嗜酸性粒细胞增高在健康人群和患病人群中发生率的研究进展

嗜酸性粒细胞增高在健康人群和患病人群中发生率的研究进展抗寄生虫、细菌和病毒感染[1]。嗜酸性粒细胞增高在普通人群中的发生率可能会受到不同地区的影响[2]。目前，韩国[3]和奥地利[4]的团队分析其外周血和组织嗜酸性粒细胞增多症(hypereosinophilia,HE)和嗜酸性粒来描述嗜酸性粒细胞在呼吸道、皮肤病、胃肠道等全身疾病中的潜在作用[5]。细增高大于0.5×10°/L的比例达到5.96%[6]。但目前我国临床医师对EADs的重视和认识程度存在不足[7],亟需加强嗜酸性粒细胞相关疾病发生率研究、的定义有所不同。早在1997年MalcolmBrigden等以0.7×10°/L为界值对约20万例门诊患者进行评估，发现其中嗜酸性粒细胞增多的发生率为0.1%[8]。Ro还有研究认为嗜酸性粒细胞绝对计数大于(0.45~0.55)×109/L就属于嗜酸性粒细胞增高[10]。目前，绝大多数指南定义嗜酸性粒细胞增高为外周血嗜酸性4%[15-16]。既往研究认为明确嗜酸性粒细胞增高的界值，有利于更清晰地划析其国内某综合医院9年内的健康筛查数据，研究患病率为4.0%。结果还显示嗜酸性粒细胞增高者的年龄更大，以男性居多，并发现，肺实变和磨玻璃样阴影随着嗜酸性粒细胞增高越严重而比例越高[17]。韩国另一项涵盖了其国内13个城市，16个健康促进中心，近80万人健康体检胞计数在儿童、男性更高[3]。2020年，奥地利团队也分析了其国内大样本量胞增高的潜在因素，结果显示年龄≥18岁、吸烟、男性以及肥胖均可能影响嗜酸性粒细胞增高[4]。该项研究也没有说明外周血嗜酸性粒细胞计数大于0.5×10°/L的比例。由于个体、年龄、性别比例、区域、种族差异，不伴有2型炎症疾病的治疗中是有效的，并可缓解多个酸性粒细胞增多与血小板衍生生长因子受体a(platelet-derivedgrowthfactorsreceptor-a,PDGFRa)、血小板衍生生长因子受体β(platelet-derivedgrowthfactorsreceptor-β,PDGFRβ)、成纤维细胞生长因子受体kinase2,JAK2)、ABL原癌基因1(ABLproto-oncogene1,ABL1)、ETS变体转录因子6(ETSvarianttranscriptionfactor6,ETV6)等致癌靶基因重排有关[18]。嗜酸性粒细胞在不同器官系统浸润可以引起不同的临床症状(图1),本文对嗜酸性粒细胞增高在不同系统EADs中的发生率及作用进行阐释。免疫系统呼吸系统血管炎皮肤癌消化系统血液系统淋巴癌图1嗜酸性粒细胞相关疾病(一)嗜酸性粒细胞增高与呼吸系统疾病1.嗜酸性粒细胞增高与哮喘：血嗜酸性粒细胞计数对哮喘的诊断以及炎症表型的准确识别至关重要，并可用于评估抗炎治疗的有效性。血和痰嗜酸性粒细胞增多与更严重的病情、更差的哮喘控制及更差的预后相关[19]。若以血嗜酸性有学者曾报道，在因哮喘急性发作住院且有行血常规检测的47例患者中，40%哮喘发病较晚(29.1年vs6.7年；P<0.001),肺功能更差(吸入支气管扩张剂后FEV1占预计值百分比，76.1%v一项52周安慰剂治疗的中度至重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的大型队列研究表明，血液嗜酸性粒细胞计数存在显著的个体变异性，需要重复测量[23]。素治疗，20%~40%的慢性阻塞性肺疾病患者嗜酸性粒细胞升高[24]。尽管慢性阻塞性肺病中嗜酸性粒细胞减少治疗的临床试验结果参差不齐[25-26],但既往多个研究[27-29]已证实血嗜酸性粒细胞计数与慢性阻塞性肺疾病患者急性良，作为预测疾病复发的指标[30-31]。2022版慢性阻塞性肺疾病全球倡议认为外周血嗜酸性粒细胞水平可能可以指导患者用药[32]。在嗜酸性粒细胞增2%、37.0%、16.1%及9.9%慢性阻塞性疾病患者有嗜酸性粒细胞增高[33]。另高≥0.3×10/L的比例为33.8%[34]。目前尚不清楚预测不良结局的血嗜酸性子IL-23和IL-17的来源，被认为是肺曲霉菌病的免疫调节效应细胞[35]。示意义，国内一项回顾性研究显示，72.7%变应性支可能更差[3,36]。近期有研究表明外周血嗜酸性粒细胞增高是烟曲霉致敏性哮喘发展为变应性支气管肺曲霉病的影响因素[37]。4.嗜酸性粒细胞增高与慢性鼻-鼻窦炎：慢性鼻-鼻窦炎是鼻窦的一种慢性项临床回顾性研究结果显示，若以外周血嗜酸性77例慢性鼻-鼻窦炎患者中有20.9%的患者嗜酸性粒细胞增高[38]。此外，来自我国江西省的小样本临床回顾性研究发现，150例慢性鼻-鼻窦炎患者中有44例患者外周血嗜酸性粒细胞增高(标准为外周血嗜酸性粒细胞百分比大于5%),所占研究总样本比例约为29.3%[39]。而且根据当前的研究，研究者认为慢性鼻-鼻窦炎中外周嗜酸性粒细胞增高可以作为组织嗜酸性粒细胞增多的替代指标[40-43]。但是目前关于慢性鼻-鼻窦炎患者嗜酸性粒细胞增高发病率的多(二)嗜酸性粒细胞增高与寄生虫感染关于移民和旅游人员感染性疾病注册登记的研究发现，在2009—2012年期间，嗜酸性粒细胞增高在移民中的比例为8.1%~31.3%,寄生虫感染最为多见[44]。北京协和医院收治的87例寄生虫感染患者中，33国嗜酸性粒细胞增多症的常见原因[46-47],而在我国，卫氏肺吸虫、血吸虫及华支睾吸虫是引起嗜酸性粒细胞增高的最常见3种寄生虫[45]。我国重庆一项对1174例肺吸虫感染的患儿研究显示，92.23%的患儿都出现嗜酸性粒细胞增多[48]。值得注意的是，嗜酸性粒细胞作为防御寄生虫的效应细胞的假说一直的几率[49]。(三)嗜酸性粒细胞增高与嗜酸性粒细胞性胃肠道疾病一项临床病例分析中显示在205例嗜酸性粒细胞性胃肠炎患者中外周血嗜酸性粒细胞增高的比例高达84.88%,外周血嗜酸性粒细胞百分比占白细胞总数3.9%~74.0%不等[50]。而美国印第安纳大学一项关于儿童的嗜酸性粒细胞性食管炎小样本临床研究结果发现，在食管黏膜组织视野的组别中，有67%的患儿外周血嗜酸性粒细胞增高，在这1组别中患儿外周血嗜酸性粒细胞增高的比例明显高于组织中嗜酸性粒细胞密度小于15个/高倍视野的其他组别[51]。(四)嗜酸性粒细胞增高与皮肤病嗜酸粒细胞增多症患者最常累及的器官是皮肤[52],包括特应性皮炎、接触性皮炎、嗜酸性蜂窝组织炎(Wells综合征)、大疱性类天疱疮在内的多种皮性皮肤病，儿童患病率高达20%,成人患病率为8%[53],以血清IgE水平升高或外周血嗜酸性粒细胞增多和/或一种以上特异性IgE阳性为特征，且血液嗜酸性粒细胞升高与疾病严重程度相关[54-55]。大疱性类天疱疮是一种罕见的自有50%~60%的大疱性类天疱疮患者嗜酸性粒细胞增高，病情更严重，并且症状更可能出现在掌跖部位[57]。性皮炎、大疱性类天疱疮、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状(drug性粒细胞综合征)诊疗中的作用。此横断面研究发上述4种皮肤病中增高且可能对的诊疗指导作用更大[58]。(五)嗜酸性粒细胞增高与药物素(β-内酰胺类抗生素、米诺环素、氨苯砜、磺胺甲恶唑、万古霉素)、抗结核药和抗惊厥药(拉莫三嗪、丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠)等是导致嗜酸性粒细胞增高的最常见药物[1,59]。一项前瞻性研究检查了门诊静脉外使用抗生素的嗜酸性粒细胞增多发生率，发现细胞增多症[60]。药物诱导嗜酸性粒细胞增多的确切机制尚不过治疗性地增加上述细胞因子引起嗜酸性粒细胞增多[61]。但有趣的是，度普利尤单抗作为靶向IL-4和IL-13的单克度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等多种T2型炎症，但度普利尤单抗引起的血嗜酸性粒细胞绝对计数升高却是其常见不良反应[62-63]。那他珠单抗治疗酸性粒细胞表达的整合素α4β1有关[64]。而大部分药物则是通过IVb型过敏见的超敏反应，严重且可能致命，死亡率可达10%~20%[65]。有报道称此综合征的发病率在1/1000~16.67/10000之间[66-67]。发病率因药物而异，例如苯妥英钠和卡马西平的发病率分别为2.3%~4.5%和1.0%~4.1%[68],抗结核药物的发病率为1.2%[69]。尽管有研究报道女性的发病率可能高于男性，但目前普遍认为DRESS发病的年龄、性别和种族差异有待更多的研究来明确[7(六)嗜酸性粒细胞增高与实体肿瘤要通过影响先天和适应性免疫而影响癌变和肿瘤进展[72-73]。嗜酸性粒细胞结直肠癌与胃癌具有抗肿瘤作用[73]。而在其他肿瘤，例如肺癌，嗜酸性粒细胞增高可能促进肿瘤的发展[74]。近20年来关于肺癌伴嗜酸性粒细胞增多的研究大部分是个案报道[75-76],有研究显示肺癌合并嗜酸性粒细胞增多的发病率为8.4%。既往研究认为嗜酸性粒细胞增多通常指示肺癌患者更可能出现多器官浸润，预后较差[77]。(七)嗜酸性粒细胞增高与血液系统恶性肿瘤研究发现嗜酸性粒细胞过高或过低都会增加血液系统恶性肿瘤的发生率和死亡率，在第99百分位数(对应于嗜酸性粒细胞计数0.75×10°/L)血液恶性肿瘤的风险增加了两倍以上，在第1百分位(对应于嗜酸性粒细胞计数0.02×10°/L)血液恶性肿瘤的风险增加了6倍。其中，嗜酸性粒细胞过低更可能与急性髓性肿瘤相关[16]。美国梅奥诊所对2008—2019年期间的1416例外周血嗜酸性粒细胞增高患者进行了评估，其中1.2%符合世界卫生组织对慢性嗜酸粒细胞白血病-非特指型(chroniceosinophilicleukemia,nototherwisespecified,CEL-NOS)的诊断标准[78]。美国癌症监测数据库和美国国家癌症数据库2004—2015年的数据提示CEL-NOS患者的年龄调整发病率约为0.4例/1000000,中位死亡时间为12个月[79]。约28%的系统性肥大细胞增多症患者被报告有者中，约四分之一的系统性肥大细胞增多症合并高嗜酸性粒细胞增多症(>1.5×10°/L)。嗜酸性粒细胞增多还是T细胞淋巴瘤的独立不良预后因素，大约五皮肤和脾脏损害，以及较短的总生存期相关[80]。(八)嗜酸性粒细胞增高与风湿免疫疾病者信息的研究显示，嗜酸性粒细胞增高的发生率为7.7%。该研究认为，由于有实际的发生率可能更高[81]。IgG4相关疾病(IgG4-relateddisease,IgG4-RD)是一种以自身免疫为病因的慢性复发性多器官纤维炎症性疾病。约20%~40%的IgG4-RD患者表现为轻中度外周血嗜酸性粒细胞增多，51%~86%表现为组织嗜酸性粒细胞增多[82]。最近的一项研究发现IgG4-RD患者外周血嗜酸性粒细胞增多与血清IgG4水平、疾病病程和受累器官数量呈正相关[83]。嗜酸炎。嗜酸性粒细胞肉芽肿伴多血管炎过去称为Churg-Strauss综合征，是一种全身性血管炎性疾病，其主要特点为外周血嗜酸性粒细胞增高(≥10%或绝对值浸润相关。国外报道的总患病率为10.7~15.27/百万，年发病率风湿性关节炎患者中，基线嗜酸性粒细胞增高的情况占3.2%,并且这些患者的治疗反应更差[86]。其他研究认为类风湿性关节炎患者很少发生嗜酸性粒细胞起的[87]。一项关于嗜酸性粒细胞增高与成人系统性硬化疾病关系探讨的横断面研究显示，在185例患者中有30.8%会发生嗜酸性粒细胞增高。当排除已知的引起嗜高的发生率为21.9%,可信区间在15.9%~29.1%[88]。一项泰国单中心前瞻性观察性研究显示，有17.8%的成人系统性硬化患者在基高，有11.2%呈持续性增高。研究结果显者相比，嗜酸性粒细胞增高患者包括肺总量等多个肺功能指标更差[89]。(九)嗜酸性粒细胞增高与新型冠状病毒肺炎多项研究认为患新型冠状病毒患者通常合并嗜酸性粒细胞减少[90-91]。呈现嗜酸性粒细胞减少，但后续有33%患者发生不嗜酸性粒细胞增高患者在ICU中的死亡率更低[92],其机制还有待进一步探究。(十)嗜酸性粒细胞增高其他方面5×10°/L,嗜酸性粒细胞浸润组织且有器官损害的证据。据统计，英国2010—2018年高嗜酸性粒细胞综合征的发病率小于0.04/100000,患病率约0.15~0.89/患者接受异基因造血细胞移植后60d,嗜酸性粒细胞增高的发生率为48.9%可信区间在42.2%~55.2%,研究发现早期嗜酸性粒细胞增高患者的死亡率更低，在多个结局中都能观察到比非嗜酸性粒细胞增高患者更良好的效应[94]。疼痛等一系列症状，文献多为病例报道，但尚无统一的诊断治疗指南[95]。较接近[96]。外周血嗜酸性粒细胞计数在临床实践中对于辅助诊断嗜酸性粒细胞相关疾目前只有韩国和奥地利的团队做了关于普通人群或健康体检人群外周血嗜酸性rthAm,2020,104(1):1-14.DOI:10.1016/j.mcna.2019.08.005.[2]LeruPM.Eosinophilicdisorders:etionanddiagnosticcriteria,proposalofapracticaldiagnosticalgorithm[J].ClinTranslAllergy,2019,9:3[3]NahEH,KimS,ChovalsandPatternsofChangesgesinKorea[J].AnnLabMed,2018,38(6):503m.2003.nthegeneralpopulation:typicalvalues[J].EurRespirJ,2020,55(5):1901874.DOI:[5]Rodrigo-MunozJM,Gil-Mart7075.DOI:10.3390/ijms22137075.[6]ChenB,RongQ,FuY,etal.Characteristicsofpatientswithinc[7]ChenB,FuY,WangZ,etal.EosiTherAdvChronicDis,2023,14:204062232211[8]BrigdenM,GraydonC.Eosinophiliadetectedbyautoma11countinginambulatoryNorthAm[9]RothenbergME.Eosinophilia[J-1600.DOI:10.1056/NEJM199805283382206.[10]KovEosinophilia[J].PrimCare,2016,[11]ShomaliW,GotlibJ.WorldHealthOrganizanagement[J].AmJHematol,2022,97(1):129-148.DOI:10.1002/ajh.26[12]ButtM,LambertJ,572.DOI:10.1111/bjh.14488.[13]ValentP,KlionAD,Hornyatedsyndromes国专家共识(2017年版)[J].中华血液学杂志，2017,38(7):561-565.DOI:1[15]AndersenCL,SiersmaVD,HasselbalchHC,ethebloodeosinophilcountwithhematologicalmalignancies[16]XieJ,ZhangJ,ZhangX,etal.90.DOI:10.1186/s12890cipients[J].TubercRespirDis(Seoul),2018,81(2):1[18]ValentP,KlionAD,RoufosseF,etal.Proposediccriteriaandclassificandromes[J].Allergy,2023,78(1):47-59.DOI:10.1111/a[19]SchleichFN,ChevremontA,PaulusV,etal.ImportanceofRespirJ,2014,44(1):97-108.DOI:10.1183/09031936.00201813.eseC-BIOPREDasthm[21]HasegawaK,StollSJ,AhnJ,etal.Prevalencenhospitalizedpatientswithasthmaexacerbation[J].RespirMed,25,109(9):1230-1232.DOI:10.1016/j.rmed.2015.07.011.[22]HeaneyLG,PerezdeLlanoL,Al-AhmadM,Diagnosis,Management,andPreventiease.The2020G203(1):24-36.DOI:10.1164/rccm.202009-3533S0.[25]PavordID,ChanezP,Criner7(17):1613-1629.DOI:10.1056/NEJMoa1708208.[26]CrinerGJ,CelliBR,Brightling23-1034.DOI:10.1056/NEJMoa1905248.[27]Vedel-KroghS,NielsendExacerbationsinChronicObstructivePulmonaryDisease.T3(9):965-974.DOI:10.1164/rccctcorticosteroidtreatmentofexacerbationsulmonarydisease:arandomizedplacebo-controlledtrspirCritCareMed,2012,[29]PascoeS,LocantoreN,DransfieldMT,etunts,exacerbations,andresponsetotheadditionofinhaledfluticasarydisease:asecondarydcontrolledtrials[J].LancetRespirMed,2015,3[30]WatzH,TetzlaffK,WoutersEF,etal.Bloodeosinowithdrawalofinhaledcorticosteroids:apost-hocanalysisoftheWISDOMtrial[J].LancetRespir国临床新医学，2019,12(1):18-21.DOI:10.3969/j.issn.1674-3806.2019.omepage.Availablefrom:.AccessedApri[33]Bedolla-BarajasPrevalenceofbloodeosinophiliainadultswithCOPDaccordingtothecut-offpoint[J].RevAlergMex,2021,68(3):152-1ep,2020,10(1):12490.DOI:10.1038/s41598-020-69541-7.IL-17ProducingEosinophilsasImmunomodulatoryEffecutePulmonaryAspergillosisandAll7,13(1):e1006175.DOI:10.1371/journal.ppat.1006175.科杂志，2021,41(12):101中华预防医学杂志，2023,57(5):718-727.DOI:10.3760/112150-[38]GantiA,KuharHN,EggerstedtM,etal.TheEosinophiliawithStructuredHistopathologyinChronics[J].AnnOtolRhinol[39]张靖萱.外周血嗜酸性粒细胞增高的慢性鼻—鼻窦炎临床特征分析[D].rsofeosinophilicchronicrhinosinusitiImmunol,2020,20(1):23-29.DOI:10.1097/ACI.OOOO00000[41]HonmaA,TakagiD,NakamaruY,etal.ReductionofbloodeosinophilcountsineosinophilicchronicrhinosinuJLaryngolOtol,2016,130(12):1147-1152.DOI:10.1017/S00222151160lypsinChineseadults[J].Laryngoscope,2012,12[J].EurArchOtorhinolaryngol,2014,271(9):2461-2468.DOI:1/s00405-014-2910-0.[44]Serre-DelcorN,TrevinoB,MongeB,etal.EonceandrelatedfactorsintravelandimmigranI[J].EnfermInfeccMicrobiolClin,点[J].协和医学杂志，2016,7(6):432-435.DOI:10.3969/j.issn.1674-90[47]SongHB,LeeD,JinY,etal.Pr[48]胡杨红.儿童肺吸虫病1174例临床分析[D].重庆：重庆医科大学，20[49]KhatriS,MooreW,Gimsafetyofmepolizumabanddurabilityofclinicalresponseinpatien[50]郭锐芳，李宏亮，胡燕梅，等.嗜酸性粒细胞性胃肠炎254例分析[J].宁夏医科大学学报，2016,38(7):819-821.DOI:10.16050/ki.issn1674atientswitheosinophilicinflammationoftheesophagustestEndosc,2006,64(4):473-47[52]0gboguPU,Bochnersyndrome:amulticenter,retrosisticsandresponsetotherapy[J].JAlle[53]SimonD,WollenbergrgyImmunol,2019,178(3):207-218.DOI:1inacuteandchronicaquantitativeimageanalysisofimmunostaining[J].BrJDermatol,20[55]WalkerC,KagiMK,IngoldP,etal.Atopicdermatitis:coorswithclinicalse53.DOI:10.1111/j.1365-222[56]PerssonMSM,HarmanKE,VinogradovaY,etnceandmortalityofbullouspemplation-basedcohortstudy[J].BrJDermatol,2DOI:10.1111/bjd.19022.[57]KridinK.Peripheraleosinoph018,179(5):1141-1147.DOI:10.1111/bjd.16679.[58]WuT,TangL,FengY,etal.Eosinophilsandrsindifferenttypesofskindiseasesrelatedtoelevlevels[J].AnnTranslMed,2022,10(2):73.DOI:10[59]WeiBM,FoxLP,KaffenbergerBH,etal.Drug-inducedtivitySyndrome/DrugReactionwithEosiPartI.Epidemiology,Pathogenesis,ClindPrognosis[J].JAmAcadDerma[60]BlumenthalKG,YoungsterI,RabideauDJ,[61]RauscherC,FreemanA.Drug-indthmaProc,2018,39(3):252-256.DOI:10.2500/aap.2018.39[62]CaminatiM,OlivieriB,DamaA,etal.osinophilia:reviewoftheicalmanagement[J].ExpertRevRespir[63]LiY,DengZ,rsfordupilumab-in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