药物制剂的稳定性

第十一章药物制剂的稳定性

金华职业技术学院化工与制药学院工业药剂

内容提要

药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性五种稳定性。本章只限药物的化学稳定性，包括化学降解途径、化学动力学基础、影响降解的因素与稳定化措施、预测稳定性的方法，为药物制剂的稳定性研究奠定理论基础。第一节概述

一、研究药物制剂稳定性的意义

药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。

稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用二、研究药物制剂稳定性的任务

药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。化学稳定性:水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。

物理稳定性:主要是制剂的物理性能发生变化。如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，生物学稳定性:一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。

研究药物制剂稳定性的任务探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施；研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。

一、反应级数零级反应:反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响一级反应:反应速率与反应物浓度的一次方成正比;半衰期、十分之一衰期伪一级反应二级反应:反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。第二节药物稳定性的化学动力学基础

通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。

(11-3)对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。

(11-4)若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。伪一级反应第三节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法处方设计时，pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。

（一）PH的影响pH调节:要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。（二）溶剂的影响

对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。溶剂对稳定性的影响比较复杂。近年来兽用氯霉素注射液采用吡咯酮为溶剂，含量稳定性得到很大提高，但色泽稍深。

（三）离子强度的影响

在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响。（四）表面活性剂的影响

一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。（五）处方中基质或赋形剂的影响维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法

外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都十分重要的。（一）温度的影响药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。灭菌:可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。（二）光线的影响光易激发化学反应，加速药物的分解。光敏感物质。（三）空气（氧）的影响加入抗氧剂抗氧剂协同剂:如枸橼酸、酒石酸、磷酸等（四）金属离子的影响制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不使用金属器具，同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为0.005%~0.05%。（五）湿度和水分的影响微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。（六）包装材料的影响包装设计就是要排除受热、光、水汽及空气（氧）的影响。同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用，包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。

（一）改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型

:凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。口服：做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。注射：做成注射用无菌粉末。2.制成微囊或包合物

某些药物制成微囊或环糊精包合物可增加药物的稳定性。如维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。三、药物制剂稳定化的其它方法3.采用直接压片或包衣工艺

:对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒或包衣,如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。（二）制成难溶性盐将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。第四节药物稳定性试验方法

稳定性试验的基本要求①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；

②原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在10000片左右，特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批量问题国际上要求中试产品即大生产的1/10至少也应达25000-50000片,有条件的研究单位也可考虑。③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。一、影响因素试验（一）高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60

C温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40

C条件下同法进行试验。若60

C无明显变化，不再进行40

C试验。

（二）高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25

C分别于相对湿度（90

5）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%

5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75

1%，15.5~60

C），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%,25

C）。（三）强光照射试验

供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为5000

500Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lx·h），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。二、加速试验

加速试验是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度40

2

C，相对湿度75

5%的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度

2

C，相对湿度

5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、第2个月、第3个月、第6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30

2

C，相对湿度60

5%的情况下进行加速试验，时间仍为六个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30

2

C、相对湿度60

5%的条件进行试验。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度20

2%的条件进行试验。

加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（20~60

C），箱内各部分温度应该均匀。三、长期试验

长期试验是在接近药品的实际贮存条件25℃

2℃下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度25

2

C，相对湿度60

10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。片剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。胶囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。栓剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。眼膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。四、稳定性重点考察项目滴眼剂如为澄清液，应考察：

性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、

如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳剂性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。四、稳定性重点考察项目酊剂性状、含量、有关物质、含醇量。散剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计量吸入气雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。膜剂性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片性状、含量、有关物质、释放度。搽剂性状、含量、有关物质。四、稳定性重点考察项目六、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求①由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。②样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。③测定含量和水分的样品