香豆素类杂环化合物的抗微生物活性研究进展

文章亮点（1）综述了近5年来香豆素类杂环化合物在抗细菌、抗结核及抗真菌3个方面的生物活性研究概况，以期为相关研究提供参考。（2）提出了香豆素杂环化合物的抗菌活性面临的问题。（3）结合目前香豆素杂环化合物的抗菌构效关系，可为今后设计更具成药性的香豆素杂环抗菌活性分子提供参考。

内容介绍1香豆素杂环化合物的抗细菌活性1.1

香豆素噻唑化合物的抗细菌活性噻唑是一种同时具有供电子（S）和吸电子（C=N）性的五元含氮含硫芳香杂环，在先导物的鉴定和优化中发挥了多种作用，包括作为药物载体和生物等排体以及作为连接基团等，对多种细菌都具有较好的抑制活性，成为抗菌新药研发的热点之一。1.2

香豆素吡唑化合物的抗细菌活性吡唑环含有两个不饱和键和两个氮原子，-NH-结构既显碱性又显酸性，易形成氢键产生超分子，在医药领域发挥着重要作用，吡唑类化合物在抗菌方面的研究时有报道。1.3

香豆素咪唑化合物的抗细菌活性咪唑，结构上与吡唑相似，是由3个碳原子和2个相间的氮原子组成的五元芳香杂环，具有极性和电离性，其衍生物在药物化学领域具有广阔的应用前景。在抗微生物方面，对大多数病原菌均有较强的抑制作用和良好的药代动力学特征。1.4

香豆素三唑化合物的抗细菌活性1,2,3-三唑具有适度的偶极子性质、氢键能力以及在体内条件下的刚性和稳定性，使其衍生物生物活性增强。一些含1,2,3-三唑的抗生素及合成抗菌药如头孢曲嗪和他唑巴坦已用于临床，显示了1,2,3-三唑类在抗菌方面的潜能，尤其是C-4位上具有取代基的1,2,3-三唑，其平面性得到了消除，可促进化合物与受体结合，通过诱导配合改善药效，相关研究颇多。1.5

稠杂环香豆素化合物的抗细菌活性稠杂环香豆素主要分为呋喃香豆素、吡喃香豆素及其衍生物。呋喃香豆素是一些高等植物的次生代谢产物，具有光敏性，在紫外线照射下可与细菌、真菌的DNA发生反应破坏其复制，从而抑制微生物生长。1.6

香豆素杂环金属配合物的抗细菌活性金属配合物在医学方面的应用早已被研究，在抗菌方面，其具有易通过细菌膜的脂质层，并阻断微生物酶中的金属结合位点等特性，尤其是含杂环配体（如含N或O的杂环体系）的银(I)配合物，具有相对较低的毒性和微动力学效应，近年来受到越来越多的关注。1.7

其他香豆素杂环化合物的抗细菌活性对醚类化合物的研究已得到具有抗微生物活性的分子，由醚键连接的香豆素喹啉（24a、24b）脂水分配系数适宜，对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌具有高度活性（见表7），MIC低至0.2μg/mL，是环丙沙星（MIC=2μg/mL）的10倍。2香豆素杂环化合物的抗结核分枝杆菌活性结核病是一种主要由结核分枝杆菌（MTB）感染而引起的严重传染病[38]，其一线治疗药物主要为异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，但需要至少6个月的治疗来防止复发。随着耐药结核分枝杆菌尤其是多药耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核分支杆菌的产生，寻找和开发新型、快速、有效的抗结核药物迫切突出。3香豆素杂环化合物的抗真菌活性

真菌感染急剧增加，对人类健康构成严重威胁，唑类药物在一线抗真菌治疗中应用最为广泛，如咪康唑，其核心结构成为许多研究者的研究对象，并进行了多种药效团优化。在香豆素类似物中，含三唑取代基的香豆素1,2,3-三唑（35）在4µg/mL时对酵母菌有明显的抑制作用，对白色念珠菌的MIC低至1µg/mL，与咪康唑（MIC=1µg/mL）活性相当。4总结与展望

香豆素类抗微生物药物，除新生霉素、香豆霉素等少数几个抗生素外，几乎没有在抗菌方面的合成香豆素类药物上市。但香豆素母体通过结构修饰可实现多种功能化，如提高抗菌活性、拓宽抗菌谱、减少耐药性、降低毒副作用、改善水溶性等，因此，对香豆素的结构修饰，尤其是杂环化合物对其修饰的研究长期以来都受到极度重视。近年来，对具有抗菌活性的香豆素杂环化合物的结构修饰主要集中在以下几个方面：1）杂环对香豆素核的结构修饰主要在C-3、C-4和C-7位；2）对香豆素核进行结构修饰的杂环多为含N杂环，尤其是唑类，如噻唑、吡唑、咪唑及1,2,3-三唑；3）香豆素环上引入给电子基团（如-CH3、-OCH3）及弱吸电子基团（如-F、-Cl、-Br、-I）对抗菌活性有利。香豆素杂环化合物由于多杂环的协同作用，如香豆素环的O原子及引入杂环的N、S、O原子增强了化合物与靶点的结合力，因而大多显示出优良的抗细菌、抗结核及抗真菌活性，具有潜在药学应用价值。尽管香豆素杂环化合物的抗菌活性取得了积极进展，但也面临着一些问题，如：1）溶解性仍待提高，一定程度上影响了其生物利用度；2）杂环修饰后的香豆素衍生物的抗菌靶点多样，但具体作用机制尚不完全明确，且抗耐药性能力有待深入研究；3）部分已报道活性分子具有手性，但其具体构型并未得到明确证明；4）对抗菌活性分子的探索仍处于体外研究阶段，体内研究甚少，更未见处于临床研究阶段的香豆素杂环化合物报道。基于以上问题，结合目前香豆素杂环化合物的抗菌构效关系，可为今后设计更具成药性的香豆素杂环