药物代谢动力学药物吸收

药物代谢动力学药物吸收

一、生物膜的结构与性质药物口服后，首先要通过胃肠道屏障，即吸收部位的细胞膜而进入血液或淋巴液。(一)生物膜结构细胞膜(或称生物膜)主要磷脂、蛋白质及少量多糖组成。第2页,共127页，2024年2月25日，星期天流动镶嵌模式:生物膜流动镶嵌模式:第3页,共127页，2024年2月25日，星期天第4页,共127页，2024年2月25日，星期天第5页,共127页，2024年2月25日，星期天1）生物膜由磷脂双分子层（流动的液态）与蛋白质所构成---膜的基本骨架2）类脂双分子层上镶嵌着具有各种生理功能(如酶、泵或受体等)的可以侧向移动而漂浮着的蛋白质，其分布不对称3）类脂膜中间有充满体液的通道或“孔”小分子水溶性物质(直径小于4Å)如尿素，可以简单扩散通过。药物大分子不能通过。第6页,共127页，2024年2月25日，星期天

（二）、生物膜性质：流动性：脂质双分子层具流动性，因脂质链运动。不饱和键↑，流动↑。不对称性：蛋白质、脂类、糖等分布不对称。半透性：可透入的物质：①脂性物质②小分子水溶性物质③载体结合。

某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。第7页,共127页，2024年2月25日，星期天（三）膜转运途径1、细胞通路转运多数药物：借助脂溶性或膜内蛋白的载体作用2、细胞旁路转运小分子药：细胞间微孔第8页,共127页，2024年2月25日，星期天二、药物转运机制药物通过细胞膜被吸收的机理有以下几种（一）、被动转运药物转运服从浓度梯度扩散原理。为大部分药物的转运方式特点：P15顺浓度差（由高至低），不需载体，不耗能，对药物无选择性，无饱和与竞争抑制作用。第9页,共127页，2024年2月25日，星期天被动转运途径：1、单纯扩散—类脂途径脂溶性药物溶于类脂膜中，由高浓度侧扩散至低浓度侧影响药物的透膜扩散速率的因素药物的理化性质膜本身的性质浓度梯度第10页,共127页，2024年2月25日，星期天从数学角度描述膜扩散的机制，据Fick’s定律：

dC/dt=-P×CGI

（2-2）

其中P=D×A×km/f/hCGI

≈ΔC=(CGI-CB

)dC/dt：药物出现在血中的速度，P：渗透系数。

CGI：药物在胃肠液中浓度；

CB：血中游离药物浓度；

CGI-CB：膜两侧浓度梯度；

D：药物扩散系数；

A：膜表面积（药物扩散面积）；h：膜厚度；

km/f

：药物在膜中（油）和肠道液间（水）的分配系数；

第11页,共127页，2024年2月25日，星期天公式说明：

D决定一个药物通过扩散透过膜的能力大小，对于特定的药物与特定环境是一个常数。动物(如人)的胃肠道面积大小A及厚度h可以相对地看作为常数，因而以上几个参数合并为一个混合常数即渗透系数P。

P=D×A×km/f/h在药物吸收过程中．因为药物在血液中的浓度比胃肠道低，因此CB可忽略。因药物在血液中被迅速稀释，并且药物若与血浆蛋白结合，则游离药物浓度降低。

第12页,共127页，2024年2月25日，星期天由Fick’s定律说明影响药物被动转运的因素：（1）细胞膜两侧药物浓度梯度ΔC，是药物的扩散动力，使药物分子从高浓度的一侧向膜的另一侧转运。被动吸收符合一级动力学，转运速率与药物在吸收部位的浓度成正比。（2）吸收速率与膜表面积(A)、药物的分配系数(Km\f)和扩散系数(D)成正比关系。与膜厚度h成反比，即A的部位(如小肠)是吸收最佳部位；脂溶性(Km\f)大的药物分配系数大，吸收迅速。第13页,共127页，2024年2月25日，星期天2、微孔转运途径：

小分子（分子量小于100）水溶性物质(如水、乙醇、尿素等)能通过微孔，但透过率低。人体各部位细胞膜的微孔大小不一:

空肠粘膜微孔>8.5Å，回肠3~3.8Å，毛细血管内皮细胞及肾小球细胞膜的微孔约为90Å．分子量高达1万一2万的物质也能透过。因微孔带有正电荷的蛋白质或吸附阳离子，能排斥阳离子，利于阴离子通过。第14页,共127页，2024年2月25日，星期天补充：离子对转运

某些高度解离的药物如季铵盐、磺酸和咖啡衍生物等阳离子化合物，在生理条件下，其吸收机制不能用其它机制来解释。阳离子化合物+（胃肠道中内源性阴离子）粘蛋白→电中性离子对复合物其电荷埋藏在离子对复合物内。脂溶性较强。故以被动转运方式进入细胞膜吸收。

第15页,共127页，2024年2月25日，星期天（二）载体媒介转运

指膜上的化学载体与药物结合并将药物转运至膜的另一侧，然后与药物分离。

载体转运分主动转运和促进扩散。1、主动转运：借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运。是人体必需物质重要的转运方式，可用米氏方程描述。特点：（1）逆浓度梯度转运（2）需要能量；由细胞代谢产生的ATP提供，故受代谢抑制剂（如氟化物）影响【书上第（7）点】。

第16页,共127页，2024年2月25日，星期天（3）

需载体（蛋白），对药物高度选择性。（4）可饱和（载体有限），转运的速率及量与载体量及活性有关。

主动转运低浓度时,随浓度↑，转运速率↑；但当给药剂量大大提高时,转运速率渐达最大并不再随浓度增加而增加；而被动扩散药物的吸收速率随浓度的增加而增加，-----主动转运与被动扩散最主要的区别。见下图第17页,共127页，2024年2月25日，星期天第18页,共127页，2024年2月25日，星期天（5）有竞争抑制作用。结构相似的药物竞争载体蛋白。（6）有结构与部位特异性。小肠中存在特定的吸收部位：如VB2

在小肠上端，VB12

在小肠下端。

Na+

、K+、I-、单糖类、氨基酸、某些水溶性维生素(如维生素B1、维生素B2、维生素B6、烟酸等)，一些抗癌药均需通过主动转运吸收。研究最多的是离子泵。第19页,共127页，2024年2月25日，星期天研究最多的主动转运载体：

离子泵：ATP酶

钠-钾ATP泵

是Na-,K-及单糖、

AA等的转运机制

Ca2+泵：肌细胞

I2泵：甲状腺细胞

近年发现“药物溢出泵”（drugfluxpump），如P-糖蛋白（P-glycoprotein）:

可能量依赖性的将细胞内药物(底物)泵出到细胞外。即逆向主动转运。存在于小肠则逆吸收。

P-gp抑制剂作用？第20页,共127页，2024年2月25日，星期天2）促进扩散（易化转运）在细胞膜载体的帮助下，由高浓度侧向低浓度侧转运，比单纯扩散速度快。（对水溶性不好、脂性差的药物）特点：（1）与主动转运相似，有载体，会饱和，有竞争抑制，但不需要消耗能量。（2）与被动扩散相似，顺度梯度扩散。多为高极性药物的转运。如氨基酸、D-葡萄糖胃肠道内的吸收第21页,共127页，2024年2月25日，星期天第22页,共127页，2024年2月25日，星期天第23页,共127页，2024年2月25日，星期天3．膜动转运（胞饮和吞噬作用）

指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内（入胞作用）或释放到细胞外（出胞作用，如胰岛素）。与膜的流动性有关。入胞作用方式：固体和液体物质附于膜上→膜内陷→形成小泡→与膜表面断裂→入胞小泡→溶酶体作用→部分分解。部分从细胞侧缘排出→基膜→淋巴管吸收

大分子物质均可通过胞饮作用(摄取液体物质)和吞噬作用(摄取颗粒状物)而吸收。入胞作用对脂肪(甘油三酯)、蛋白质的维生素A、D、E等脂溶性物质的吸收重要。但对一般药物吸收意义不大第24页,共127页，2024年2月25日，星期天第25页,共127页，2024年2月25日，星期天第26页,共127页，2024年2月25日，星期天小结第27页,共127页，2024年2月25日，星期天三．胃肠道的结构与功能

胃肠道组成：包括胃、小肠、大肠三大部分，消化管：口腔、咽喉、胃、小肠（十二指肠、空肠、回肠）、大肠（盲肠、升、横、降、乙状结肠）、直肠、肛门。消化腺：唾液腺、胃腺、肝胆、胰腺等小肠长度占整个肠道的60％以上。胃肠道每天摄入食物和液体(1~2L)，胃肠道和相连的器官每天还分泌8L液体。每天由大便丢失的水分仅在100~200mL之间第28页,共127页，2024年2月25日，星期天食道口腔胃十二指肠空肠回肠直肠升结肠降结肠横结肠肝胰第29页,共127页，2024年2月25日，星期天第30页,共127页，2024年2月25日，星期天(一)胃

1.胃的解剖组成:小弯贲门幽门大弯第31页,共127页，2024年2月25日，星期天2.主要功能：是贮存、混合，机械消化，容量：2L3.胃壁组成：粘膜层、粘膜下层、肌层及浆膜

1）粘膜层：（1）空时有皱壁，细小皱纹，但无绒毛。吸收面积有限，微酸性药物也只有10~30%在胃内吸收。（2）有管状嵌叠（胃窝），底部有分泌细胞（胃腺）：包括胃酶细胞、盐酸细胞、粘液细胞.

（3）胃液：无色透明，纯胃液PH<1，空腹1~3，饱腹3~52）肌层：平滑肌组成，促进收缩，推进和混合胃内容物。第32页,共127页，2024年2月25日，星期天(二)小肠---药物吸收的主要部位。

1.特征：具有巨大的面积。pH5~7.5,有利于弱碱性药物小肠粘膜表面形成许多环状皱襞，其表皮细胞的表面布满了绒毛突起，绒毛外层是一层柱状上皮细胞即吸收细胞，每个上皮细胞顶端伸出大约1700个微绒毛（细胞膜突起），微绒毛是吸收部位。小肠吸收表面积巨大，约为200m2。第33页,共127页，2024年2月25日，星期天第34页,共127页，2024年2月25日，星期天第35页,共127页，2024年2月25日，星期天第36页,共127页，2024年2月25日，星期天

2.小肠解剖组成：由内至外

1）肌层：3~10个细胞组成的薄层平滑肌。

2）固有层：肌层与肠上皮之间的一部分，与上皮表面一起形成绒毛结构。

固有层包含：血管、淋巴管以及神经纤维。药物分子必须渗入这一区域后才能进入循环系统。

3）基层浆膜：被一层薄的底层膜与固有层分隔开来。

4）吸收细胞（微绒毛）

第37页,共127页，2024年2月25日，星期天第38页,共127页，2024年2月25日，星期天3）吸收途径：药物分子

微绒毛

基层膜

底层膜

毛细血管固有层

中央乳糜淋巴管淋巴管(淋巴系统)血流比淋巴液流动速度快500~1000倍，故淋巴系统吸收占一小部分。对大分子、分子结合物或大乳糜滴(直径0.5mm)

，淋巴管通路的吸收十分重要。淋巴系统新发现：派伊尔氏结PPs，是与微粒吸收有关的淋巴小结集合体,内有巨噬细胞第39页,共127页，2024年2月25日，星期天(三)大肠pH7.5~8.0,

新发现：未端pH回升至6.4大肠包括盲肠、结肠、直肠三部分。主要功能：吸收水分和电解质，以及贮存和排出粪便。特征：粗而短，粘膜上有皱纹而没有环状皱襞和绒毛。故吸收面积有限。吸收极慢药物，在胃和小肠未被完全吸收而在大肠中可继续被吸收。结肠部位给药：对缓控释药物、蛋白多肽类药（胰岛素）与治疗结肠疾病重要。第40页,共127页，2024年2月25日，星期天总结：药物通过细胞膜屏障进入血液的过程：药物分子→胃肠道粘液层→刷状缘→上皮细胞膜→

细胞内液→基层膜

→底层膜

→

固有层组织→

毛细血管外膜→毛细血管细胞胞浆→毛细血→管内膜→血液第41页,共127页，2024年2月25日，星期天第二节

影响药物口服吸收的生理因素一、消化系统因素(一)胃肠液的成分与性质胃肠液的主要特性：各区段PH有显著的差异。而PH对大部分药物（弱电解质）的溶出（吸收的前提，限速过程）、吸收有很大影响。第42页,共127页，2024年2月25日，星期天1.胃液：

呈高度酸性。pH1至3~5，摄入食物后胃液pH上升。胃中药物溶出：对弱碱性药物易溶解分散：但在胃中基本不吸收对弱酸性药物则为游离分子型：

可部分被吸收。

第43页,共127页，2024年2月25日，星期天2、小肠液：pH为5~7。胃液受胰腺（pH7.6~8.2）分泌的碳酸氢根离子中和，且小肠分泌液自身偏碱性，十二指肠上部的小肠液pH变为弱酸性，小肠远端肠液的PH逐渐升高，近端空肠为7.7。小肠中药物吸收：是弱碱性药物吸收的最佳部位（分子型比离子型易于吸收）；如四环素:也有利于弱酸性药物吸收（有较大溶出速率），是吸收的主要部位。第44页,共127页，2024年2月25日，星期天3.大肠液:PH约7~8。大肠腺分泌大肠液（PH8.3~8.4）。吸收少量药物，是长效制剂的吸收部位。4.

胆酸盐，有高度的表面活性可增加难溶药物、脂肪的吸收。但也可能与药物形成难溶性盐而减低其吸收率（新霉素）。第45页,共127页，2024年2月25日，星期天5、肠中分泌的其它物质：各种酶类

蛋白酶分解多肽与蛋白质药物；粘膜的酪酶作用于各种青霉素。

胰酶和胰阮酶可使N—乙酰化药物脱去酰基。粘蛋白（多糖-蛋白）保护粘膜，有利于药物的吸附吸收。但与某些药物(如抗胆碱药、季铁盐)结合，会阻止或减低其吸收。表面有不流动水层：为药物扩散的屏障。溶媒牵引效应：水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用第46页,共127页，2024年2月25日，星期天(二)胃空速率

1．胃排空机制1）胃排空：胃内容物从幽门排入十二脂肠的过程。2）胃空速率：单位时间内胃内容物的排出量称胃(排)空速率。重要意义：应加速胃排空者：多数药物主要吸收部位在小肠，或易被胃酸分觧药物，应加速胃排空。

应延迟胃排空者：需在胃内吸收（弱酸性药）或治疗的药物、特定部位主动转运的药物延迟胃排空有利物吸收。如VB2，饭后服用比空腹吸收率高。因排空慢，药物缓慢通过特定吸收部位，主动转运不易饱，利于吸收。第47页,共127页，2024年2月25日，星期天胃空速率按一级过程进行：V为t时胃内容物体积，V0为初始胃内容物体积，Kem为胃空速率常数2.胃空速率的因素：

1)胃内容物体积胃空速率与胃内液体量成正比。因胃扩张↑，胃所产生的张力↑，胃的排空↑。2）胃内容物的性质液体或稀软食物排空快于粘稠或固体食物。如肠溶衣片因不崩解滞留时间长第48页,共127页，2024年2月25日，星期天（2）胃内容物的粘度与渗透压：低，排空速率快

如在服药时饮大量水，有较大体积与较低的粘度与渗透压，胃空速率加快。进入肠液后，稀溶液又能充分与肠壁接触．因而有利于药物的吸收。（3）食物组成：液体排空速率5min，糖类：1~2hr，蛋白质2~3hr，脂肪4~5hr

酸性液使胃排空↓．高浓度酸更明显；第49页,共127页，2024年2月25日，星期天3）药物影响

能延迟胃排空的药物：外源性或内源性鸦片类、抗胆减能制剂等。见表P23。能加快胃排空的药物：β-受体阻滞剂4）其它：温度↑，排空速率↓（天热比天冷不易饿）行走、右侧卧、情绪紧张，排空速率↑静卧、左侧卧、情绪低落，排空速率↓；第50页,共127页，2024年2月25日，星期天(三)肠内运动1.小肠固有三种运动类型：节律性分节运动：舒张与收缩--混合作用蠕动：分段推进粘膜与绒毛运动：粘膜肌层收缩，有利吸收。2.分节运动即混合作用的影响：

能增加药物吸收，原因：

1）可增加水溶性差的药物的崩解、分散与溶出速率与吸收程度

2）增加药物与肠粘膜的接触面，因而促进药物吸收．第51页,共127页，2024年2月25日，星期天3.蠕动的影响：如蠕动慢，小肠内延缓推进，则制剂在肠内滞留时间越长，吸收越完全。特别对于以下情况有利：

1）缓慢释放的剂型如缓释制剂；

2）需足够时间才能释放的剂型如肠溶衣片；

3）需在小肠特定部位吸收的药物。4.有的药物影响肠的固有运动，与其它药物产生相互作用如阿托品，减慢小肠蠕动，增加吸收5.大肠也有推进与混合运动，在结肠重要6、生理、病理影响第52页,共127页，2024年2月25日，星期天（四）食物的影响（两种可能）

1.

延缓或减少药物的吸收。大多数药物空腹服用吸收好。因为食物会：（1）减慢胃空速率。（2）消耗水分，延迟制剂崩解与药物溶出。（3）使内容物粘度↑，影响药物向粘膜壁的扩散。结果：延缓或减小吸收，使吸收速度（tm、Cm）与程度（AUC）即生物利用度下降。第53页,共127页，2024年2月25日，星期天

例如对乙酰氨基酚(扑热息痛)空腹服用，20min内即可达到Cmax；而早饭后服用需2h后才能达到同样水平。双氯青霉素胶囊空腹与进标准餐服用的C-t图禁食餐前1h服药与早餐同服第54页,共127页，2024年2月25日，星期天

有些药物的吸收不受空腹或饱腹的影响。如强的松片，用放射免疫法测定受试者24小时内的血药浓度．发现禁食与非禁食者的血药峰值，达峰时间以及24小时内的AUC均无显著差别。另外空腹时间若太久反而影响吸收。

第55页,共127页，2024年2月25日，星期天2.

促进药物的吸收（食物对药物吸收的有利影响）：1）促胆汁分泌。如油脂性食物与灰黄霉素同服能明显地增加其血药浓度。脂肪能但刺激胆汁分泌，增加难溶性药物吸收，并促进血液和淋巴液流速。2）使胃张力加大及血流量增加，部分药物BA↑3）宜与食物同服（延迟胃排空）的还有：

(1）刺激性大的药物(如阿司匹林、铁盐等)（2）

在胃内不稳定的(如青霉素、红霉素)（3）主动吸收的药物。如VitB2

一些食物与饮料对药物吸收产生特殊影响：柚汁

第56页,共127页，2024年2月25日，星期天(五)药物在肠道内的代谢在胃肠道内的各个部位均有药物代谢发生。是药物首过效应之一。1.肠壁细胞粘膜（分泌酶）

是肠内药物代谢的主要部位。整个胃肠道均存在代谢活性酶。

小肠部位(十二指肠、空肠)酶代谢活性最大。如阿司匹林、对乙酰氨基酚等易被代谢。多数代谢有饱和现象。第57页,共127页，2024年2月25日，星期天2.肠腔微生物（菌群）分泌物细菌酶细菌酶可使药物活性增强、或灭活、或产生有毒物。如肝肠循环：药物→吸收至体内→代谢（葡糖醛酸结合）→胆汁分泌→肠内（部分药物结合物）→细菌性葡糖醛酸转移酶分解→原形药物→重吸收（延效）第58页,共127页，2024年2月25日，星期天

二．循环系统因素（一）血流速度：（1）当药物透膜速率<血流速率时，透膜是限速过程；多数药物吸收属此。因：通常肠道内血流量充足，血流速度一般不影响肠内药物吸收，能维持漏槽状态，不是吸收限速因素。漏槽状态：在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为漏槽状态（2）当药物透膜速率>血流速率时，血流是吸收的限速过程。如高脂溶性药与膜孔转运的药（3）血流量可能影响胃中药物吸收。如酒的作用第59页,共127页，2024年2月25日，星期天（二）肝首过效应：

胃肠道吸收后的药物经肝门静脉到达肝脏，在肝药酶的作用下可产生生物转化。药物进入体循环前的降解或失活，称肝首过效应。

首过效应越大，药物代谢越多，血药浓度越小，药效受明显影响第60页,共127页，2024年2月25日，星期天（三）淋巴循环：

1、淋巴液流速极慢（血流的1/500~1000）。通常对药物转运不重要2、是转运脂肪、脂溶性维生素、胆固醇和一些酶的主要途径。因它们形成乳糜微粒体积大，不能穿过毛细血管壁（有基膜），而被乳糜淋巴管摄取。

3、不受肝脏首过效应的影响：药物经肠道淋巴吸收，绕过肝脏，经胸锁骨下静脉入大循环。第61页,共127页，2024年2月25日，星期天5、影响药物淋巴吸收的因素①药物的脂溶性：亲脂性↑，趋于淋巴吸收；且能加速淋巴液流动②吸收部位：小肠前部③赋形剂作用：油溶性赋形剂易于淋巴转运指导新药设计：如抗癌药物如环孢菌素、干扰素药物的淋巴系统靶向设计。可提高治疗效果，减少毒副作用。

第62页,共127页，2024年2月25日，星期天三．疾病因素1.疾病引起的胃肠道pH改变：胃酸缺乏pH与胃癌pH↑（3-7），使一些药物吸收缓慢。2.腹泻：使肠内容物快速通过小肠并干扰绒毛功能，使药物吸收↓。3.甲状腺功能↓，肠转运速率↓，药物吸收↑。反之，药物吸收↓。4.胃切除，排空↑，部分药物吸收↑；幽门狭窄反之。5.肝脏疾病第63页,共127页，2024年2月25日，星期天第三节影响药物吸收的理化因素一．药物的解离度与脂溶性（一）解离度与pH弱酸性药物(如水杨酸、阿司匹林)能从胃部吸收。弱碱性药物(如阿托品)在胃内脂溶性小，没有明显的吸收。第64页,共127页，2024年2月25日，星期天

弱酸或弱碱性药物的脂溶性大小取决于其pKa与所处的介质pH。pH分配假说即

Henderson—HasseIbach方程设Cu为未解离型（分子型）药物浓度；

Ci为解离型药物浓度，则：对酸性药物：pka-pH=log(Cu/Ci)

当pka>pH时,Cu>Ci(分子型多)即pH小或偏酸有利于酸性药物吸收。当pka=pH时,Cu=Ci(分子型与离子型相等)

对碱性药物：pka-pH=log(Ci/Cu)

当pka<pH,Cu>Ci(分子型多)，即pH大或偏碱有利于碱性药物吸收。第65页,共127页，2024年2月25日，星期天例1.阿司匹林(pKa3.5)

（1）在PH2.5的胃液中的离子化比率：由pka-pH=log(Cu/Ci)得3.5-2.5=log(Cu/Ci)Cu/Ci=101即在pH2.5的胃液中非离子化或分子型的阿司匹林是离子化的10倍。（2）在pH6.5的小肠内的离子化比率：

3.5-6.5=log(Cu/Ci)Cu/Ci

=10-3=1/1000

或Ci=1000Cu

即离子化阿司匹林是非离子化的1000倍第66页,共127页，2024年2月25日，星期天例2.可待因pKa=8,在pH2的胃液中：

pka-pH=log(Ci/Cu)8-2=log(Ci/Cu)，得Ci/Cu=106

绝大部分解离，吸收差。

对两性药物，则在胃肠道中PH为其等电点时，有利吸收。

注意：P281.肠内吸收药物不完全服从PH分配假说。因：

1)

小肠表面微循环PH<肠内；

2)小肠吸收面积大，分子型虽少但因吸收快，使离子型不断形成分子型而吸收。

2.离子型可通过微孔途径吸收。

第67页,共127页，2024年2月25日，星期天药物吸收与pKa的关系a：药物的胃吸收b：药物的小肠吸收药物pKa值与大鼠胃肠道吸收的关系酸性药物吸收胃与肠中均随pKa的增大而增加

碱性药胃中吸收差，小肠中吸收好第68页,共127页，2024年2月25日，星期天（二）脂溶性由油／水分配系数Ko/w

决定。是影响药物穿透脂性生物膜的主要理化性质之一。油／水分配系数：指药物在有机溶媒（油相如氯仿、醋酸乙酯等）中的溶解度与在水中溶解度的比值（的对数）。未解离药物若Ko/w大，脂溶性大，易透过生物膜。第69页,共127页，2024年2月25日，星期天注意：P291.Ko/w与药物的吸收率并非简单的线性关系。若过多地增加油溶性．吸收反而下降，因为溶于类脂膜中的药物对体液的亲和性很弱。

2.有的游离型药物脂溶性差，也不易吸收。如葛根素，可形成磷脂复合物以提高脂溶性（5倍）

3.可制成前体药物以提高脂溶性，使吸收增加。如红霉素+丙酸酯，其油／水分配系数增加180倍，在体内经代谢又释放母体药物。4.药物分子量也与吸收有关5、经主动转运的药物，吸收与脂溶性不相关第70页,共127页，2024年2月25日，星期天第71页,共127页，2024年2月25日，星期天二．药物溶出速率

溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶出的量。

第72页,共127页，2024年2月25日，星期天

药物在体内的吸收过程

固体药物→崩解成小粒子（崩解剂）→分散→溶出（与溶出速率有关）→药物分子扩散→类脂膜→吸收

上述过程中速度最慢者为限速过程。难溶性药物或溶出速率很慢的药物制剂，溶出往往成为吸收过程的限速阶段。第73页,共127页，2024年2月25日，星期天

（一）药物溶出理论

1.NoysWhitney扩散溶出理论

dC/dt=DS(Cs-C)/h

=kSCsdC/dt:

溶出速率;S:药物固体表面积

D：扩散系数D=(RT/N)×(1/6πrη)h:扩散层厚度；K=D/h:溶出速率常数Cs：药物在扩散层（固液界面的溶解层）饱和浓度，相当于药物溶解度；C：药物在胃肠液中浓度（因药物不停被吸收入血C→0）。第74页,共127页，2024年2月25日，星期天据上述公式讨论：（二）影响药物溶出的因素：

1．药物的扩散层溶解度Cs如弱酸性药物，增加溶液解度的方法有：

(1)形成水溶性弱酸盐。在胃液中．即使该药物形成分子形式，也会成为很细的粒子，表面积大，能迅速溶解。

(2)在药物剂型中合用碱性物质（缓冲阿斯匹林）

如合用碳酸氢钠、碳酸钙使pH值升高，可增加酸性药物溶出速率并减少对胃的刺激。（3）提高溶出介质的pH。服用大量的抗酸剂可提高胃内容物的pH值。（少用）第75页,共127页，2024年2月25日，星期天第76页,共127页，2024年2月25日，星期天弱酸的总溶解度为：[HA]是未解离的酸性药物的固有溶解度（用C0表示），[A-]是阴离子浓度，用解离常数Ka与C0的乘积表示，则有：同理，弱碱性化合物的溶解度为：将上述两式分别代入NoyesWhitney方程，则得弱酸性药物的溶出速率方程：同理，弱碱性药物的溶出速率方程：

弱酸性药物的溶出速率随pH增加而增加弱碱性药物的溶出速率随pH增加而降低第77页,共127页，2024年2月25日，星期天2）表面积（粒径）：颗粒越小，表面积越大，药物溶解速度越快。S=(6/d)×(W/D)W为药物质量，D为药物密度可求临界粒径例：第78页,共127页，2024年2月25日，星期天

家兔口服氯霉素后，颗粒大小对药物吸收的血浓度影响如图。但有些情况下不需要药物颗粒细加快的溶出速率，以免引起副作用。第79页,共127页，2024年2月25日，星期天3）扩散层厚度h

胃肠蠕动，能减小h，有利于扩散。4）晶型多晶型：化学结构相同的药物，可因结晶化条件的不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型。

不同晶型有不同的溶解度和吸收速度，最终产生不同的生物利用度。研究药物多晶型现象，在当前已成为控制药物生产和新药剂型设计工作中不可缺少的重要组成部分。如磺胺类、巴比妥类。第80页,共127页，2024年2月25日，星期天亚稳定型可以逐渐转变为稳定型。亚稳定型有较高的溶解度和较快的溶出速率，无定型通常比晶型易溶解，因而可能使两者产生明显的生物利用度差异。如新生霉素(无定型)的溶出速率和溶解度比晶型大10倍。

第81页,共127页，2024年2月25日，星期天氯霉素棕榈酸酯(无味氯霉素)有A、B、C型3种晶型及无定型，其中只有B型及无定型为有效型。无定型的氯霉素棕榈酸酯能很好地被吸收，而A、C晶型却不被吸收，无治疗作用第82页,共127页，2024年2月25日，星期天多晶型物质的晶型是可以转化的，如果提供转型条件，就能制成吸收性能好的制剂。晶型转化方法：（1）熔融和加热稳定型亚稳定型或结晶型无定型（2）粉碎与研磨（3）改变结晶条件（溶剂、饱和程度）第83页,共127页，2024年2月25日，星期天5）溶剂化物药物含有溶媒而构成的结晶称溶剂化物药物水溶性：有机物化物>无水物>水合物例：无水氨苄青霉素比含3个结晶水的有较大的溶出速率和较大的溶解度。第84页,共127页，2024年2月25日，星期天

三．药物在胃肠道中的稳定性受PH影响：如青霉素、硝酸甘油口服水解失效受消化道酶（内皮细胞或菌丛产生）影响：如阿司匹林的脱乙酰化水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合左旋多巴的脱羧反应蛋白多肽类药物等酶解破坏防止药物在胃肠道不稳定的方法：制成药物的衍生物和前体药物

青霉素------氨苄青霉素红霉素--------红霉素丙酸酯竹桃霉素---------三乙酰竹桃霉素包衣

第85页,共127页，2024年2月25日，星期天

第四节影响药物吸收的剂型因素一．固体药物的崩解与溶出（一）崩解（二）溶出

1.溶出度测定：溶出度：指在规定出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂中溶出的速度与程度。应作溶出度测定的药物：

1）难溶性药物（提高溶出度）；

2）久贮成易变为难溶的药物；

3）药理作用强烈、剂量小，安全指数小的药物或副作用大，（减小溶出度）；

4）易与其它成分相互作用的药物；第86页,共127页，2024年2月25日，星期天（1）测定方法转篮法、浆法、循环法、崩解仪法。见书P36

（2）溶出介质：人工胃液、人工肠液、蒸馏水等（3）操作条件：1000ml、250ml烧杯、转速、平衡第87页,共127页，2024年2月25日，星期天药典二部“溶出度测定法”与“释放度测定法”：在规定的时间溶出规定的药量。（溶出度1个时间点，释放度至少3个时间点）2.溶出度参数

作累积溶出百分率y-t曲线可求得若干参数

计算溶出度参数的主要目的:描述药物或药物制剂在体外溶出或释放的规律；比较不同原料（粒度、晶型等的不同）、处方、工艺过程、剂型等对制剂质量的影响关系；寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制标准--体内外相关性第88页,共127页，2024年2月25日，星期天三种不同片剂（A、B、C）和糖衣片D的累积溶出百分率示意图第89页,共127页，2024年2月25日，星期天曲线拟合方法：（1）单指数模型

y-t关系符合：y=y∞(1-e-kt)

对数式以lg(y∞-y)对t作图为一直线，由斜率可求k，k反映溶出快慢。k↑,溶出↑斜率b=-k/2.303k=-2.303by：t时药物累积溶出百分率。y∞：药物溶出最大值（溶出100%）第90页,共127页，2024年2月25日，星期天如表2-7lg(y∞-y)tb=-k/2.303BA第91页,共127页，2024年2月25日，星期天

(2)威布尔（Weibull）分布模型若以上方法不能得到直线则用本法。(3)Higuchi方程-药物从固体骨架剂型中的释放规律

Higuchi方程常应用于药物的缓释制剂或微球、囊等制剂的释药计算。

均一性骨架型固体制剂中，单位面积药物的释放量Q与时间t的关系为：

Q=[D•(2A-Cs)•Cs•t]1/2

在非均一多孔道骨架型固体制剂中，单位面积药物释放量Q与时间t的关系：

Q=[Dε/τ·(2A-εCs)·Cs·t]1/2

两个方程可简化为：Q＝KHt1/2

即药物的累积释放量与时间的1/2方成正比第92页,共127页，2024年2月25日，星期天

（4）Ritger-Peppas模型是80年代总结而来。即：Mt/M∞=ktn

式中Mt/M∞为药物在某一时间的累积释放分数,以百分率表示，t为释放时间，k为常数，n为释放参数，即表示释放机制的特征参数，与制剂的骨架的形状有关。对于圆柱形制剂：

-当n<0.45时，服从Fick扩散；

-当n>

0.89时，为骨架溶蚀机制；

-当0.45<n<0.89时，为非Fick扩散机制，药物释放机制为混合型。此外，n值也可以反映出药物释放动力学方面的情况,当n>0.66时，药物即以零级动力学释放为主，而当n=1时，药物释放完全呈现零级动力学。第93页,共127页，2024年2月25日，星期天(5)由溶出曲线直接摄取参数。用于以上模型均不能获得参数时。可获得以下参数;Y∞;tn;t0.5;AUC;tmax.(6)溶出曲线比较：新药研究中，对比试验制剂与参比制剂的溶出性质。通过变异因子f1与相似因子f2定量评价二溶出曲线的差别。第94页,共127页，2024年2月25日，星期天3.溶出标准的制定：

理想的体外溶出数据应与体内药物吸收有相关性。实验设计要尽可能根据体外－体内相关性来制定中国药典2005版二部附录：普通片剂45分钟内溶出的药物量必须达到70%以上。缓控释制剂通常可按以下规律设计释放度标准：释放度测定至少需三个时间点：第一个取样时间为1/4个给药间隔，释放量为20%～50%；第二个取样时间为1/2个给药间隔，释放量为45%～75%；第三个取样时间在1/2~1个给药间隔之间，释放量应不少于75%。第95页,共127页，2024年2月25日，星期天

二、剂型因素对吸收的影响剂型因素主要是指构成剂型(或制剂)的有关成分、赋形剂、工艺以及用法等一个剂型即是一个药物释放系统。吸收以生理因素为主，而释放以剂型为主。通常不同口服剂型吸收速度的次序：水溶液剂＞混悬液＞散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片剂＞肠溶衣片。第96页,共127页，2024年2月25日，星期天（一）液体制剂1．溶液剂分子或离子分散，在胃肠道中吸收最快。影响因素：

（1）增稠剂-影响粘度:

增加粘度延缓扩散，吸收减慢。但主动转运吸收的药物．增加粘度利于吸收

高分子物质若与药物形成络合物，则影响吸收。

（2）助溶剂与增溶剂

:

可能使药物体液中析出，但若粒子细影响不大；

第97页,共127页，2024年2月25日，星期天（3）溶剂种类：乙醇＞水＞甘油＞植物油。

乙醇能促进吸收

甘油粘度大，胃空速率↓，吸收↓。

植物油中药物吸收速度受油水分配系数的影响（限速因素），吸收↓。如VitA的水溶液（含增溶剂）＞乳化液＞油溶液

混合溶剂：在体液中可能析出沉淀，若粒子大则影响吸收。

第98页,共127页，2024年2月25日，星期天2.乳浊液

当粘度不是限速因素时，有较好的生物利用度，因为：（1）含油脂：吸收时间延长；促进胆汁分泌，有利于吸收与淋巴系统转运。（2）内相分散度大，有效面积大。对O/W型，油相中药物分配到水相的量是限速因素（3)含乳化剂：促进吸收3.混悬液吸收影响因素较多。如药物的粒子大小、晶型

、油水分配系数，还有附加剂、分散媒、粘度等。其限速因素是难溶药物粒子的溶出速率。一般仍比固体制剂吸收好，因有较好分散性。P42第99页,共127页，2024年2月25日，星期天（二）固体制剂1．散剂分散度大，无须崩解，比其它固体制剂吸收快。吸收主要受药物溶解度与粒径大小影响。稀释剂、贮存条件（吸潮，风化）影响2.胶囊剂硬胶囊剂末受粘合和冲压，吸收较好。囊壳影响不大影响因素：药物粒子：粒径、分散状态、晶型、润湿性附加剂：若疏水，阻碍润湿、吸收下降。贮存：时间长，崩解慢，或胶囊风化。补：充填的密度：对溶出缓慢的处方．增加充填密度，溶出速率减低。第100页,共127页，2024年2月25日，星期天

3．片剂

片剂有粘合剂并经过加压，较难释放，影响因素较多。片剂溶出过程：口服→湿润→膨胀→崩解→分散→药物溶出→吸收。影响崩解时限和溶出速率的因素：

颗粒大小、疏水性赋形剂、处方组成、压片压力、工艺过程以及贮藏时间等。第101页,共127页，2024年2月25日，星期天溶出速度常数K1>>K2>>K3第102页,共127页，2024年2月25日，星期天4．包衣片剂生物药剂学问题比一般固体制剂更复杂。崩解前，首先是衣层的溶解。糖衣片、薄膜衣片衣料的性质及厚度均可影响药物的溶出速率。肠溶衣片涉及到的因素更多，波动也较大。第103页,共127页，2024年2月25日，星期天三、制剂处方对药物吸收的影响（一）辅料的影响同一药物和同一剂型，但由于所用的赋形剂或生产工艺不同而吸收相同，尤其是对难溶性药物的影响更突出。

辅料影响主药在体内的吸收速度和程度。例如乳糖可以加速苯妥英钠胶囊剂的吸收第104页,共127页，2024年2月25日，星期天1.粘合剂

过量或过粘品种，则崩解慢。

淀粉浆对崩解影响较小。2.稀释剂

对主药有分散与吸附作用。

不溶性且吸附强的分散剂，则影响主药吸收。如MgCO3吸附并影响阿托品吸收。

亲水分散剂有利于疏水药物的分散与吸收。3.崩解剂：克服粘合剂作用，通常促进溶出吸收

品种与用量影响吸收。如可压性淀粉溶出速度快。淀粉量较大（20%）有利于溶出。第105页,共127页，2024年2月25日，星期天4.润滑剂

疏水性润滑剂影响溶出。

滑石粉不溶于水但亲水，对溶出影响小。硬脂酸镁具有疏水性，用于度米芬喉片最低抑菌浓度提高25倍。5.增粘剂用于改善液体制剂物理性质，但粘度常与药物溶出度与扩散速度成反比。

增粘剂一般影响吸收第106页,共127页，2024年2月25日，星期天6.

表面活性剂A．增加润湿性：低浓度，增加体液对疏水性药物粒子的湿润，增加溶出速度与吸收。B．促进吸收：改变上皮细胞的渗透性：如鼠小肠的四环素吸收速度，可因添加月桂醇硫酸钠，而显著增加。C．阻碍吸收：超过临界胶团浓度(CMC)时，使药物溶入或包入胶团内，减少了游离药物的浓度而使吸收速度减慢。

D．与药物形成复合物，增强或降低药物吸收

第107页,共127页，2024年2月25日，星期天（二）药物间及药物与辅料间的相互作用1.胃酸调节与胃排空–多数妨碍吸收，少数促进

合并用药时，药物引起的胃PH改变：如西米替丁、奥美拉唑抑制胃酸分泌，提高PH，降低酮康唑的吸收。合并用药时，药物引起的胃肠蠕动速率改变2.络合作用一般络合作用是可逆的，若游离药物量较多且吸收好，或络合物可吸收，则对药物吸收影响小但有些药物与大分子或金属离子附加剂有相互作用，形成复合物．影响药物的吸收速度。如巴比妥与PEG形成复合物后，其溶出速率与吸收速度均比巴比妥为小。

第108页,共127页，2024年2月25日，星期天3.吸附作用物理吸附：可逆平衡，吸附弱，影响小化学吸附：不可逆，吸附强，影响大。如活性炭、白陶土影响部分药物吸收，使血药C降低。4.固体分散作用

可达速释（水溶性载体）与缓释作用（阻滞剂、骨架材料）5.包合作用

可增大水溶性与生物利用度。第109页,共127页，2024年2月25日，星期天四、制备工艺的影响（一）混合与制粒1.

混合：对小剂量药影响明显。影响因素有：药粉性质，混合的方式、时间、条件与设备。小剂量药溶解后喷撒或等量递增混合好。2.制粒：软材的粘合剂、混合时间、挤压过筛的力度均影响颗粒的形状、大小、密度、硬度，进而影响崩解与药物溶出。第110页,共127页，2024年2月25日，星期天（二）压片与包衣1.压片：压力影响。一般压力增大崩解延长。但：

有的药物（阿斯匹林）不明显，或随压力增大反而加快溶出—挤压使颗粒破碎也与辅料的性质有关：塑性强的受压易塑性变形，可压性好，硬度大，溶出减小。

反之，弹性强的受压易弹性变形，可压性差，解压后弹性复原，硬度小。

2.包衣：以肠溶衣的影响明显。受包衣材料溶解性、衣层厚度、增塑剂与着色剂、贮存时间（糖衣明显）、片芯药物水溶性均影响药物吸收第111页,共127页，2024年2月25日，星期天一、生物药剂学分类系统（Biopharmarmaceuticsclassificationsystem,BCS）（一）分类

1.分类依据

BCS是依据药物的渗透性(permeability)和溶解度(solubility)，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内（吸收）－体外（溶出）的相关性。药物的BCS分类与体内外相关性预测第五节口服药物吸收与制剂设计第112页,共127页，2024年2月25日，星期天类型溶解度渗透性体内外相关性预测Ⅰ高高如果药物胃排空速度比溶出速度快，存在体内外相关性，反之则无Ⅱ低高如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有相关性；但给药剂量很高时就难以预测Ⅲ高低透膜是吸收的限过程，溶出速率没有体内外相关性Ⅳ低低溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内外相关性第113页,共127页，2024年2月25日，星期天2．分类标准的定义

-剂量值在BCS中，剂量D/溶解度S比得到的剂量值中的剂量D是WHO推荐的最大剂量（以mg计）。该剂量选择与BSC分类的D:S有关

-溶解性

高溶解性的药物是指在37℃下，pH在1～7.5的范围内，剂量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml的药物。即在pH1～7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。

-渗透性高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90％以上的药物被吸收药物可认为绝对生物利用度大于90%第114页,共127页，2024年2月25日，星期天3．分类系统与剂型设计

-Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。延长治疗时间或减小药物胃肠代谢可进一步提高BA

依据FDA《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性实验》的指导原则，生物学实验免做（biowaiver）目前只限于I型药物，制剂还必须满足以下条件：①为速释型口服固体制剂（30min内释放85％以上）；②辅料不能影响主药吸收的速度和程度。但具有窄治疗窗的或应用于口腔的药物不适用第115页,共127页，2024年2月25日，星期天-Ⅱ型药物溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。

第116页,共127页，2024年2月25日，星期天-Ⅲ型药物有较低的渗透性，生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可能存在主动转运和特殊转运过程。

可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收。促进跨膜吸收的方法：1、制成微粒给药系统2、增加胃肠道滞留时间3、制成脂性前体药4、抑制胃肠代谢与外排转运5、加入促渗剂

-Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一。对于Ⅳ型药物通常考虑采用静脉