分子免疫学-超敏反应

1超敏反应hypersensitivity是指机体受到某些抗原刺激时，发生以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的适应性免疫应答。为病理性免疫应答。2超敏反应分型I型超敏反应速发型超敏反应II型超敏反应III型超敏反应Ⅳ型超敏反应细胞毒型超敏反应免疫复合物型超敏反应迟发型超敏反应3第1节I型超敏反应由特异性IgE介导的主要特征出现快，消退也快速发相出现功能紊乱性疾病，无明显严重组织细胞损伤有明显个体差异和遗传背景4

变应原初次机体产生IgE

吸附

肥大细胞和嗜碱性细胞

与吸附的IgE结合

IgE的FcR交联

细胞脱颗粒，释放活性介质

预合成

新合成

组织胺激肽原酶白三烯PAFPGD2平滑肌收缩，毛细血管扩张、通透性增加，腺体分泌过敏性休克呼吸道过敏反应消化道过敏反应皮疹致敏阶段发敏阶段再次进入机体一、发生过程及机理5变应原选择性地激活CD4+Th2细胞及B细胞，诱导产生特异性IgE，多为小分子可溶性蛋白质，或有蛋白酶活性某些药物或化学物质＋组织蛋白变应原临床常见的变应原：植物、花粉、螨、真菌、昆虫、动物皮屑或羽毛、牛奶、鱼虾等食物、蜂毒、细菌酶类、尘螨的蛋白酶等等。6抗体及其受体抗体---IgEIgE主要由鼻咽部、扁桃体、气管和肠道黏膜下固有层淋巴组织中的B细胞产生。产生机制：Th2细胞的分化。IL-4,13（局部黏膜分泌优势)促进Th0分化为Th2IgE类别转换。Th2(CD40L)及Il-4的作用7

IgE产生的调控与遗传相关：正反馈效应:IgE与FcεRI的结合，激活肥大细胞

和嗜碱性粒细胞分泌IL-4及表达CD40L负调控：IFN-γ,IL-12抑制B细胞产生IgE；IFN-γ,IL-12促进Th1分化抗体---IgE8mCD23sCD23FcεRⅡFcεRαβγγFcεRIITAM9FcεRFcεRI：表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞，

IgE结合FcεRI－－致敏阶段，也促进FcRI表达10FcεRFcεRⅡ：CD23，低亲和力受体，表达于B细胞、血小板和嗜酸性粒细胞。有mCD23和sCD23mCD23可结合IgE和CD21；sCD23同时结合CD21和mIgE，促进IgE合成；游离IgE-变应原同时结合mCD23和mIgE时，抑制IgE合成.11肥大细胞、嗜碱性粒细胞肥大细胞分布在皮肤黏膜下层结缔组织中的小血管周围；嗜碱性细胞主要分布在外周血中。肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面具有高亲和力的FcεR（3万～20万个/细胞）12肥大细胞和嗜碱性粒细胞质中含有LTs、组胺等两者活化后均表达CD40L,与CD40(B,DC)结合,分泌IL-4,13.上调IgE13嗜酸性粒细胞受CK(如IL-5)作用活化后，表达FcεRI，释放生物活性介质释放的生物活性介质：LTs、PAF；主要碱性蛋白、嗜酸性细胞过氧化物酶、阳离子蛋白等；组胺酶、芳香硫酸酯酶、磷酸酯酶D分别灭活组胺、LT、PAF－－负调节。嗜酸性细胞主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜组织中嗜酸性粒细胞14FcεR桥联，脱颗粒抗FcεR、抗mIgE、C3a,C5a、蜂毒素等均可致脱颗粒IgEFceRI变应原脱颗粒炎症反应15生物活性介质组胺：即刻发挥作用，使小静脉和毛细血管扩张、通透性增加，平滑肌收缩，粘膜腺体分泌增加预合成介质－引起即刻反应激肽释放酶：激肽生成，其中缓激肽使支气管痉挛；毛细血管扩张、通透性增加；引起疼痛；趋化嗜酸、中性粒细胞.嗜酸性粒细胞趋化因子:趋化嗜酸性粒细胞16LTs、PG：具持久的平滑肌收缩、毛细血管扩张作用；PAF：可凝聚和活化血小板，使之释放组胺、5-羟色胺等血管活性介质。新合成介质－引起晚期反应CKs炎症：TNF,IL-1,IL-6,CSFTh2：IL-4,IL-13；Th1：IFN-γ拮抗IL-4产生Treg：IL-10,TGF-β抑制作用；Th17:IL-17招募neu17二、临床常见的I型超敏反应性疾病过敏性休克：药物过敏性休克血清过敏性休克呼吸道过敏反应：过敏性鼻炎和过敏性哮喘消化道过敏反应：腹痛腹泻皮肤过敏反应:荨麻疹、湿疹、血管性水肿18Thenasopharynxrhinitis19Manyorganarebeaffectedby“allergy”

ThenasopharynxRhinorrhea(鼻漏)20Manyorganarebeaffectedby“allergy”ThelungsAsthma（哮喘）21Manyorganarebeaffectedby“allergy”

TheskinEczema（湿疹）22TheskinUrticaria23三、影响I型超敏反应易感性的因素遗传因素：染色体11q12-13(FcεRIβ链)；5q23-25（Th2细胞因子基因，尤其是IL-4）;HLA-Ⅱ(DR)环境因素：卫生假说、环境污染24四、防治原则避免接触：变应原检测，如皮试脱敏治疗：小剂量、短间隔或较长间隔反复注射变应原（或免疫血清）药物治疗：抑制活性介质合成、释放，拮抗药，对症处理等免疫治疗：IL-12抑制Th2,促进Th1分化；抗IgEFc单抗结合IgE；sIL-4R25Skintestforallergy26Skintestforallergy27第二节II型超敏反应II型超敏反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。28一、发生过程及机制改变的自身C；吸附有外来Ag/半Ag的C；交叉抗原；同种异体C等特殊的II型Grave病29二、临床常见的II型超敏反应性疾病输血反应—ABO血型不符新生儿溶血症Rh抗原30二、临床常见的II型超敏反应性疾病自身免疫性溶血性贫血药物过敏性血细胞减少症31感染肺部炎症反应肺泡毛细血管内皮损伤

基底膜IV型胶原暴露

肺出血肾炎肺肾综合征抗基底膜IV型胶原抗体肾小球基底膜受损32补体活化、吞噬细胞、ADCC链球菌感染抗M蛋白抗体肾小球基底膜结构改变作用肾小球基底膜抗基底膜抗体II型II型

M蛋白

共同表位心肌、肾小球基底膜链球菌感染后肾小球肾炎33特殊(刺激)型II型超敏反应Graves病34第三节III型超敏反应

Ⅲ型超敏反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。35（一）中等大小免疫复合物的形成抗原+抗体抗原抗体复合物大分子的免疫复合物易被吞噬细胞清除小分子的免疫复合物不沉淀、易被滤过排出中等大小免疫复合物存在于循环，可能沉淀一、发生过程及机制36（二）中等大小可溶性免疫复合物的沉积免疫复合物血小板FcR组胺类炎性介质释放激活补体C3a/C5a，C3b使肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血小板活化血小板活化血管内皮间隙增大有助于免疫复合物沉积和嵌入血管通透性增加:37局部解剖和血液动力学因素的作用免疫复合物易于沉积在血流大、慢、压力大分支多的毛细血管迂回处肾小球基底膜和关节滑膜38（三）免疫复合物沉积后引起的组织损伤机制1.补体的作用2.中性粒细胞3.血小板的作用产生过敏毒素，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等介质，吸引中性粒细胞局部中性粒细胞聚集，释放蛋白水解酶等物质，使血管基底膜及周围组织损伤血小板活化，产生5-羟色胺等物质导致局部充血水肿；以及形成血栓，局部缺血缺氧39

Ag+Ab(IgG、IgM、IgA)随尿液排出小IC中等大小IC大IC被吞噬

进入血循环并沉积于血管基底膜激活补体

C3aC4aC5a肥大细胞、嗜碱性粒细胞

吸引Neu血小板积聚

释放血管活性胺类吞噬、释放溶酶体酶微血栓形成血管通透性增加局部组织破坏局部缺血、出血血管炎40二、临床常见的III型超敏反应性疾病（一）局部免疫复合物病Arthus反应类Arthus反应41ArthusreactionArthusreactionType-IIWeal&flarereactionType-I42二、临床常见的III型超敏反应性疾病（二）全身免疫复合物病血清病链球菌感染后肾小球肾炎RA、SLE毛细支气管炎43Serumsickness44Systemiclupuserythematosus45类风湿性关节损伤关节软骨滑液与滑膜腔滑膜滑膜增厚炎性滑液关节软骨受损薄(a)健康关节(b)类风湿性关节炎46RA47第四节Ⅳ型超敏反应

Ⅳ型超敏反应是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。48CD4+TH1细胞效应的分子机制1.活化MΦ：分泌MCF;MAF;MIF;IFN-γ活化MΦ。高表达结合CD40活化MΦ。2.促进MΦ产生释放：分泌IL-3、GM-CSF促进骨髓产生MΦ；IL-8、TNF-α使炎症部位血管内皮细胞表达AM，促使单核细胞粘附、游走、吞噬。3.分泌IFN-γ使：MΦMHC-II类表达增加，增强抗原的提呈作用；MΦ产生IL-12活化NK；使Th0分化为Th1。4.表达FasL杀死因慢性感染而失去活化能力的MΦ，细菌释放出来，被新来的MΦ吞噬。49CTL的作用穿孔素蛋白、颗粒酶：导致靶细胞裂解、凋亡表达FasL，导致靶细胞凋亡50CTL的作用51临床常见的Ⅳ型超敏反应性疾病传染性迟发型超敏反应接触性皮炎5