神经系统变性疾病

帕金森病及神经变性疾病陈彪首都医科大学宣武医院目标及要求能识别和诊断帕金森病熟悉帕金森病的药物治疗了解神经变性疾病的概念了解肌萎缩侧索硬化的诊断观察到什么异常?他是谁?面部表情减少前屈姿势运动缓慢活动受限静止性震颤运动迟缓肌僵直姿势平衡障碍帕金森病主要临床表现帕金森病样震颤震颤：由主动肌与拮抗肌交替或同步收缩所产生的躯体某部分不自主的震动。帕金森病的震颤特点：约80%以上的PD患者存在震颤症状；多于静止时出现，频率约4-5HZ;具有非对称性；常于情绪激动或躯体应激状态下加重，睡眠时消失；原发性震颤与原发性震颤的鉴别原发性震颤帕金森病震颤呈对称性，躯干与头部常受累，姿势性或动作性震颤，缓慢进展呈非对称性，多为四肢受累，静止性震颤，逐渐进展肌强直肌张力正常肌张力增高运动迟缓无是治疗无特殊治疗左旋多巴预后良好较差运动迟缓运动迟缓表现为患者多种动作的减慢，随意运动减少，如起始动作困难，肢体的运动幅度变小，运动速度降低。主要症状：

写字过小症（Micrographia）；面具脸（Maskedface）；弯腰；步态拖曳；行走时甩臂动作减少其他症状与体征从坐椅中站起困难；翻身困难；言语不清，语调变低；流涎；嗅觉障碍；足部肌张力障碍；帕金森病的临床特征运动症状静止性震颤运动迟缓肌肉强直姿势平衡障碍非运动症状:精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍帕金森综合征及其分类帕金森综合征：具有震颤，运动迟缓，肌强直，姿势与平衡障碍等临床特征的一类综合征；继发性帕金森综合征：由明确的病因所导致的帕金森综合征；非典型帕金森综合征(或帕金森叠加综合征)：除上述运动症状之外，还有其他特殊症状。帕金森病：致病原因不明，既非继发性帕金森综合征，也不是非典型帕金森综合征；帕金森病的诊断标准四项主症中至少存在两项，其中必备静止性震颤或运动迟缓一项；排除继发性帕金森综合征：如药物诱导，代谢因素，毒素暴露（CO，锰等），脑血管疾病等所致；排除非典型体征：如眼外肌麻痹，共济失调，锥体系损害，肌萎缩，体位性低血压等；运动症状呈非对称性，左旋多巴治疗有效；目前确诊仅能依靠尸检。帕金森病发病率随龄显著增加

(Dorseyetal,2007)中国面临人口急速老龄化，带来越来越多的帕金森病患者2005年全世界患者人数100%=410万2030年预期全世界患者人数100%=870万中国,48%~200万欧洲,14%中国,57%~500万其它国家,12%巴西,4%美国,8%印度,8%欧洲,20%印度,8%美国,7%巴西,4%其它国家,10%帕金森病患病趋势

--人类预期寿命延长的必然帕金森病的病因致病原因尚不明确;已明确与老龄化有关，但并不是单纯的加速的衰老进程；遗传因素：常染色体显性(AD)遗传非常少见;α-突触核蛋白基因、LRRK2突变；常染色体阴性(AR)遗传的早发型帕金森病多为Parkin

基因突变；环境因素：目前已发现多个与帕金森病有关的环境因素：杀虫剂、除草剂、化学品、脑外伤等遗传与环境共同作用分析性流行病学研究:已知的危险因素降低PD发病风险风险因素证据强度(1=最高,5=最低)吸烟1咖啡或咖啡因1.5较高的尿酸水平2体育锻炼3非甾体类抗炎药物（NSAIDs）4增加PD发病风险杀虫剂1.5头外伤2职业暴露3饮食因素:奶制品摄入饱和脂肪酸铁摄入344重金属5与帕金森病发病相关的基因基底节的解剖结构Parentetal1993病理生理改变

死后尸检显示PD患者多巴胺能神经元丢失>90%<50%的多巴胺能神经元缺失临床上无运动障碍PD患者出现典型运动症状时，至少约有60%以上

的多巴胺能神经元丢失；纹状体多巴胺含量显著减少丢失<80%时临床上无症状多巴胺能神经元的丢失严重程度与PD患者运动迟缓程度呈正相关Lewy小体与突触核蛋白胶质细胞增生，进行性神经元变性死亡你能看到上图有什么特点?非对称性病灶临床前驱期起病睡眠嗅觉*情绪自主神经系统诊断早期非运动症状典型运动症状运动症状帕金森病的发生和发展过程PD患者多巴胺能神经元丢失%剩余多巴胺能神经元比例时间(年)非运动症状AdaptedimagereprintedfromNeurotherapeutics,Vol.6,HalperinI,MorelliM,KorczynAD,YoudimMB,MandelSA.BiomarkersforevaluationofclinicalefficacyofmultipotentialneuroprotectivedrugsforAlzheimer'sandParkinson'sdiseases,pages128-140,Copyright2009,withpermissionfromElsevier.*嗅觉障碍可在帕金森病典型临床症状之前至少4年即出现Halperinetal.Neurotherapeutics.2009;6:128-140.Lang.Neurology.2007;68:948-952.Rossetal.AnnNeurol.2008;63:167-173.帕金森病Braak病理分级非运动症状帕金森综合征认知改变胃Meissner和Auerbach神经丛0延髓：舌咽、迷走神经运动背核和（或）嗅球、嗅束

1延髓、桥脑被盖：延髓中缝核、巨细胞网状核、蓝斑2中脑：豆状核、前脑基底部的大细胞核团、黑质致密部3前脑皮层、颞叶中间皮质（扣带回、海马旁回）4新皮质5,6

BraakH,etal.NeurobiolAging2003;24:197–211.帕金森病临床进展及长期管理嗅觉障碍QT间期变异

RBD便秘临床前期晚期PD运动症状步态异常构音障碍

平衡障碍

非运动症状痴呆神经症焦虑、抑郁10years15years动作迟缓静止性震颤肌强直早期PD早发现早保护个体化治疗推迟发病、推迟残疾、健康寿命疾病分期携带易感基因人群临床前期出现非特异症状出现特异症状但不符合诊断标准诊断易感人群高危人群患者携带易感基因临床和实验室检查未见异常生物标记物异常分子影像学异常非特异症状出现典型临床症状并符合临床诊断标准帕金森病SCNA,

LRRK2、GBAPET显像多巴胺神经元减少/突触核蛋白寡聚体增加嗅觉减退、RBD、视觉改变单独震颤或动作慢多个症状共存一级预防二级预防帕金森病早期预警和诊断帕金森病的治疗目标缓解症状；减少功能性残疾；减少或延缓药物治疗的长期并发症；

运动症状波动；异动症；延缓疾病进展：神经保护药物帕金森病的治疗方案预防性治疗：目前尚无确切有效的药物；对症治疗：药物治疗与手术治疗；非运动症状的处理；康复性治疗：仍处于动物实验阶段细胞移植神经营养因子多巴胺代谢途径与药物治疗DADADADOPAC+H2O2.OHMAO突触后受体L-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1再摄取突触前受体酪氨酸Tyrosine左旋多巴制剂L-DOPAVMT单胺氧化酶抑制剂PargylineDeprenylSOD恩他卡朋Entacopone多巴胺受体激动剂Dopamineagonists帕金森病治疗药物分类多巴胺能药物左旋多巴+DDCI（多巴胺脱羧酶抑制剂)：美多巴、息宁多巴胺受体激动剂：泰舒达、森福罗COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶)

抑制剂：珂丹MAO-B(单胺氧化酶-B)抑制剂：

金思平、咪哆吡其他药物：抗胆碱类药物：安坦金刚烷胺左旋多巴药物治疗的转归药效并发症病程5年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知功能障碍1.47异动症Dyskinesia并发症与死因PD最为常见的死亡原因:吸入性肺部感染尿道感染肺栓塞跌倒并发症：如骨折帕金森病患者预期寿命帕金森病治疗现状锻炼药物、康复药物+手术发病开始治疗蜜月期症状波动非运动症状异动症帕金森病治疗展望临床前期(-2to-13年?)非运动症状出现诊断和治疗开始蜜月期药物并发症：开关现象/异动症(3to10年)药物治疗失效期(8to15年)认知功能减退活动受限早期中期晚期非药物治疗对症药物治疗

脑深部刺激术

左旋多巴制剂（美多巴、息宁）激动剂（泰舒达、森福罗）司来吉兰珂丹神经保护剂早发现早保护个体化治疗推迟发病、推迟残疾、健康寿命神经变性疾病共同特征起病隐匿；进行性进展的临床病程；较长的临床前期；选择性累及解剖或生理相关的神经系统；约10%的患者有家族史，大多数患者为散发病例；痴呆相关疾病：

阿尔兹海默病（Alzheimer’sDisease）

Pick病（Pick’sDisease）运动障碍疾病

帕金森病（Parkinson’sDisease）

小脑性共济失调（CerebellarAtaxia）

运动神经元病（MotorNeuroneDisease）

多系统萎缩（MultipleSystemAtrophy）痴呆+运动障碍路易体痴呆（DiffuseLewyBodyDisease）路易体变异型阿尔茨海默病（Alzheimer’sDiseaseLewyBodyvariant）

亨廷顿病（Hungtington’sDisease）均存在共同的临床特征M.FlintBeal,AC.Ludolph(2005).NeurodegenerativeDiseases:Neurobiology,PathogenesisandTherapeutics,

CambridgeUniversityPress.神经变性疾病共同临床特点

神经变性疾病共同病理学特点神经变性疾病有共同的细胞学与分子学机制，包括变性产物：

蛋白聚集与包涵小体形成大多数神经变性病表现为导致细胞死亡的分子级联反应的晚期阶段；分子级联反应的早期阶段可能更多地与病理发生机制直接相关，而非包涵体本身。

蛋白质错误折叠与纤维化的模型BertramandTanzi,JCI,2005神经变性病发病机制研究的关键问题神经变性过程的启动因素神经变性对神经元核团的选择性神经变性过程的进展性蛋白异常修饰与错误折叠的机制及其与神经元变性死亡的关系早期诊断遗传指标MCI嗅觉异常RBM等PETSPECT运动症状血液、脑脊液生化指标神经元减少程度预警疾病进展/药物反应早期预警、诊断和干预肌萎缩侧索硬化

AmyotrophicLateralSclerosis(LouGehrigDisease)肌萎缩侧索硬化：流行病学特点肌萎缩侧索硬化（ALS)是运动神经元病最常见的类型；散发型ALS（病因不明）约占ALS患者的90-95%；家族性ALS（常染色体显性遗传）约占ALS患者的5-10%；散发型ALS表现为男性比例稍多。肌萎缩侧索硬化：流行病学特点ALS的患病率随年龄而增高，尤其在40岁以上的人群中患病率较高。发病高峰在50-70岁之间；目前唯一已确定的ALS的危险因素是年龄与家族史；目前认为可增加ALS发病风险的危险因素有：参与农业劳作的农民；工人；重体力劳动；焊接工；塑料制品行业。肌萎缩侧索硬化：临床特点临床特征表现为上、下运动神经元受损的症状与体征并存；上运动神经元受损体征包括腱反射亢进，痉挛，跖伸肌反应（拇趾背屈），下颌反射阳性；下运动神经元受损体征包括肌无力，肌肉萎缩，肌束颤动。肌萎缩侧索硬化：早期临床特征ALS最常见的临床表现（约80%）是不对称的肢体无力；ALS次常见的临床表现（约20%）是延髓症状，常表现为构音障碍与吞咽困难；较少ALS