利用免疫治疗技术治疗肿瘤对实体肿瘤的高效手段

利用TCR-T免疫治疗技术治疗肿瘤——对实体肿瘤的高效手段-2目录CONTENTS目前两种肿瘤治疗策略1TAA治疗3内容2TCR-T优势5TSA治疗4TCR-T局限性6总结7目前两种肿瘤治疗策略PART1目前两种肿瘤治疗策略TCR-T疗法与CAR-T疗法目前两种肿瘤治疗策略都是将T细胞特异性地重新定向到肿瘤抗原CAR-T疗法在B细胞恶性肿瘤治疗方面疗效显著，但对实体瘤的治疗效果不行，而TCR-T疗法更适用于实体瘤的治疗CAR-T仅能识别表面抗原；靶向抗原有限；CAR-T激活需要更高浓度的靶抗原TCR-T不仅能识别细胞膜抗原，还能识别细胞内肿瘤抗原，可识别抗原数量和种类远远大于CAR-T*多项临床试验也证明TCR-T疗法在血液系统肿瘤和实体瘤中安全性和有效性良好多项临床试验也证明TCR-T疗法在血液系统肿瘤和实体瘤中安全性和有效性良好内容PART2内容12TCR-T识别肿瘤细胞后被激活，其分泌细胞因子、端粒酶、穿孔素杀伤肿瘤细胞01.人类肿瘤抗原主要分为肿瘤相关抗原(TAA)和肿瘤特异性抗原(TSA)。表面抗原通常是TAA)正常组织也可表达；绝大多数实体瘤靶向需要依赖TSA，其可分为新抗原和癌病毒抗原02.TAA治疗PART3TAA治疗TAA是由癌细胞表达的自身抗原，在肿瘤细胞和健康组织细胞中均有表达，因此TAA治疗可能产生自身免疫反应，对自身组织产生毒性反应(如在针对黑色素瘤相关抗原-1的TCR-T治疗实验中，曾有过发生对耳朵、眼睛及皮肤的毒性反应的报告)TAA治疗治疗案例TAA治疗TWilms肿瘤1(WT1)抗原是被广泛研究的一种抗原，高表达于多种类型的白血病中有研究证实，过表达抗原在肿瘤和正常细胞间存在的表达水平差异可能足以使T细胞破坏高抗原表达的癌细胞，而对低表达的健康组织的毒性达到最小靶向WT1抗原的T细胞能够靶向肿瘤细胞，而对正常组织无免疫毒性，因此WT1在成为TCR-T治疗的理想靶点，相关研究已进入临床试验阶段Cameron等进行的一项试验中，靶向MAGE-A3/HLA-A1的TCR识别与Titin相似但不完全相同的多肽，致使1例黑色素瘤患者和1例骨髓瘤患者出现心血管毒性并死亡(简单来说就是TCR治疗反而破坏了体内表达相关抗原的正常细胞，造成毒性)TAA治疗想法TAA治疗在肿瘤细胞高度表达在正常细胞表达程度较低的抗原可以减弱自身免疫反应的严重程度，因此最好办法是找到表达相关抗原的肿瘤细胞足以被T细胞识别并破坏且表达相关抗原的正常细胞不会被T细胞破坏的处于安全线的相关抗原，故找到足够安全的表达抗原是以后的研究重点也是挑战TSA治疗PART4TSA治疗新抗原TSA治疗某些肿瘤特异性突变会产生新的抗原，即新抗原新抗原仅在肿瘤细胞中特异性表达，因此相对于可能会破坏自身细胞组织的TAA治疗，针对新抗原的TSA治疗显得更为安全、专一、高效部分新抗原属于患者体内的随机突变产生，对除该病人以外的患者而言不能成为治疗靶点，因此针对该抗原的治疗不能广泛用于患同类型病的病人身上；但部分突变产生的新抗原(促进癌症进展的突变)可以成为在特定癌症类型的患者的共同抗原靶点TSA治疗治疗案例TSA治疗将该突变中分离得到的TCR转移至外周血淋巴细胞，获得的TCR-T可以特异性地靶向肿瘤细胞，并能抑制肿瘤细胞生长KRAS常见的突变原癌基因之一，在60%~70%的胰腺癌和20%~30%的结直肠癌病例中发现了KRAS(如KRASG12D/G12V)有研究报告了1例转移性结直肠癌患者在转移突变KRASG12D的细胞毒性T淋巴细胞后肿瘤消退TSA治疗癌病毒抗原TSA治疗01病毒癌基因通常均匀表达于病毒驱动的癌细胞中，而在正常细胞中几乎不表达。因此目前癌病毒抗原也成为有前景的肿瘤抗原靶点02大多数病毒导致的癌症是由驱动细胞转化和病毒癌基因介导TSA治疗案例TSA治疗人乳头状瘤病毒(HPV)-16E7特异性TCR-T在体内外可特异性识别、杀伤相应肿瘤细胞系，且不与人自身发生自身免疫反应，表明癌病毒抗原HPV-16E7特异性TCR对宫颈癌具有显著作用目前，癌病毒抗原已被证明是高效有力的抗瘤靶点，众多靶点处于临床研究阶段TCR-T优势PART5TCR-T优势无论是胞内或胞外抗原还是肿瘤细胞突变后产生的新抗原都能被TCR-T识别TCR-T通过基因工程改造对肿瘤细胞的亲和力增强，可被微量靶抗原激活，故TCR比CAR对低浓度的靶抗原更敏感实体瘤细胞缺少表面特异性抗原，TCR-T更适用于实体瘤的治疗据实验观测在治疗中TCR-T治疗比CAR-T产生更少的细胞因子释放(因免疫细胞被激活并释放大量细胞因子而引发的严重全身炎症反应综合征)，故TCR-T治疗综合安全性更高在治疗中TCR-T治疗比CAR-T产生更少的细胞因子释放(因免疫细胞被激活并释放大量细胞因子而引发的严重全身炎症反应综合征)，故TCR-T治疗综合安全性更高TCR-T局限性PART6TCR-T局限性TCR依赖MHC(当抗原结合到MHC分子上时形成一种复合物，可被特定的T细胞识别并激活免疫反应)分子的呈递来识别和激活T细胞，TCR-T仅能识别MHC分子呈递的抗原。因此，TCR-T治疗受到MHC分类的限制，特定的TCR只能用于治疗具有相同MHC表达的患者形成一种复合物，可被特定的T细胞识别并激活免疫反应)分子的呈递来识别和激活T细胞，TCR-T仅能识别MHC分子呈递的抗原。因此，TCR-T治疗受到MHC分类的限制，特定的TCR只能用于治疗具有相同MHC表达的患者有临床试验发现，大部分特异性T细胞没有表现出持久性，降低了疗效(用细胞因子或药物刺激T细胞等多种方法增强T细胞的持久性)TCR-T局限性实体瘤微环境中的免疫抑制细胞具有诱导恶性肿瘤生长、迁移、逃避免疫系统和T细胞杀伤的作用，故TCR-T很难彻底清除肿瘤细胞，可能导致肿瘤复发可能导致引入的TCR与内源性TCR的错配，导致引入的TCR的表达减少或自身抗原特异性大部分特异性T细胞没有表现出持久性，降低了疗效(用细胞因子或药物刺激T细胞等多种方法增强T细胞的持久性)总结PART7总结29目前，TCR-T治疗技术由其能识别肿瘤细胞外和细胞内抗原，能识别更多种类的疾病，灵敏度更高，在实体瘤的治疗中显示出了极高的优越性，在未来肿瘤的治疗领域在中存在很好的前景。目前，很多特定的肿瘤病治疗都使用靶点治疗，虽然靶点治疗起效快、针对性强，针对严重、紧急的肿瘤疾病具有较大的优势，但治疗一段时间后便显示出了耐药性，需要重新换药，对于患者的经济状况也会产生负担而TCR-T为免疫治疗，利用