金霉素设计教案

PAGE1年产300吨金霉素发酵车间的工艺设计专业：制药工程09级3班作者：申焕玲指导老师：江海霞摘要：课程设计是重要的实践教学环节,在实践教学中起到承上启下的作用,可为学生毕业后到工厂工作打下良好的工作基础。本设计是为年产300t金霉素而进行的初步工艺设计。根据毕业设计大纲和设计任务要求该设计分别对各工艺作了详细阐述，以理论计算为依据，以实际工厂设计为参考，力求接近并切合实际。其主要包括生产工艺的各种指标、设备选形设计计算、物料衡算、水、电、汽的估算以及工艺流程图的设计。该设计成果主要采用形式为全厂总平面布置图（1张），工艺流程图（1张），设备布置图（1张），并编写详细数据说明书。关键词：金霉素；工艺流程;设计前言课程设计是普通高校本科教育教学与实践相结合一个重要环节，也是必不可少的一个环节，是理论知识和实际应用相结合的重要措施。金霉素的需求在日益扩大，因此作为即将走向工作岗位的毕业生对其工艺过程了解是很有必要的。本设计为年产量300t金霉素的初步工艺设计，其生产方法是发酵法，参照大量金霉素生产工艺和化工设计的有关资料。本设计分别对金霉素的结构、理化性质、作用机理、工艺流程等作了相应的阐述，并对有关的物料和热量也作了相应的衡算，以及对标准设备的选型和计算，还对工艺指标、安全问题和环境保护等都作了详细的阐述。其中对生产中的补料问题做出了解决，采用了国内先进技术——自动补料系统。本设计以理论设计为依据，以实际生产为参考，力求接近实际，切合实际。在本次设计过程中，自始自终得到江海霞老师的悉心指导和同组同学的热心帮助，在此表示衷心的感谢！目录第1章绪论…………..5第1.1节金霉素简介第2章工艺流程设计 7第2.1节设计目标任务第2.2节金霉素生产工艺流程简介 8第2.3节金霉素生产总工艺流程图 9第3章物料衡算 9第3.1节金霉素总物料衡算 9第3.2节金霉素钙化工序物料衡算 16第3.3节金霉素脱色结晶工序物料衡算 17第3.4节金霉素干燥工序物料衡算 17第4章设备选型 18第4.1节发酵罐 18第4.2节二级种子罐 19第4.3节一级种子罐 20第4.4节氨水储罐 21第4.5节补料罐 21第4.6节钙化罐 21第4.7节脱色罐 21第4.8节结晶罐 22第4.9节车间设备一览表 22第5章车间布置设计 22第6章结论 23参考文献 24第一章绪论1.1金霉素简介四环素类（Tetracyc1ines）以并四苯母核的化学结构而得名，而金霉素（Chlortetracyc1ine)，又称氯四环素，属四环素类中衍生物的一种，其他衍生物还包括：金霉素、甲烯金霉素、多西环素、二甲胺四环素等。金霉素抗菌谱广，对阳性菌、阴性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、衣原体、某些原虫等均可产生抑制作用。化学名：6-甲基（二甲氨基）-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-7-氯-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺。分子量：478.89；分子式：C22H23ClN2O8分子结构式如下: 1.1.1金霉素药理作用1.本品属四环素类药物，主要抑制敏感微生物的蛋白质合成。其抗菌谱广，对革兰阳性菌、阴性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、衣原体、部分原虫等均可抑制。2.金霉素主要与微生物的30S小亚基A位结合，进而干扰氨基酰tRNA与30S小亚基结合，使氨基酰tRNA不能进入mRNA上的受位，抑制了蛋白质合成时肽链的延长；金霉素还可以阻止已合成的蛋白质肽链释放。3.金霉素对70S核蛋白体的作用更为敏感，因此，金霉素能够选择性抑制敏感微生物，具有良好的安全性能。1.1.2金霉素耐药机制1.产生耐药性主要由于在微生物的金霉素作用部位难于达到一定浓度，原因包括：微生物外膜对金霉素的通透性下降，进入菌体的药物减少（如阴性菌）；微生物将金霉素泵出体外，体内蓄积量减少（如金黄色葡萄球菌、革兰阴性菌）；产生灭活金霉素的酶，破坏金霉素结构。2.另外，微生物可能改变30S小亚基结构，使金霉素无法结合作用部位（如肠球菌属）。1.1.3金霉素体内过程1.金霉素经消化道给药，部分吸收。单胃动物以鸡吸收最快，在l-2小时达到峰值浓度，其他动物可能需2-4小时，多胃动物约为4-8小时。药物主要经肾脏排除，被吸收的药物可能形成肝肠循环，延长药物在体内的持效时间。2.以15％金霉素预混剂为例，大约10-30％的药物被肠道吸收。按饲料75mg/kg剂量添加，在肠道的药物浓度约为6-15μg/ml,而在此剂量下血液中药物浓度约为0.02-0.1μg/ml左右。3.我国残留规定【同（EEC)No2377/90】：金霉素残留限量为肾脏600μg/kg、肝脏300μg/kg、肌肉100μg/kg、奶l00μg/kg、蛋200μg/kg。现行的部颁标准停药期为7天。1.1.4金霉素主要检测方法1.比色法：一般用于发酵过程中的含量检测，具有快速的特点，但准确度较低。2.微生物法：该法经典、成本低，但受一些有抗菌活性杂质影响，就金霉素含量不一定准确。此法为农业部现行质量检测方法。3.高效液相色谱法：尽管该法受操作技术性高、设备较贵等因素制约，但就质量控制而言，能够更好地控制四环素、差向金霉素等杂质的含量，杜绝将这些杂质计成金霉素的含量。4.我们采用高效液相色谱法为金霉素检测的主要方法，保证了金霉素的最佳质量和客户的利益。1.1.5金霉素质量控制1.金霉素发酵：菌株选育，提高金霉素产率。2.抑制四环素形成：发酵过程减少抑氯剂的形成，配方中加入氯化钠抑制四环素形成；温度在33-35度时，有利于四环素的产生。3.差向金霉素控制：减少提炼过程的措施（降低放管料液温度，发酵完毕后降低温度，快速进入板筐压滤）；调节pH在6-7.8之间；减少干燥时间，控制干燥温度。第二章工艺流程与技术设计2.1设计目标任务请设计年产300吨（成品含量：99%）金霉素生产车间工艺设计一、基础数据设计年产量M=300t/a成品效价Ud=1000单位/毫克年平均发酵水平Uf=35000单位/毫升年工作日m=310d/a1、发酵基础工艺参数第金霉素的发酵周期T为184小时，辅助时间为10小时，发酵中罐周期为44小时，辅助时间4小时发酵周期为35小时，辅助时间3小时接种比为5%，液体损失率为15%大罐一个发酵周期内所需全料的量为：32m3大罐一个发酵周期内所需稀料的量为：17m3逃液、蒸发、取样、放罐损失总计为总料液的15%大、中、小罐通气量分别为2.0、1.5、0.65（每分钟内单位体积发酵液通入的空气的量）培养20-40小时，每4小时补一次,每次10-15L，控氨水平在45mg/100ml以上2.1.2菌种的选择：金色链霉菌（Streptomcesaureofaciens）2.1.3培养条件2.1.4斜面及平板培养条件：培养温度33℃，相对湿度45%~65%，培养4~5d。2.1.5种子培养条件：培养温度31℃，相对湿度45%~65%，摇瓶装量30mL/250mL三角瓶，摇床速度280r/min,培养28h。2.1.6发酵培养条件：培养温度31℃，相对湿度45%~65%，摇瓶装量30mL/250mL三角瓶，摇床速度280r/min,接种量25%，培养5d。2.1.7提取基本工艺参数名称参数名称参数脱色岗位收率99.24%发酵液效价35000u/ml结晶干燥岗位收率86%滤液效价11000u/ml过滤岗位收率116%母液效价1370u/ml总收率99%湿晶体含水量30%发酵液密度1.58kg/L酸化液中草酸含量2.3%g/ml滤液密度1.02kg/L酸化加黄血盐量0.25%g/ml20%氨水密度0.92kg/L酸化加硫酸锌量0.18%g/ml氨水加量12%成品含水量1.5%脱色保留时间30-50分钟酸化加水量230%v/v滤液通过树脂罐的线速度控制在0.001-0.002m/s2.2生产工艺流程简介培养基配制种子扩大培养空气除菌发酵设备培养基灭菌发酵生产下游处理2.3金霉素生产总工艺流程图发酵液草酸酸化，调节草酸酸化，调节P1.1-1.3H过滤酸化滤液加氯化钙、氯化镁，用氨水调节加氯化钙、氯化镁，用氨水调节pH7.6-7.8金霉素钙镁复盐20%乙醇，11%HCL，48℃20%乙醇，11%HCL，48℃，保温，过滤金霉素盐酸盐粗品草酸酸化，脱色草酸酸化，脱色酸化液调节pH4.0调节pH4.0投入丁醇液中，加盐酸过滤金霉素投入丁醇液中，加盐酸过滤升温结晶升温结晶金霉素第三章物料衡算3.1总物料衡算纯品金霉素的量：300×99%=297t/a日产量：297/310=0.958t/d效价：297×109×1000=2.97×1014单位/a金霉素的生产过程总收率为99%则发酵时的总效价：2.97×1014/99%=3×1014单位/a发酵液的效价：35000单位/ml发酵液的体积：3×1014/35000=8.57×109ml=8.57×103m33.1.1大罐的物料衡算：每天发酵液的体积：8.57×103/310=27.6m3/d每天损失的体积：27.6×15%/（1-15%）=4.87m3/d加入氨水体积：培养20-40小时，每4小时补一次，每天共6次，每次15L，共计90L，既0.09m3/d大罐一个发酵周期内所需全料的量：32m3，则一天内所需全料：32/(194/24)=3.96m3/d大罐一个发酵周期内所需稀料的量:17m3，则一天内所需稀料料：17/(194/24)=2.10m3/d设发酵开始的培养基体积为V，蒸汽带入的水量按20%计由体积衡算(V×20%+V×20%+V+3.96+2.10+0.09)×(1-15%)=v发酵液=27.6m3/d得培养基体积V为18.8m3/d则加入的二级种子液体积：27.6×20%=5.52m3/d小罐中罐大罐全料稀料组成配比（%）配比（%）配比（%）配比（%）配比（%）花生饼粉3.02.03.03.53.0玉米淀粉2.52.57.05.03.0氯化钠0.30.350.20.30.4碳酸钙0.60.41.10.40.4磷酸二氢钾0.0050.003磷酸氢二钾0.0050.003植物油43.00.40.61蒸汽带入水量：27.6×20%=5.52m3/d因此，每天所需培养基组成的量如下：花生饼粉：18.8×3%+3.96×3.5%+2.10×3%=0.7656m3/d玉米淀粉：18.8×7%+3.96×5%+2.10×3%=1.577m3/d氯化钠：18.8×0.2%+3.96×0.3%+2.10×0.4%=0.05946m3/d碳酸钙：18.8×1.1%+3.96×0.4%+2.10×0.4%=0.2310m3/d植物油：18.8×0.4%+3.96×0.4%+2.10×1%=0.1120m3/d配料水：18.8-0.7656-1.577-0.05946-0.2310-0.1120=16.05m3/d表1三级发酵物料衡算表进入发酵罐的量离开发酵罐的量项目体积（m3/d)体积（m3/周期)项目体积（m3/d)体积（m3/周期)二级种子液5.5244.62发酵液27.6223.1蒸汽带入水量5.5244.62损失4.8739.37培养基18.8152.0全料量3.9632.01稀料量2.1016.98氨水0.090.73总量35.99290.96总量32.47262.47表2三级发酵培养基的组成项目体积（m3/d)体积（m3/周期）花生饼粉0.76566.1886玉米淀粉1.57712.75氯化钠0.059460.4806碳酸钙0.23101.867植物油0.11200.9053配水量16.05129.7总18.80152.0发酵罐发酵罐32.47m3/d二级种子液5.52m3/d培养基18.8m3/d蒸汽带入水量5.52m3/d全料量3.96m3/d稀料量2.10m3/d液氨0.09m3/d发酵液27.6m3/d液体损失率为15%4.87m3/d3.1.2中罐的物料衡算：设发酵开始的培养基体积为V，蒸汽带入的水量按20%计，由体积衡算：(V×20%+V×20%+V)×(1-15%)=V‘二级种子液V‘二级种子液×(1-15%)=V二级种子液=5.52m3/dV‘二级种子液=5.52/0.85=6.49m3得培养基体积V为5.52m3则加入的一级种子液：5.52×20%=1.104m3/d蒸汽带入水量：5.52×20%=1.104m3/d液体损失15%:6.49×0.15=0.9735m3/d接种损失15%：1.104/(1-15%)-1.104=0.1948m3/d总损失量=液体损失+接种损失0.9735+0.1948=1.1683m3/d因此，每天所需培养基组成的量如下：花生饼粉：5.52×2.0%=0.1104m3/d玉米淀粉：5.52×2.5%=0.138m3/d氯化钠：5.52×0.35%=0.01932m3/d碳酸钙：5.52×0.4%=0.02208m3/d磷酸二氢钾：5.52×0.003%=0.0001656m3/d磷酸二氢钾：5.52×0.003%=0.0001656m3/d植物油：5.52×3.0%=0.1656m3/d配料水：5.52-0.1104-0.138-0.01932-0.02208-0.0001656-0.0001656-0.1656=5.0643m3/d表3二级发酵物料衡算表（周期为48h即2d）进入发酵罐的量离开发酵罐的量项目体积（m3/d)体积（m3/周期)项目体积（m3/d)体积（m3/周期)一级种子液1.1042.208二级种子液6.4912.98带入水量1.1042.208损失1.16832.3366培养基5.5211.04总量7.72815.456总量7.658315.3166表4二级发酵培养基的组成项目体积（m3/d)体积（m3/周期）黄豆饼粉0.11040.2208淀粉0.1380.276氯化钠0.019320.03864碳酸钙0.022080.04416植物油0.16560.3312配水量5.064310.1286磷酸二氢钾0.00016560.0003312磷酸氢二钾0.00016560.0003312总5.5211.04发酵罐发酵罐7.728m3/d一级种子液1.104m3/d培养基5.52m3/d蒸汽带入水量1.104m3/d二级种子液6.49m3/d液体损失15%0.9735m3/d接种损失15%0.1948m3/d3.1.3小罐的物料衡算：设发酵开始的培养基体积为V，蒸汽带入的水量按20%，斜面孢子体积忽略不计，由体积衡算：(V×20%+V)×(1-15%)=V’一级种子液V’一级种子液×(1-15%)=V一级种子液=1.104m3/d得培养基体积V为1.273m3/dV’=1.299则蒸汽带入水量:1.273×20%=0.2546m3/d液体损失15%：1.299×0.15=0.1948m3/d接种损失15%：1.273×20%×15%=0.03819m3/d总损失量=液体损失+接种损失：0.1948+0.03819=0.2330m3/d因此，每天所需培养基组成的量如下：花生饼粉：1.273×3%=0.03819m3/d玉米淀粉：1.273×2.5%=0.03182m3/d氯化钠：1.273×0.4%=0.005092m3/d碳酸钙：1.273×0.6%=0.007638m3/d磷酸二氢钾:1.273×0.005%=0.00006365m3/d磷酸氢二钾：1.273×0.005%=0.00006365m3/d植物油：1.273×4%=0.05092m3/d配料水：1.273-0.03819-0.03182-0.005092-0.007638-0.00006365-0.00006365-0.05092=1.1395m3/d表5一级发酵物料衡算表（周期38/24=1.58d）进入发酵罐的量离开发酵罐的量项目体积（m3/d)体积（m3/周期)项目体积（m3/d)体积（m3/周期)培养基1.2732.016一级种子液1.1041.748带入水量0.25460.4031损失0.23300.3689总量1.5282.419总量1.3372.11表6一级培养基的组成（周期38/24=1.58d）项目体积（m3/d)体积（m3/周期）花生饼粉0.038190.05409玉米淀粉0.031820.05038氯化钠0.0050920.008062碳酸钙0.0076380.01209植物油0.050920.08062配水量1.1395m1.804磷酸二氢钾0.000063650.0001008磷酸氢二钾0.000063650.0001008总1.2732.016蒸汽带入水量0.蒸汽带入水量0.2546m3/d培养基1.273m3/d发酵罐发酵罐3.103m3/d斜面孢子一级种子液斜面孢子一级种子液1.104m3/d液体损失15%液体损失15%0.1948m3/d接种损失15%0.03819m3/d总损失0.23303.2钙化工序物料衡算：发酵液效价：35000u/ml滤液效价：11000u/ml由效价守恒得滤液的体积：27.6×106×35000×1.16/11000×106=101.9m3滤液：101.9×103×1.02=103.9t/d草酸：27.6×103×2.3%×10-3=0.6348t/d氯化钙：27.6×103×0.75%×10-3=0.207t/d氯化镁：27.6×103×0.18%×10-3=0.04968t/d水：27.6×2.3=63.48t/d发酵液：27.6×103×1.58=43.608t/d表3-3钙化稀释过滤工艺物料衡算表酸化过滤前酸化过滤后项目质量（t/d）质量(t/周期)项目质量（t/d）质量(t/周期)）草酸0.63485.131滤液103.9839.9氯化钙0.2071.673菌丝2.34618.96氯化镁0.049680.4016发酵液27.6352.5水63.48513.1总量108.0873总量106.2858.43.3脱色结晶工序物料衡算：母液效价：1370u/ml氨水加量：12%由效价守恒得母液体积：27.6×106×35000×99.24%×116%×（1-86%）/1370×106=113.6m3氨水：103.9×12%=12.47t湿晶体：0.9463t/d母液：103.9+12.47-0.9463=115.4t/d表3-2脱色提取工序物料衡算表脱色提取前脱后色提取项目质量（t/d）质量(t/周期)项目质量（t/d）质量(t/周期)滤液103.9839.9母液113.6918.3氨水12.47100.8湿晶体0.94637.649总量116.4940.9总量114.5925.53.4干燥工序物料衡算：干晶体重：300×（1-1.5%）=295.5t/a湿晶含水量：W1=30%/(1-30%)=0.43干晶含水量：W2=1.5%/(1-1.5%)=0.02应除去的水分：295.5×（0.43-0.02）=121.2t/a湿晶体的量：295.5+121.2=416.7t/a表3-1干燥工序物料衡算表干燥前干燥后项目质量t/a质量t/d项目质量t/a质量t/d湿晶体的量416.70.9463干晶体的量295.50.9234除去的水分121.20.3910总量416.70.9463总量3046.79.829第四章设备选型4.1发酵罐4.1.1发酵罐的选型选用机械涡轮搅拌通风发酵罐。4.1.2生产能力、数量和容积的确定4.1.2.1发酵罐容积的确定：选用200m3罐，全容积为230m34.1.2.2生产能力的计算：选用公称容积为200m3的发酵罐，装料系数为0.7,那么该罐生产金霉素的能力为:200×0.7=140(m3)由前面的物料衡算中，已知年产300吨金霉素钠盐的工厂,日产27.6m3的金霉素。发酵的操作时间需要194h(其中发酵时间184h),这样生产需要的发酵罐应为：N=27.6/140×194/24=1.59（罐） 取整后需2台,加1台替换备用，总共3台每日投（放）罐次为：27.6/140=0.197(罐)取整后需1台4.1.2.4主要尺寸公称容积VN(m3)罐内径D(mm）圆筒高H0(mm)封头高h0(mm)罐体总高H(mm)不计上封头容积(m3)全容积(m3)搅拌器直径D(mm)搅拌转速n(r/min)电动机功率N(kW)20050001000013001260022323017001502304.2二级种子罐选型:选择机械搅拌通风发酵罐容积和数量的确定由前面的物料衡算中，已知年产300吨金霉素的工厂,日产5.52m3的二级种子液。所以选用公称容积为50m3的二级种子罐，装料系数为0.7,那么该罐生产的能力为:50×0.7=35(m3)发酵的操作时间需要48(其中发酵时间44h),这样生产需要的二级种子罐应为：N=5.52/35×48/24=0.315（罐）取整后需1台设备容积的计算： 由前面的物料衡算中，已知年产300吨金霉素的工厂,日产5.52m3的二级种子液，每天的种子液的量： V0=5.52(m3/d)所需设备总容积： V=5.52×48/(24×0.7)=15.77(m3)查表公称容积为50m3的发酵罐，总容积为55.2m3。4.2.3主要尺寸的确定 选择10m3的发酵罐公称容积VN(m3)罐内径D（mm）圆筒高H0（mm）封头高h0（mm）罐体总高H（mm）不计上封头容积（m3）全容积（m3）搅拌器直径D(mm)搅拌转速n（r/min）电动机功率N（kW）101800360047545009.9810.863014513 具体尺寸如下：4.3一级种子罐:选型:选择机械搅拌通风发酵罐容积和数量的确定由前面的物料衡算中，已知年产300吨金霉素的工厂,日产1.104m3的一级种子液。所以选用公称容积为5m3的一级种子罐，装料系数为0.7,那么该罐生产的能力为:5×0.7=3.5m3发酵的操作时间需要38(其中发酵时间35h),这样生产需要的一级种子罐应为：N=1.104/3.5×38/24=0.4994（罐）取整后需1台设备容积的计算：由前面的物料衡算中，已知年产300吨金霉素的工厂,日产1.104m3的一级种子液，每天的种子液的量： V0=1.104m3/d)所需设备总容积： V=1.104×38/(24×0.7)=2.234(m3)查表公称容积为5m3的发酵罐，总容积为6.27m3。则1台一级种子罐的总容积为：6.27×1=6.27m3>2.234m3,可满足需要4.3.3主要尺寸的确定 选择1m3的发酵罐 具体尺寸如下：公称容积VN/m3罐内径D/mm圆筒高H0/mm封头高h0/mm罐体总高H/mm不计上封头容积/m3全容积/m3搅拌器直径D/mm搅拌转速n（r/min）电动机功率N/kW1900180025023001.251.363152201.5选择公称容积是1m3的种子罐1个。罐的内径：900mm；封头高度：250mm；封头容积：0.112m3。4．4通氨罐:每罐三级发酵需要0.09m3的液氨，且有3个发酵罐均连续操作，考虑装料系数为0.7，0.09*3/0.7=0.38m3，故选取公称容积为1m3的罐一个。4.5补料罐:每罐三级发酵需要32m3的全料，且有3个发酵罐均连续操作，考虑装料系数为0.7，32*3/0.7=137.1m3故选用公称容积为50m3的储罐，故选取3个全料罐。4.6钙化罐:钙化罐中包含原料发酵液和加入的酸液，总体为27.6m3，考虑到装料系数为0.7，则实际需要的罐体积为39.43m3，因此，选用1个公称容积为50m3的酸化罐即可满足生产要求。4.7脱色罐:脱色保留时间30-50分钟，取40min，液通过树脂罐的线速度控制在0.001-0.002m/s，取0.0015m/s，则物料在罐内停留的距离即0.0015*40*60=3.6m，考虑装料系数0.7，则3.6/0.7=5.14m，因此选取罐体高度超过5.14m的罐即可。因此，选取公称容积50m3的储液罐,其罐内部圆筒高度为6m。液氨储罐加入的液氨体积为35.04m3，考虑装料系数为0.7，实际需要体积为50.06m3，则选用公称容积为50m3的储液罐即可满足要求，结晶时间为8小时，属间歇操作，则每天只一次，因此只需1个罐。4.8结晶罐:采用三级连续结晶，设三级罐的总体积为VV/(V处理量/24)>8V处理量291.97m3，则V>97.32m3为了晶核的形成和形成晶体的饱满，三级罐应依次由小到大则分别选择公称容积为5m310m3100m3的三个罐串联即可满足要求。4.9车间设备一览表设备名称所属车间数量型号一级种子罐11发酵车间117公称容积5m3φ1500二级种子罐发酵车间5公称容积50m3φ3100三级发酵罐3发酵车间33公称容积200m3φ4600通氨罐1发酵车间11公称容积1m