胚胎发育与肿瘤发生

胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学什

么

是

胚

胎

发

育

?什

么

是

肿

瘤

发

生

?胚

胎

发

育

：

从

受

精

卵

发

育

成

胚

胎

并

且

形

成

成

熟

的

胎

儿

的

过

程

。肿瘤发生：

在致癌因子作用下，

由于基因表达的某些环节出现问题，导致的细胞增殖和分化异常。胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学发育生物学“肿瘤，

一

个发育生物学问题”PierceGB.Thecancercellanditscontrolby

the

embryo.Rous-WhippleAward

lecture.Am

J

Pathol1983;113:117-124.胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生·1884年Durante提出了类似的见解。Busch

在关于癌的分子生

物学一般概念中指出肿瘤细胞

的形成

是

由

于

正

常胚胎

发

育过

程中被阻遏基因得以激活的结果。此后，随着分子生物学、分子免疫学、肿瘤免疫学、发育分子生物学及实验胚胎学的

发展，越来越多的实验研究证实了早期胚胎发育和肿瘤发生

存在密切的相关性。●

1892年，

法

国生物

学

家Lobstein

和Recamier首

次

提

出

肿

瘤

胚

胎性起源的概念，他们认为肿瘤细胞和胚胎细胞有许多相似

之处，肿瘤的发生是由于持续存在于体内的胚胎细胞的增殖

而形成。胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学·Williams

等将疱疹病毒诱发的豹蛙肾癌(Lucke氏肾癌)

细胞核移植到去核的受精卵后，

得到发育正常的蝌蚪。

在人类的畸胎瘤中，也可以看到某些瘤细胞分化后发育形成的胚胎样小体，

可见癌细胞也可以发育成类似

胚胎的组织。反之，把正常6d小鼠胚胎细胞植入到成年小鼠睾丸内则可形成畸胎瘤。

些条都件从下发具育有生互物变学性角，度肿证瘤实细了胞肿也瘤能细像胞受和精受卵精一卵样在发育成类胚胎组织，

二者有明显的相似之处。定这胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学Chorionic

sacBrainAmnioticS80Placeta一

、

胚

胎

发

育Cmbilical

cordEyeLiverBodyofuterusCervixVagina胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生Ampulla

site

of

fertilization(spermcellpenetratesoocyte)it

llsedcedeposSperm发育生物学Uterine

tubein

vaginaOocyteOvaryPreembryonic

Period(0

-2

weeks)Periodofcellmultiplication人

胚

发

育

的

三

个

阶

段1)胚前期：受精-第2周末受

精

卵

形

成

到

二

胚

层

胚

盘

出

现胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学2)胚期：第3周

-

第8周末细

胞

迅

速

增

殖

，

形

成

各

种

器

官

、

系

统

，

演

变

为

雏

形

胎

儿胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学Fetal

Period(9

-38

weeks)Period

of

organ

growth3)胎期：第9周-出生器

官

、

系

统

发

育

，

出

现

功

能

活

动

。

胎

儿逐

渐长大至成熟娩出胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育阶段发育生物学(d)(c)卵

裂

的

各

阶

段四细胞期受精后

36～48h8细胞期受精后

48~60h二细胞期

受精后18~36h胚胎发育与肿瘤发生发育生物学受精卵(m)胚胎发育与肿瘤发生桑

椹

胚12~16细胞期

受精后第三天发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚

泡

外

观

与

内

部

结

构胚

泡

内

部

结

构胚

泡

外

观Day

4:DifferentiationembryodigestiwetractDay

23:

Amniotic

sac

enlarg

e

育生物学

innercellblastoroelictrophoblast、mesoderm

endoderm

chorion

yolk

sacDay12:

Mesoderm

formation

Day18:

Mesoderm

spreadingDay

3:Compactionepiblasthypoblasttrophoblast肠胎发方一融瘤发

望y

f

他ndzlei

zon

ablastomereDay

1:

Fertilisation

DayDay

9:cel

massdifferentiationDay

6:Zona

hatchingchorion—amnion—Day12:Bilaminardisc

formationDay

7:ImplantationDay

5:

Cavitationtrophoectoderm2:Cleavageamniotic

sac

i

inarcmectoderm

一,uteringep

itheliumexocoelomsmesodermprimitivecavity'/5treakImportantissues·Cellproliferation·

Celldifferentiation胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学二

、

肿

瘤

发

生胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学目前提出的有关肿瘤形成的基本理论：1.

肿

瘤

是

一

种

基

因

病

；2.

肿

瘤

是

瘤

细

胞

单

克

隆

性

扩

增

的

结

果

；3.

原癌基因的激活和(或)肿瘤抑制基因的失活；4.

肿

瘤

是

一

个

长

期

的

、

分

阶

段

的

、

多

种

基

因突变积

累

的

过

程

；5.

肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学+EpigeneticalterationDNA

RepairMultiplyalteredfielddefectwithdrivermutationsProgressiontoCancer+Large

increase

insomaticmutations

and

epigeneticalterationsGENEDAMAGEEpigenetic

Somatic

alteration

mutationMany

primarilynon-DNA

repairgenesLarge

increasei

deegrmapaiA

dan-reNuDnEndogenousagentsdiet

related(bile

acids)MiRNA,CpG

island

methylation,histonemodification

or

chromatin

remodelingDNArepair

genesGerm

linemutationDNARepairgenesdeficiencySomati

utationsdmancDNA

Damage胚胎发育与肿瘤发生Exogenousagentssmoke,radiation,metalsviruses,othergenotoxinsepigenetic

alterationsmacrophageand

neutrophil发育生物学producedROS.RNS脑胎发育与肿瘤发生肿瘤：多步骤发生、多基因突变的演进性机制表达异常的癌蛋白失去抑制生长产物凋亡失去控制多克隆性增生↓附加突变(转化)

单克隆性增生↓附加突变(演进，异质化恶性肿瘤形成正常细胞DNA

修

复成功DNA损伤DNA

修

复失败体细胞基因突变遗传性DNA突变见于：··

DNA

修复有关基因获得性DNA损伤因素(·环境因素):发育生物学化学物·

电离辐射活化促进生长

的癌基丙活化调节凋亡

的基因灭活肿瘤抑制

基因细胞生长或凋亡基因病毒在细

胞

生

长、

复

制的

过

程中，

可

能随

机

地

存

在

着

破

坏

细

胞

生

长分

裂

调

控

机

制的

基因

突

变。如

果

这

种

突

变

发

生，所产生的是“

基

因受损(gene

damage)”的子细胞，当“基因受

损”

不断

累

积，

细

胞

将

失

控

性

增

长

与

分

裂

，显

示

其

异

质

性

的

生

物

学

行

为

。胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学原癌基因1970年Bishop,Varmus

及同事们在研究鸡肉瘤病毒(Roussarcoma

virus,RSV)时，发现RSV所携带的src

基因能够使

正常细胞转化为肿瘤细胞；

随后发现src

基因亦存在于人类

的正常细胞。进一步研究表明，

生物界有一类在长期的进

化过程中被保留下来的高度保守基因，

调控着正常细胞的

生命活动，包括细胞增

生、生长因子信号

传递、细

胞

周期

进展、细胞存活以及DNA转录等。

一旦这类基因发生某些

错误(如突变、缺失、扩增或重排等)或功能丧失时，极易导致本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的原癌

基因(proto-oncogene)

转变为可使正常细胞转化为肿瘤的

转化基因(transforming

gene)或癌基因(oncogene)。·1989年的诺贝尔奖胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学胚

胎p发r

o肿-

ogenes:

□Thenormalprecursorsof

theseabovegenes

are

termed

proto-oncogenes

and

are

essential

fornormalcellgrowthand

differentiation.The

Nobel

Prize

inPhysiologyorMedicine1989

wasawardedjointlytoJ.

MichaelBishopandHaroldE.Varmus'fortheirdiscovery

of

thecellularorigin

ofretroviraloncogenes'"J.MichaelBishopHaroldE.Varmus发育生物学星形细胞瘤，骨肉瘤胃癌膀胱癌，乳腺癌，

黑色素瘤肺鳞癌乳腺癌，卵巢癌，

肺癌和胃癌乳腺癌白血病多发性内分泌肿瘤2A

和B,

家族性甲

状腺髓样癌，自发性甲状腺乳头状癌胚胎发育与肿瘤发生主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤生长因子PDGF—β

链纤维母细胞生长因子生长因子受体EGF受体家族过度表达

过度表达扩增过度表达扩增过度表达点突变点突变重排分类原

癌

基

因活化机制相

关

人

类

肿

瘤sishst-1int-2erb-B]erb-B2

erb-B3

fmsret集落刺激因子-1受体发育生物学ras点突变肺癌、结肠癌，

胰腺癌，

多种白血病abl

易位

慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病myc

易位

伯基特淋巴瘤N-myc

扩增

神经母细胞瘤，

小细胞肺癌L-myc

扩增

小细胞肺癌cyclinD

易位

套细胞淋巴瘤扩增

乳腺癌，肝癌，食道癌CDK4扩增或点突变胶质母细胞瘤，黑色素瘤，

肉瘤信号转导蛋白GTP

结合蛋白非受体型酪氨酸激酶核调节蛋白转录活化因子细胞周期调节蛋白周期素周期素依赖激酶胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学抑

癌

基

因20世纪80年代后期，

又发现与原癌基因编码的蛋

白质促进细胞生长相反，

在正常情况下细胞内的另一

类基因的产物能抑制细胞的生长。谓之抗癌基因(antioncogenes)或肿瘤抑制基因(tumour-suppressorgenes);当它们发生遗传上的错误改变而失活或功能丢

失时，细胞将失去这种重要的负性调控物质，正常细

胞即可能转变为肿瘤细胞。

自1986年首次分离Rb

后，已发现10余个抑癌基因，

它们以缺失、突变等方式在

人类肿瘤的形成中发挥作用。胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学抑

癌

基

因

基

因

定

位可能作用位点突变类型

典型的肿瘤综合症APC

5q21胞浆

/

信号

转

导缺失及无

意

义

突

变

结

肠

癌、甲状腺

癌

和胃癌ATM

11q22胞核

/

丝

/

苏

氨

酸

激

酶缺失白血病和淋

巴瘤BCNS

9q13髓

母

细

胞

瘤，

皮

肤

癌BRCA1

17q21细胞核

/

D

N

A

修复缺失及无意义突变乳腺癌及卵巢癌家族性乳腺癌

及卵巢癌BRCA2

13q12-13细胞核

/

D

N

A

修复缺失及无意义突变乳腺癌及卵巢癌V家族性乳腺癌

及卵巢癌DCC

18q21.3胞

浆

、

胞

膜

/

细

胞

粘附缺失

结直肠癌DPC4

18q21.1胰腺癌ECadherin

FHIT16q3p14.2细胞膜细胞浆乳

腺

癌、

膀

胱

癌消

化

道

肿

瘤

、

肾

癌

、

肺

癌HNPCC

2p22遗传性非息肉病性

结肠癌KREV-11p细胞浆纤

维

母

细

胞

瘤MEN1

11q13垂体腺瘤MM

9q21黑色素瘤MHI3p细胞

核

/

D

N

A

修

复MTS2

2p细胞

核

/

D

N

A

修

复MXI1

10q2+25缺失

胶

质

瘤、

前

列

腺

癌NB1

1p36神经母

细

胞

瘤NF1

17q11胞浆

/

G

T

P

酶

激

活

蛋白缺失

I型神经纤维瘤神

经

细

胞

肿

瘤NF222q12胞

浆

/

细

胞

骨

架

-膜连接缺失

型

神

经

纤

维

瘤中

枢

雪

旺

细

胞

瘤

和

脑

膜

瘤p16

9p21细胞核/细胞周

期蛋

白依赖激

酶缺失及无意

义

突变

黑

色

素

瘤家族性黑色素瘤p15

9p21细胞浆多种肿瘤p33

13q34突

变，

低

表

达神

经

母

细

胞

瘤p53

17p13.1核转

录

因

子错意突变

多种肿瘤Li-Fraumenip731p36神

经

母

细

胞

瘤PTEN

10q23.3细

胞

浆

/

磷

酸酶缺

失、

错

意

及

胶质母

细

胞

瘤

等无意突变PTPG3p21细胞浆肾

细

胞

癌

、

肺

癌RB1

13q14核转录修

饰

物缺

失

及

无

意

义

突

变

视

网

膜

母

细

胞

瘤和骨肉瘤视

网膜母细

胞瘤RCC

3p14肾

癌VHL

3p25WTI

11p13核/锚定物核

/

转

录因子缺失错意突变胶

质

瘤

及

肾

细

胞

癌W

i

l

m

s

肿

瘤Wilms

tuor常见的抑癌基因发

育

生

物

学原癌基因：

本来就存在于正常细胞中，

以非激

活

形

式

存

在

的

一

类

基

因

，

它

的

异

常

表

达

或

表

达

产

物

的

异

常

直

接

决

定

细

胞

恶

性

表

型

的

产

生

。抑癌基因：

指某种基因当其受阻抑、失活、丢

失

、

或

其

表

达

产

物

丧

失

功

能

可

导

致

细

胞

恶

性转

化；

反之，在实验条件下，若导入或激活它则

可抑制细胞的恶性表型。胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学胚胎发育与肿瘤发生发育生物学胚胎发育与肿瘤发生肿瘤发生的原因优酷发育生物学Cdk2/CycAV

RB途径v

P53介导的校正点紊乱v

信号

转

导

分

子(

一

)

细

胞

周

期

调

控

异

常Cyclin/cdk/CKI肿

瘤

发

生

的

调

控

机

制胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学(二)肿瘤细胞凋亡机制受阻◆

肿瘤细胞凋亡的调控异常：

caspase◆

肿瘤细胞端粒酶异常肿

瘤

发

生

的

调

控

机

制胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学ElizabethH.CarolW.GreiderJackW.SzostakBlackburn

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2009was

awarded

jointly

to

Elizabeth

H.Blackburn,CarolW.GreiderandJackW.Szostak'forthediscoveryofhowchromosomesare

protected

bytelomeresandtheenzymetelomerase''.发育生物学胚(三)肿瘤细胞分化调控异常

◆

Wnt信号传导通路

钙依赖黏附素/连环蛋白途径◆Heagehog/Patched/Smoothened

通路

Notch

通

路

TNF

(

肿

瘤

坏

死

因

子

)

家

族肿

瘤

发

生

的

调

控

机

制胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学肿

瘤

发

生

的

调

控

机

制(

四

)

肿

瘤

细

胞

的

侵

袭

及

转

移

分

子

机

制胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学肿瘤细胞侵袭和转移的过程：1.

肿

瘤

细

胞

生

长

、

浸

润

、

原

位

释

放2.

肿

瘤

细

胞

向

循

环

系

统

运

动3.

在

循

环

系

统

中

存

活4.

通

过与

远

处

循

环

管

道

内

皮

细

胞

和

基

质

作

用

而

停

留5.

迁

移

入

组

织6.

在

组

织

中

生

长肿瘤细胞的侵袭及转移机制胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学恶性肿瘤转移示意图Cancercellvessels

NKcell移出血管外，

形成转移灶胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学@Mechanisms

in

Medicine

Ine脑胎发育与肿瘤发生三

、

胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生

的

相

似

性胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学(

一

)

发

育

过

程

与

肿

瘤

发

生

受

到

相

同

基

因

调

控WNT

基

因Wg(WNT1

同

源

基

因

)

在

果

蝇

体

节

形

成

中

有

重

要

作用。而WNT

在肿瘤发生中有很大的潜能。Hedgehog/Patched/Smoothened

通路此通路对果蝇细胞命运起决定作用，

同时与肿瘤细

胞分化有一定联系。胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学CancerWnt

FGF

)Hedgehogtumour

cellProliferation,dedifferentiationMigration,invasionCancerprogressionand

metastasis发育生物学dheceactivatMP

Not(rBEarly

embryo

developmentWnt

FGF

BMP

Notch

HedgehogembryoPatterning(Cell

fatedetermination)AngiogenesisMorphogenesis(cellmovement,migration,invasion)胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生Angiogenesisamniotic

sacPlacentayolk

sacN

20发育生物学胚胎发育与肿瘤发生(二)胚胎植入与肿瘤浸润有一定相似性PlacentaFetal

Membraneschorionic

villplacental

vesselsplacental

cord(developing)1、

胚胎植入生理过程与肿瘤浸润病理过程相似胚胎植入与肿瘤浸润的相似性胚胎植入过程胚胎发育与肿瘤发生肿瘤浸润发育生物学促进胚胎植入

促进肿瘤细胞转移发育生物学合

成

纤

溶

酶

原

激

活

因

子

u-PA

和

IMMP降

解ECIM2、参

与胚

胎

植

入

与

肿

瘤

转

移

的

蛋

白

水

解

酶

的

相

似

性胚胎滋养层细胞

肿瘤细胞与

ECM

中

LN

受

体

结

合

促进细胞在LN中扩展胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生雌激素EGF/TGF

EGF受体带管

胚脂滋养层诱

导u-PA

和

MMP

表

达促进滋养层细胞侵入ECM3、

生

长

因

子在

胚

胎

植

入

与

肿

瘤

浸

润

过

程

中

的

相

似

性生长因子受体的持续激活可能诱导细胞癌变。胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学4、

胚胎滋养层细胞与肿瘤细胞在免疫上的相似性>

早

期

胚

胎

和

肿

瘤

组

织

往

往

具

有

共

同

的

抗

原

性

。

如癌胚抗原、

甲胎蛋白等，亦存在于很多恶性

肿

瘤

中

，

已

经

作

为

临

床

早

期

癌

症

诊

断

的

指

标

。>免

疫

逃

避

机

制

：

组

织

相

容

性

抗

原胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学(

三

)

血

管

新

生@Mechanisms

in

Medicine

NIneR

上

物

学

胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生胚胎干细胞

(embryo

stem

cell,ES):从早期胚胎的内细

胞

群中分离出

来的

一

种

高

度

未

分

化

细

胞

系，

能

永

生

化

，

并能传代建系，

增殖能力强，

有多向分化的潜能。具有广阔的临床应用前景。肿瘤干细胞

(cancer

stem

cell,

CS):

有观点认为肿

瘤

中

存

在

干

细

胞

，

并

可

能

来

源

于

生

殖

嵴

中

的

干

细

胞

。(

四

)

肿

瘤

干

细

胞与

胚

胎

干

细

胞胚

胎

发

育

与

肿

瘤

发

生发育生物学CS和ES的异同：均

具

有

高

端

粒

酶

活

性有

共

同

的

一

些

信

号

传

导

通

路

如

：Wnt共

享

一

些

增

殖

调

控

蛋

白

，

如：

nucleoste