【基于中药复方药材的感冒胶囊的制备工艺探究11000字（论文）】

基于中药复方药材的感冒胶囊的制备工艺研究摘要该项目选用藿香，葛根，穿心莲，连翘和瓜蒌5味中药材制成中药复方，将中药化学研究与现代制备工艺相结合，从中药复方药材中提取，分离纯化，干燥和制剂成型等方面进行了研究，通过指标性成分的质量监测和控制，将中药复方制成适合夏季感冒或者上呼吸道感染患者使用的胶囊剂。这种制剂如果在临床上推广使用，会极其方便病人。本研究通过查阅文献资料，确定各味中药的有效药理成分及化学性质，根据中药化学成分的特点，初步确立提取方法，采用单因素考察法、正交法制定藿葛胶囊最适宜的制备工艺，包括药材提取方法、提取时间、溶媒的选择、溶媒加入量、分离纯化方法及工艺、制粒方式、干燥温度及时间、装量。经本研究表明藿香，葛根，穿心莲，连翘，瓜蒌等药材提取工艺较为合理且数据可靠，藿葛胶囊的成型工艺满足要求;HPLC法测定胶囊中葛根的含量，该法，操作简单，准确，重现性良好，且其它成分不受干扰，能有效进行质量评价与控制。关键词：藿葛胶囊；制剂工艺；质量标准目录TOC\o"1-3"\h\u19399第一章绪论 .32结果：12倍量(v/w)的乙醇能够使95%以上的成分渗漉提取出来，70%乙醇洗脱较65%乙醇穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯的含量略高。称市售穿心莲加3倍量70%乙醇，室温浸渍5h后开始渗漉，流速10-15mL/分，收集滲漉10倍量。55C减压回收乙醇，至基本无醇味并浓缩至浸膏。55C减压干燥、粉碎、即得。（3）结论70%乙醇，3倍量常温浸泡5h,渗漉速度为10～15mL/min,采集10倍渗漉量。3.1.4葛根、瓜菱与广蕴香、连翘提油后的药渣水煎醇沉工艺的正交试验三萜皂苷和有机酸都是水溶法性的，所以用水煎煮的方法对其进行提取。瓜蒌中各组分对葛根素的检测无显着影响，故将其用作群药进行煎煮考察其提取方法。取广藿香和连翘精馏挥发油所得药渣，用葛根和瓜蒌加水煎煮，过滤，弃去药渣，合并滤液和水溶液，降压浓缩到药液的相对密度为1.2克/毫升左右（30℃），加乙醇3倍量，析出，常温静置一夜，过滤，弃出析出物，滤液循环乙醇，降压烘干，得到干浸膏。测定了产量、葛根素（%），其结果如表3-11所示。表3-11葛根、瓜蒌与广藿香、连翘药渣水煎醇沉正交试验因素-水平表水平因素煎煮时间（h）煎煮次数加水倍数11.01621.52832.03103.1.5分离、纯化工艺研究将葛根，瓜蒌分别用广藿香和连翘提取挥发油的药渣用水煎煮，醇沉实验葛根，瓜蒌和广藿香分别用连翘提取挥发油，水煎液煎煮2次，每次煎煮1h,首次加10倍量水，二次加8倍量水。煎液过滤后弃渣。将2次滤液与广霍香及连翘提油所得水溶液合并浓缩至相对密度为1.26g·mL（30C），并分别加浓缩药液重2,

25,

3倍乙醇（w/w）.对浸膏得量进行了研究，得率及浸膏含葛根素量（%）.结果表明：浓缩药液加3倍乙醇时浸膏产量，产率均较小，葛根素量最大，其数据见表3～12。表3-12葛根、瓜蒌与广藿香、连翘浓缩液醇沉试验结果样品编号甲醇倍数浸膏得量得率浸膏中葛根素含量（%）12.09.729.9016.6422.58.868.2017.6033.08.407.8019.27结论：将葛根，广藿香，连翘加水煎取浓缩液并加入3倍的醇，得到浸膏用量较少时利于胶囊剂的制备，葛根素用量略多。3.2制备工艺研究3.2.1广藿香、连翘挥发油的β-环糊精包合物的工艺研究（1）包合的温度选择试验量取挥发油2mL加入4mL乙醇中稀释后加入β_环糊精8g和水48mL,分别于40℃,50℃,60℃,70℃和80℃包合混合1h;降温，过滤，40℃烘干后得到挥发油β_环糊精。结果如表3-13所示。表3-13不同温度下广董香、连翘挥发油的β-环糊精包合试验结果试验温度试验温度(°C)油(mL)β-环糊精(g)水(mL)包合物得量(g)包合物得率（%）挥发油回收量（mL）挥发油包和率（%）8028488.93590.351.3657028488.96290.011.2606028488.93290.001.2605028488.94590.401.25634028489.00091.011.3368结论：包合温度对包和率影响不明显。（2）广藿香、连翘挥发油β-环糊精包合的正交试验量取广藿香和连翘挥发油各2mL（加入乙醇2mL进行稀释），滴入β-环糊精水溶液中，待滴液完成后继续搅拌1h,冷却，过滤，洗涤，烘干50℃,得到包合物，收回挥发油并计算包合率。（3）结论方差分析显示因素B是主要的影响因素。较好的工艺是B3D1C3A3；根据生产的实际情况，调整后的方案是B2DIC2A3。以此为基础方案进行实验。即油脂：β-环糊精（mL:g）的配比为1：6、β-环糊：水（g:v）为1：8、混合时间为1.0h、包合温度为80℃。3.2.2浓缩工艺研究（1）不同温度保温对穿心莲内酯的影响取4中所得穿心莲提取物在30°C-80°C下保温2h，研究穿心莲提物对穿心莲内酯含量的影响。试验结果表明：2h时80℃保温对于穿心莲提取物穿心莲内酯的含量没有显着影响。数据见表3-14。表3-14不同温度保温2h对穿心莲内酯含量的影响温度(°C)室温30-4040-5050-6060-7070-80穿心莲内酯峰面积732676743980737972734450738361744611含量(%)3.403.453.433.413.433.46保温2h，80℃对穿心莲提取物穿心莲内酯的含量没有显着影响。（2）浓缩温度的考察取穿心莲渗漉液70%、65%，分别于不同温度，薄膜浓缩（减压），研究了不同浓缩温度对提取物，穿心莲内酯及脱水后穿心莲内酯的影响。结果表明，12h时30～80℃减压浓缩效果不显着。试验结果如表3-15所示。表3-15不同浓缩温度对穿心莲内酯含量的影响浓缩温度(°C)30-4040-5050-6060-7070-80穿心莲内酯含量(%)3.683.773.723.673.67脱水穿心莲内酯峰含量(%)29211842495388244612923598972362738脱水穿心莲内酯含量(%)1.341.381.351.311.31（3）干燥温度考察.取穿心莲提取物水浴浓缩至流浸膏后，于55℃、85℃下进行减压干燥24h和48h。结果：穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯在55℃（48小时）的干燥效果不显著。85C（48小时）的效应显著，前者降低，后者增加。但其总量并没有达到一定的比例，并且仍在下降，试验结果如表3-16所示。表3-16不同干燥温度和时间对两种穿心莲内酯含量的影响温度(°C)干燥时间558524482448穿心莲内酯含量(%)3.843.842.771.32脱水穿心莲内酯峰面积3734818360350240368484462722脱水穿心莲内酯含量(%)4.874.835.335.86在12小时内，30~80℃的减压浓缩下，对穿心莲内酯的含量无显著影响。穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯在55℃（48小时）的干燥效果不显著。85℃（48小时）的效应显著，前者降低，后者增加。但总量却不成正比，甚至还在下降。结论在穿心莲的提取工艺中，应在55℃进行浓缩干燥。低于55℃，在减压下进行干燥；在群药浸膏提取过程中，应在85℃的减压下进行干燥，对提取液中的葛根素含量没有任何影响。3.2.3制剂成型性研究（1）胶囊剂型的选择因处方所含穿心莲浸膏味极苦辛，片剂比胶囊剂过程烦琐，使用硬胶囊剂比片剂更合适且硬胶囊剂崩解时限比片剂缩短，还适于迅速发挥该药清热、镇痛等药理作用。而且便于携带。（2）选择辅料的依据辅料要有克服半成品吸潮粘滞现象的特点。利于制粒及灌装，廉易获得。淀粉：常作为辅料使用，性能稳定，难溶于水，容易吸收水分。国产廉价。微晶纤维素：常作为辅料使用，性能稳定，难溶于水，容易吸收水分。国产廉价。a-乳糖：常见辅料，特性稳定，易溶于水，不易吸湿。国产比以上2种辅料贵。无水乙醇：是一种常见的辅料，性能稳定，难溶，容易吸水。国产廉价。（3）未制粒工艺研究按各处方用量混匀、采用装囊机装入1号硬胶囊中，即得。处方1、2、3、4：葛根、广藿香、连翘、瓜萎干浸膏，用量为1.805g；广藿香和连翘挥发油的β-环糊精包合物用量为0.307g、穿心莲干浸膏0.18g、淀粉0.454g/微晶纤维素0.454g/乳糖0.454g/淀粉0.227g，微晶纤维素0.227g。（4）制粒工艺称取处方用量，混匀，加无水乙醇适量，制成软材，挤压过筛制粒，50°C烘干、整粒，装入1#硬胶囊中，即得。处方1、2、3、4：葛根、广藿香、连翘、瓜萎干浸膏，用量为1.805g；广藿香和连翘挥发油的β-环糊精包合物用量为0.307g、穿心莲干浸膏0.18g、淀粉0.454g/晶纤维素0.454g/乳糖0.454g，无水乙醇适量。（5）制备工艺确定综合试验与结果，确定藿葛胶囊的制备方法，其步骤为：取藿香，连翘加水6倍，用水蒸气蒸馏法进行挥发油的提取，挥发油与水提取液另一器具采集。将药渣和葛根，瓜蒌分别加入水中煎2次，第1次加入10倍量的清水，浸泡1h后，煎1h后过滤，收集滤液，第2次加入8倍量的清水煎1h后，过滤，丢弃药渣。将上述滤液与上述水溶液合并后减压浓缩到相对密度1.1～1.2克/毫升（30℃），降温至常温，加入乙醇使含醇量达到一定程度，静置一夜后过滤即可。滤液回收乙醇。以及浓缩到相对密度为1.25～1.30克/毫升（80C）；减压烘干后破碎。挥发油经β-环糊精（1:6）包合后在50℃烘干。穿心莲经乙醇渗漉后采集10倍渗漉液。渗滤液在较低温度（80℃）下回收乙醇，浓缩成清膏，清膏相对密度在1.28克/毫升左右，减压低温(55℃)烘干，破碎成细粉。将以上细粉搅拌均匀后加入适量淀粉，搅拌均匀后加入无水乙醇配制成软材，制粒，烘干，整粒后装入胶囊中即得。第四章藿葛胶囊质量标准研究藿葛胶囊的葛根主要活性成分是葛根素（Puerarin），化学性质比较稳定，因此用高效液相色谱法对藿葛胶囊进行了含量测定。4.1方法的适用性实验分别取样液，阴性对照液和对照品，照第2章2.1条的色谱条件每份进样10微米，测其HPLC图谱如图3所示。图谱显示葛根素色谱峰的峰形匀称锐利，且与其他色谱峰有较好的分离，而阴性对照色谱中与葛根素色谱峰位保留时间一致的色谱峰不存在，说明阴性对照不存在干扰。4.2样品提取方法的选择4.2.1超声波提取将产品内容物取细粉研末，取0.30克左右，准确称定后置于具塞锥形瓶内，准确加30%，50mL乙醇，密塞入，称定量，超声处理10min,冷却后，再次称定量，以1:50mL乙醇补足减失量，振摇，过滤，得到续滤液，以微孔滤膜过滤（0.45pum），滤液为试样溶液。4.2.2加热回流提取取该品内容物，研为细粉，取0.30克左右，精密称定量，置于索氏提取器内，加甲醇60mL,升温回流萃取到无色时，将甲醇蒸干，残渣加入甲醇溶解并定容到50mL,摇匀后过滤，得到续滤液，采用0.45pum微孔滤膜过滤，滤液即为样品溶液。4.2.3冷浸提取将该产品内容物取细粉研末，取0.30克左右，准确称定后置于具塞锥形瓶内，准确加甲醇50mL;称量，摇匀后冷浸萃取24h;称量，以甲醇补足减失量，摇匀后过滤，得到续滤液，经0.45um微孔滤膜过滤后滤液为样品溶液。4.3提取溶剂的选择葛根素对甲醇和乙醇均有良好的溶解度，将其分别用甲醇和稀乙醇作溶剂，根据样品溶液的配制方法将其分别配制成样品溶液并依法对葛根素进行了含量测定，其结果如表4-1所示，说明各溶剂提取结果基本一致。表4-1提取溶剂的选择提取溶剂甲醇50%甲醇70%乙醇(葛根素含量(mg/g)21.8221.7821.874.4精密度试验取对照品溶液在第2章2.1色谱条件下进样检测，反复进样六次，峰面积RSD均达到0.32%。结果如表4-2所示表4-2精密度实验结果试验次数葛根素峰面积平均峰面积RSD(%)1564501825716991356875994561019856590880.6755653263656414564.5稳定性试验汲取藿葛胶囊样品溶液（编号20121217）10pul于0、0.5、1、2、4、8h进样检测并记录峰面积结果如表4-3所示。表4-3稳定性试验结果时间（h）葛根素峰面积平均峰面积RSD(%)061592660.55978413160655092614591160908351.104607381786122091结果表明：样品溶液在8h内稳定4.6讨论（1）同等条件下挥发油的得量和浸泡时间没有明显关系，加水6倍挥发油得量更多，蒸馏4h,挥发油得率最高，为了节省成本可以考虑确定4h就可以。故提取挥发油的方法是加6倍的水，不浸、蒸馏4h、采集挥发油。（2）提取葛根应从节约资源和简化操作等各种因素考虑，可以选择的水煎工艺为加水10倍，浸泡1h,煎2次，1次为1h。（3）醇沉的最佳工艺是将药液浓缩到相对密度1.10（45'C时进行热测），在不调pH值的情况下，加入95%乙醇，使含醇量达到60%。将群药水煎成浓缩液并加入3倍的醇，所得浸膏用量较小利于胶囊剂的制备，葛根素用量略有增加。（4）乙醇添加量至10倍量时穿心莲内酯含量为91.07%,脱水穿心莲内酯的含量为91.66%,渗漉为12倍量（V/W）时穿心莲内酯类94.87%,脱水穿心内酯95.38%。从成本的角度出发，将乙醇洗脱体积定为10倍（v/w）。故穿心莲的提取方法是在室温下用3倍量乙醇浸泡5h渗漉，速度10～15mL/min;采集10倍渗漉量。（5）包合温度对于包和率的影响并不显着。在其它包合率影响因素（表7-2）中，因子B（油：β-环糊精比）是最重要的。较好的工艺是B3D1C3A3；根据实际情况，调整的方案是B2D1C2A3。最后确定最佳条件：以此为基础方案进行实验。即油脂：β-环糊精（mL:g）的配比为1：6;B-环糊精：水（g:v）为1：8;1.0h的搅拌时间和80C的包合温度。（6）根据方中药物有效成分采用相应提取，纯化技术进行研究，对制备过程中关键点进行考察，制成胶囊剂。因条件所限，只开展药学试验研究而未中试和大量生产，只限于实验室小量试验研究而来不及开展药理，毒理及其他临床前和临床研究。实验研究因时间匆忙而有不足，需要后续进-步改进或新增研究项目。结语藿葛胶囊是以藿香、葛根、连翘为主要原料，采用水汽蒸馏方法对挥发性药材藿香、连翘进行了提取，并对加水量、浸泡时间、是否浸泡等进行了研究；研究了用β-环糊精（1:6）包合挥发油的时间、温度、比例和加水量；研究了提取药渣和葛根、瓜蒌水的加水量、提取时间和提取次数：研究了穿心莲乙醇渗透过程中醇含量的变化；通过实验筛选，确定了提取工艺、成型工艺、辅料品种和加入量等工艺条件。该制剂成型性考察时，通过对辅料类型及用量的筛选，最终选择糊精作为辅料，颗粒流动性较好，可以成功制备成胶囊。藿葛胶囊是以广藿香、连翘为原料，加入6倍量水，经水蒸汽蒸馏提取，对挥发油、水浸提液进行分离；将葛根、瓜蒌加水煎煮，首次加10倍水量，浸泡1小时，滤出滤液；第二次加入8倍的清水，煎煮1小时，过滤，把残渣扔掉；将上述滤液与上述的水溶液混合后，再减压进行浓缩，直到具有1.1-12克/毫升（30℃）的相对密度，冷却至室温，加入乙醇，使其含量达到70%，然后放置过夜，过滤。滤液中回收乙醇；将其浓缩到相对密度为1.25一1.30(80℃)，减压烘干，将挥发油与β_环糊精混合，50℃烘干；用70%渗漉乙醇穿心莲；取10倍渗漉液，在较低温度下回收乙醇；浓缩到相对密度在1.28g/ml的清膏（80℃）,减压低温(55°C)干燥，粉碎成细粉；将以上细粉搅拌均匀后加入适量淀粉，搅拌均匀后加入无水乙醇配制成软材，制粒，烘干，整粒后装入胶囊中即得。采用HPLC法(中国药典2010年版一部附录VID)测定葛根素的含量，经方法学检验，该方法具有良好的可行性和可控性。综合以上初步得出藿葛胶囊提取工艺较为合理、制备方法切实可行、质量可控制。参考文献[1]HugenPW，BurgerDM，KoopmansPP，etalSaquinavireoft-gelcapeules(Fortovase)givelowerexposurethanexpected，evenafterterahigh-fatbreakfast[J].PharmWorldSic，2002，24(3)：83-86.[2]MarvinCM，StraughnA，MhartreRM，etal.Thefleetofgelatincross-linkingonthebioequivalenceofhardandsoftgelatinacet-aminopbencapsules[J].PharmRes，2000.17(8)：962.[3]ZhangRX，NephrologyDO.Clinicalcurativeeffectobservationofvalsartancapsulescombinedwithambrettecapsuleintreatingdiabeticnephropathy[J].ChineseJournalof