢，用量应酌减。第18页,共34页，2024年2月25日，星期天临床应用(TherapeuticUses)

１.防治心绞痛(anginapectoris)

变异型心绞痛：有良好效果，为首选劳力型：扩冠、心率↓、BP↓、心力↓第19页,共34页，2024年2月25日，星期天

2.室上性心律失常：维拉帕米、Diltiazem用于室上性心动过速ⓐ减慢4相期自动除极化速率－自律性降低ⓑ延长房室结不应期，传导↓→取消折返，可使由折返引发的室上性心动过速80%以上转为窦性节律ⓒ房颤—iv.使心室率↓

第20页,共34页，2024年2月25日，星期天3.高血压硝苯地平：外周阻力↓30-40％维拉帕米、Diltiazem：可用于轻、中度高血压,使心、脑、肾血流量↑、对老年人疗效好！第21页,共34页，2024年2月25日，星期天4.心肌梗死减少钙超负荷—改善心肌缺血—缩小梗塞范围钙超负荷原因：

1.ATP合成与代谢障碍

2.肌浆网上的钙泵功能障碍

3.胞膜的钙泵功能障碍第22页,共34页，2024年2月25日，星期天

5.肥厚性心肌病逆转左室肥厚—使左室充盈改善、冠脉储备↑、左室收缩功能改善、室性心律失常发生率↓75％以上

6.充血性心力衰竭充血性心力衰竭合并高血压及(或)心绞痛时用第23页,共34页，2024年2月25日，星期天7.动脉粥样硬化

能减慢动脉粥样硬化的发展8.脑血管病

尼莫地平、氟桂嗪显著舒张脑血管，血流量↑,可治疗短暂性脑缺血发作、预防偏头痛第24页,共34页，2024年2月25日，星期天不良反应一般反应头痛、心悸、便秘等药物间的相互作用第25页,共34页，2024年2月25日，星期天常用钙拮抗药

维拉帕米Verapamil（苯烷胺类）药理作用

负性频率负性肌力P-R间期↑——

负性传导4.扩张外周血管、冠状动脉第26页,共34页，2024年2月25日，星期天应用１.室上性心动过速２.心绞痛耗O2↓、流量↑３.高血压、肥厚性心肌病不良反应

便秘等胃肠道反应、房室阻滞、心收缩力↓

禁用于心衰、房室Ⅱ、Ⅲ度传导阻滞、病窦综合征

相似药有：噻帕米、阿尼帕米、戈洛帕米等第27页,共34页，2024年2月25日，星期天Diltiazem

（地尔硫卓类）药理作用１.负性肌力

2.负性频率：较强

3.扩张冠脉和侧枝循环↑、冠脉流量↑

4.扩张外周血管

5.改善心肌代谢，保护线粒体功能第28页,共34页，2024年2月25日，星期天应用： １.变异型、劳力型心绞痛有效 ２.阵发性室上性心动过速 ３.抗高血压、肥厚性心肌病不良反应:

房室传导阻滞、低血压、皮疹、头痛、面部潮红第29页,共34页，2024年2月25日，星期天硝苯地平nifedipine（二氢吡啶类类）

药理作用

1.扩冠脉作用强,增加缺血区血流

2.扩外周血管作用强：小Ａ扩张→BP↓

肺血管阻力↓肺楔压↓→治肺Ａ高压症第30页,共34页，2024年2月25日，星期天3.对心脏的抑制作用弱由于BP↓→反射性心率↑、房室传导↑不用于抗心律失常4.抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生第31页,共34页，2024年2月25日，星期天应用

1.抗高血压

2.肺Ａ高压症

3.外周血管痉挛性疾病

不良反应