人工合成抗菌药

人工合成抗菌药

一、喹诺酮类

（quinolones）

第一代萘啶酸（1962，已弃用）抗菌谱窄，口服吸收差，不良反应多，已经淘汰；第二代吡哌酸（1974）对G-杆菌作用强，对G+菌有一定的作用，口服后尿中浓度高，主要用于尿路感染、肠道感染，不良反应较萘啶酸少；第三代均含“F”，抗菌活性增强，抗菌谱广，生物利用度高。它们抗菌谱广而强，对G-菌、G+菌有效，其中环丙沙星、氧氟沙星、托氟沙星对绿脓杆菌有效，托氟沙星、司氟沙星对厌氧菌有效，环丙沙星对军团菌、弯曲菌有效，氧氟沙星、司氟沙星对结核杆菌有效，司氟沙星对支原体、衣原体、分支杆菌作用最强。氟罗沙星在体内抗菌作用最强，环丙沙星体外抗菌作用最强。第四代莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）(二)抗菌作用1.抑菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙司帕等）G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球——强；绿脓(环丙、氧氟)G+菌：金葡、链球——敏感分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感2.抗菌机制作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性它们选择性抑制细菌DNA回旋酶，阻碍DNA复制而抗菌；对人体内与回旋酶相似的拓扑异构酶几无影响。细菌DNA回旋酶突变和膜通透性改变可产生耐药性。(1)细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（主）DNA回旋酶：A亚单位—DNA链断裂与重接；B亚单位—能量转换，ATP水解喹诺酮类作用靶点为A亚单位(2)诱导细菌DNA紧急修复系统（SOS）错误复制(次)(3)改变细胞壁成分自溶酶抗菌机制示意图1.2MechanismofactionAABB••BindingsitesofquinolonesATP-ATP-3.耐药性：同类药物之间存在交叉耐药，有增长趋势耐药机理：(1)回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力(2)细胞膜通透性降低；（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓度降低(3)主动排出机制

(三)药动学给药途径广（口服、注射均可）；生物利用度较高，通透性较好1.吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率>80%2.分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（如氧氟、环丙、培氟）能达治疗浓度3.代谢与排泄：差异较大(四)临床应用适用于敏感菌感染1.泌尿生殖道感染单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宫颈炎等——显效2.肠道感染细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3.呼吸道感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染4.TB氧氟、环丙、左氧、司帕（可作抗结核二线药）5.绿脓氧氟、左氧氟、环丙6.其他

骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）

(五)不良反应较小1.胃肠道反应较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3~5%）。2.中枢神经系统兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（<0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致。3.过敏反应药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）。4.其他

可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母避免用。

(六)药物相互作用1.H2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服。2.与非甾体抗炎药合用可致CNS兴奋、惊厥的发生率增高。3.抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用。

二、磺胺类（Sulfonamides）

该类药物是最早合成的人工合成抗菌药优点：1.抗菌谱较广；2.某些感染疗效显著：流脑（SD）、鼠疫、伤寒（SMZ+TMP）3.使用方便（口服制剂），稳定性强缺点：1.不良反应较多：肾损害，过敏，CNS不良反应；2.抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性(一)磺胺药的分类1.用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/2<10h）：磺胺异噁唑(SIZ)4次/d；磺胺二甲嘧啶(SM2)4次/d中效（t1/2，10-24h）：磺胺嘧啶(SD)2次/d、弓形体病诺卡菌病；磺胺甲噁唑(SMZ)2次/d长效（t1/2>24h）：磺胺多辛(SDM)1次/3-7d仅用于恶性疟2.用于肠道感染的磺胺柳氮磺吡啶（SASP）难吸收，代谢物被吸收3.外用磺胺眼部感染、烧伤和大面积创伤后的感染磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）、磺胺米隆（SML）

(二)抗菌谱——较广（多数G+、G-菌）1.敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）2.次敏感：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）；沙眼衣原体；疟原虫（SDM）3.无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体选择性：SD：脑膜炎球菌；SDM：疟原虫(麻风、结核)；SMZ：伤寒；SML、SD-Ag：铜绿假单胞菌。

(三)抗菌作用原理抑制二氢叶酸合成酶抑制核酸、蛋白质合成磺胺的化学结构与细菌合成二氢叶酸的前体物对氨苯甲酸（PABA）相似，二者竞争二氢叶酸合成酶，使细菌合成二氢叶酸受阻，抑制DNA、蛋白质的合成，为抑菌药。细菌对磺胺存在交叉耐药性耐药机理：(1)酶提高识别力，与磺胺亲和力下降(2)细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等

磺胺类药物【抗菌机制】抑制二氢叶酸合成酶，抑制核酸、蛋白质合成。

(四)临床应用1.流脑首选SD（磺胺嘧啶可进入脑脊液），PNCG，次选氯霉素、第二、三代头孢菌素2.呼吸道感染选用中、短效，如SD，SMZ+TMP3.尿路感染SIZ，SMZ+TMP4.肠道感染肠炎、菌痢SMZ+TMP；溃疡性结肠炎——SASP；伤寒——SMZ+TMP5.疟疾预防SDM（为防疟片2号的组分：SDM+乙胺嘧啶）6.外用(1)创面感染（化脓、铜绿）、烧伤等选用SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）。(2)眼部感染

SA(五)不良反应较多见1.肾损害：药物在肝内乙酰化灭活，由肾排泄，乙酰化的药物溶解度低，在酸性尿中更易析出结晶损伤肾脏(以SD多见)，(1)多饮水：大于1.5l/d，增加尿量、降低药浓；(2)碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿；(3)老年、肾功能不全慎用2.造血系统：粒细胞减少，血小板减少，再障，缺6-磷酸葡萄糖脱氢酶可致溶血性贫血3.过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史4.消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻

三、甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）

特点:1.抗菌谱：与磺胺相似，较广2.机制：抑制二氢叶酸还原酶。单用细菌易耐药，与磺胺合用协同增效。因其半衰期与SD和SMZ相近，故常与SD和SMZ合用，或组成复方制剂3.应用：本品不单用，常与磺胺合用，治疗呼吸道、流脑、泌尿道及伤寒等感染性疾病4.不良反应：TMP毒性低，但长期使用可致四氢叶酸缺乏。

四、硝基呋喃类

作用特点为抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大，可致周围神经炎，不适用于全身性感染。呋喃妥因（nitrofurantoin呋喃坦啶furadantin）口服吸收快而完全，在体内半数被破坏，半数由肾排泄，血药浓度低，主要