肝性脑病课件

肝性脑病hepaticencephalopathy肝脏的功能（1）物质代谢糖：脂蛋白质水、电解质激素低血糖血浆蛋白醛固酮灭活↓——低钾血症（2）凝血：（3）分泌和排泄：（4）屏障和生物转化合成凝血因子、清除活化了的凝血因子、合成纤溶酶原、抗纤溶酶清除纤溶酶原激活物第一节肝性脑病的概念及临床表现肝性脑病的概念急、慢性肝功能衰竭或严重慢性实质性肝脏疾病引起的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征。临床表现：一期（前驱期）：轻度性格、行为异常（欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺），可有扑翼样震颤二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主四期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒第二节肝性脑病的原因与分型肝性脑病的原发病门脉性肝硬化重型病毒性肝炎原发性肝癌严重胆道感染晚期血吸虫病分型根据病程急缓：肝性脑病急性肝性脑病慢性肝性脑病暴发性肝炎或肝毒性药物门脉性肝硬化或晚期血吸虫病根据发病原因、毒性物质进入机体的途径不同：肝性脑病内源性肝性脑病外源性肝性脑病第三节肝性脑病的发病机制多数肝性脑病病人脑组织没有明显的特异性形态学改变。氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说Υ-氨基丁酸学说其它神经毒质在肝性脑病中的作用一、氨中毒学说1、肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH3↑2、慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。3、动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑4、Reye综合症：鸟氨酸循环中必需的某些酶缺乏，既有血NH3升高，又并发昏迷证据NH3的正常代谢来源：组织中氨基酸及胺分解——体内NH3的主要来源肠道吸收：—血NH3的重要来源肾小管上皮细胞分泌：尿素经细菌尿素酶水解肠内蛋白质、氨基酸经细菌作用NH3的转运：组织中产生的NH3如何以无毒性的方式经血液运输到肝（尿素）或肾（NH4+）？1、丙氨酸——葡萄糖循环肌肉蛋白质氨基酸NH3谷氨酸Α-酮戊二酸葡萄糖糖分解丙酮酸丙氨酸肌肉葡萄糖丙氨酸血液葡萄糖丙氨酸丙酮酸Α-酮戊二酸谷氨酸糖异生NH3尿素尿素循环肝COOH(CH2)2CHN2COOH谷氨酸谷氨酰胺合成酶NH3+ATPADP+PiCO-NH2(CH2)2CHN2COOH谷氨酰胺谷氨酰酸酶NH3

H2OCOOH(CH2)2COCOOHΑ-酮戊二酸NH3+2、谷氨酰胺运NH3

谷氨酰胺是一种主要的运氨形式，主要从脑、肌肉向肝、肾运氨。尿素的生成鸟氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO2NH3尿素NH3+CO2

COO-H3N+-C-HCH2CH2CH2NH3+鸟氨酸

COO-H3N+-C-HCH2CH2CH2NHC=ONH2瓜氨酸

COO-H3N+-C-HCH2CH2CH2NHC=+NH2NH2精氨酸NH3NH2C=ONH2尿素氨的去路肝脏尿素的合成肾脏以铵排出转化为谷氨酸、谷氨酰胺肝衰时，血氨升高的机理（一）产NH3增加：1、胃肠道出血2、肠道淤血（1）食物不易消化、吸收（2）细菌繁殖——氨基酸氧化酶、尿素酶分泌增加3、医源性用利尿剂：排钾利尿、碳酸酐酶抑制剂4、肌肉产氨增多（二）清除不足鸟氨酸循环障碍侧支循环血氨增多引起肝性脑病的机制干扰脑的能量代谢对神经细胞膜的作用对神经递质的影响：兴奋性递质：ACH和谷氨酸↓，抑制性递质：谷氨酰胺↑氨中毒学说的不足部分肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出现昏迷有些血氨↑并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转二、假性神经递质学说1970年Parkes首先报道L-多巴治疗肝昏迷获得成功其后，Fischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说1、正常觉醒的维持2、假性神经递质的来源及引起脑病的机理肠道中的氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）——细菌作用——胺（酪胺、苯乙胺）——入肝——代谢清除肝衰时，血胺入脑——在脑羟化酶作用下—苯乙醇胺、羟苯乙醇胺。苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羟化酶多巴多巴胺去甲肾上腺素苯乙胺苯乙醇胺芳香族氨基酸脱羧酶β-羟化酶酪胺羟苯乙醇胺芳香族氨基酸脱羧酶β-羟化酶酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β-羟化酶正常神经递质及假性神经递质生成途径CH2CHCOOHNH2苯丙氨酸CH2CH2NH2C—CH2-NH2OHH脱羧酶苯乙胺ß-羟化酶苯乙醇胺酪氨酸脱羧酶CH2CH2NH2HOC—CH2-NH2OHHHOCH2CHCOOHNH2ß-羟化酶羟苯乙醇胺酪酸HO酪氨酸脱羧酶CH2CH2NH2HOC—CH2-NH2OHHHOCH2CHCOOHNH2ß-羟化酶羟苯乙醇胺酪酸HOCH2CHCOOHNH2HO多巴HOCH2CH-NH2HO多巴胺HOCHCH-NH2HOOH去甲肾上腺素苯丙氨酸↑抑制C023、假性神经递质学说的证据（1）门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺↑，NE↓（2）肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺↑，且其↑的程度与脑功能紊乱相平行。（3）L-多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例4、假性神经递质学说的不足（1）肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少（2）大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺↓，但动物活动无明显变化三、血浆氨基酸失衡学说该学说是假性神经递质学说的补充和发展历史：Murno观察到肝衰时，血BCAA↓，胰岛素、AAA↑常人：BCAA/AAA>3,

病人可<1。对血氨基酸含量分析，发现某些氨基酸含量与脑病的发展平行。如：游离色氨酸/BCAA可反映脑病昏迷程度。氨基酸失衡学说的机理正常时BCAA不被肝脏代谢而由肌肉利用；AAA：苯丙氨酸、酪氨酸等由肝灭活严重肝病——胰岛素灭活↓——胰岛素↑——肌肉摄取BCAA↑——血BCAA↓、AAA↑BCAA和AAA竞争血脑屏障的同一载体入脑在脑，苯丙氨酸、酪氨酸↑——酪氨酸羟化酶活性↓，而脱羧酶活性↑——多巴胺、NE↓，而苯乙醇胺、羟苯乙醇胺↑。脑组织中假性神经递质来源：肠道——胺——入脑血液中AAA入脑HO酪氨酸脱羧酶CH2CH2NH2HOC—CH2-NH2OHHHOCH2CHCOOHNH2ß-羟化酶羟苯乙醇胺酪酸HOCH2CHCOOHNH2HO多巴HOCH2CH-NH2HO多巴胺HOCHCH-NH2HOOH去甲肾上腺素苯丙氨酸↑抑制C02色氨酸代谢成5-HT，是抑制性递质，可被NE神经元摄取、储存，代替其NE，故5-HT也是假性神经递质。假性神经递质：苯乙醇胺、羟苯乙醇胺、5-HT氨基酸失衡学说的不足1、BCAA/AAA与脑病病情不平行2、增加BCAA不一定逆转肝性脑病3、食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑病的理论基础四、Υ-氨基丁酸学说GABA是主要的抑制性神经递质正常时血中GABA由肠道菌合成，被肝清除。肝衰时，GABA↑＋血脑屏障通透性↑，入脑↑不足：以动物实验为基础，临床报道少，有待验证。中枢神经功能抑制的机制GABA进入脑内，与突触后膜的受体结合，引起细胞膜外CL-内流，使神经元呈超级化阻滞状态，造成中枢神经功能抑制。五、当前的观点氨在肝性脑病的发生过程中起关键作用单纯氨中毒学说不能完满解释肝性脑病的发生目前研究氨对脑氨基酸代谢的影响。1、血NH3↑——胰高血糖素↑氨基酸糖异生↑产NH3↑

分解代谢↑——AAA↑为维持血糖，胰岛素↑—BCAA摄取↑氨基酸失衡2、在脑，NH3＋谷氨酸——谷氨酰胺。谷氨酰胺自脑外溢＋血氨基酸失衡——促进色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸入脑——假性递质生成↑——诱发脑病。对假性神经递质和氨基酸失衡学说进行了修正。3、血NH3↑——增强GABA能神经元传导。故NH3与GABA是协同作用。不同类型的肝性脑病机制不同：慢性：高血氨是主要的因素爆发性：氨基酸失衡可能更重要其它因素硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用毒物的协同作用第四节肝性脑病的诱发因素消化道出血和不适当的蛋白饮食感染便秘医源性因素止痛、镇静、麻醉剂使用不当输入大量库存血利尿剂使用不当肝功减退时易引起药物在体