21基因检测在乳腺癌诊治中的应用

21基因检测在乳腺癌诊治中的应用21基因检测的背景TAILORx等21基因检测相关研究临床需求-高复发风险及高化疗获益SparanoJA.TAILORx:trialassigningindividualizedoptions

fortreatment(Rx)[J].Clinicalbreastcancer,2006,7(4):

347-350.21基因检测的内容21基因检测优越于传统的鉴定方法RS比传统的临床病理指标更能准确预测临床结果21基因检测与临床推荐2011年NCCN

2011指南中，对于ER+/HER2-患者的化疗指征评定需要结合21基因检测来判断2007年

美国临床肿瘤学会

(ASCO)

公布乳腺癌治疗方案制定过程中应该考虑为雌激素受体呈阳性、淋巴结阴性的早期者进行21基因检测2008年

美国国家癌症联合中心系统

（NCCN）在

2008年乳腺癌治疗指南中，建议使用21基因检测2011年

St.

Gallen会议对于乳腺癌分子亚型的定义中，绝大部分专家团成员对于LuminalB(HER2-)同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因标记(Oncotype

DX)来预测化疗的疗效2013年

2013St.

Gallen会议共识中，对于Luminal

A型乳腺癌中，如果21基因评估高RS的患者需要化疗21gene

发展史入组要求：18到75岁女性LN-浸润性癌激素受体阳性HER2阴性T1，T2ECOG评分0或1血象、骨髓、肝肾功、肺和心脏功能正常研究终点：无病生存率无远处复发率TAILORxSparanoJA.TAILORx:trialassigningindividualizedoptions

fortreatment(Rx)[J].Clinicalbreastcancer,2006,7(4):

347-350.15.9%（1626/10253）67.3%（6897/10253）16.9%（1730/10253）93.8%99.3%98.7%98.0%SWOG-8814入组要求：绝经后LN+激素受体阳性研究终点：无病生存期总生存期治疗分组：148名他莫昔芬单药219名CAF后联合他莫昔芬The

log-rank

tests

are

stratified

by

number

of

positive

nodes60%49%43%77%68%51%55%43%68%51%正在进行中的III期临床试验APhaseIII,RandomizedClinicalTrialofStandardAdjuvantEndocrineTherapy+/-ChemotherapyinPatientsWith1-3PositiveNodes,HormoneReceptor-PositiveandHER2-NegativeBreastCancerWithRecurrenceScore(RS)of25or

Less.RxPONDER:AClinicalTrialRxforPositiveNode,EndocrineResponsive

BreastCancer入组要求：浸润性导管癌LN+

1-3枚激素受体阳性HER2阴性21基因检测RX评分≤25治疗分组：内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）标准化疗联合内分泌治疗研究终点：无病生存期总生存期TBCRC

013多中心的评估手术对新发现的IV期乳腺癌的作用研究终点：疾病进展时间2年生存率治疗方法：各中心提供标准治疗NR20m15mP=0.003P＜0.0100%100%69%01P=0.007100%100%77%P=0.00832m22m15m小结21基因检测可以预测LN-

HR+HER2-患者复发风险21基因检测可以避免对LN-

HR+

HER2-RS低评分患者化疗LN+HR+

RS低评分患者不能从蒽环治疗中获益，但还需要其他前瞻性研究证据。IV期ER+

Her2-乳腺癌患者，21基因检测是一个独立的的预后指标外周血HER2检测在乳腺癌诊治中的应用外周血HER2的检测外周血HER2检测的研究进展组织学IHC和FISH检测HER2的不足存在一些病例IHC和FISH得出的均为不确定结果，无法对HER2状态做出明确判断经IHC或FISH判断为HER2阳性的患者未必能从靶向治疗中获益肿瘤异质性的存在导致IHC和FISH均无法避免假阴性结果部分病人无法提供检测所需的组织标本或组织标本无法满足进行检测的基本要求患者病情发展及治疗过程中会发生HER2状态的变化外周血检测手段HER2

蛋白胞外段（ECD）检测循环肿瘤细胞（CTC）HER2检测SledgeGW,PegramMD.“Vertical”InhibitionofHER2YieldsHorizontalGainsintheClinic[J].

ClinicalCancerResearch,2015,21(12):

2663-2665.在金属蛋白酶的作用之下，HER2蛋白胞外端（ECD）分子质量为95kd的区域将会断裂并释放到血液循环系统中。ReixN,MalinaC,ChenardMP,etal.AprospectivestudytoassesstheclinicalutilityofserumHER2extracellulardomaininbreastcancerwithHER2overexpression[J].Breastcancerresearchandtreatment,2016,160(2):

249-259.HER2

ECD是一个独立的预后因素FEHMT,JÄGERW,KRÄMERS,etal.PrognosticsignificanceofserumHER2andCA15-3atthetimeofdiagnosisofmetastaticbreastcancer[J].Anticancerresearch,2004,24(3B):

1987-1992.外周血高水平HER2

ECD与不良预后相关10m19mAliSM,CarneyWP,EstevaFJ,etal.SerumHER‐2/neuandrelativeresistancetotrastuzumab‐basedtherapyinpatientswithmetastaticbreastcancer[J].Cancer,2008,113(6):

1294-1301.曲妥珠单抗治疗后HER2

ECD下降比例≥20的患者预后较好TTP180d320dOS593d898dHER2–amplifiedtumorsandserumHER2ECD＞12.5

ng/mlP=＜0.001HER2–amplifiedtumorsandserumHER2ECD≤12.5

ng/mlP=0.87高水平HER2

ECD患者可以从拉帕替尼治疗中获益HER2-nonamplifiedtumorsandserumHER2ECD＞9.6

ng/mLP=0.02HER2-nonamplifiedtumorsandserumHER2ECD≤9.6ng/mLp=0.68CTCs1986年Ashworth在患者外周血中发现与原发肿瘤细胞、体积和形态相似的细胞。定义：从实体肿瘤原发灶或转移灶释放入外周血的肿瘤细胞特征：EpCAM、DAPI和角蛋白阳性，CD45阴性2007年CTCs被ASCO推荐作为肿瘤标志物通常用免疫磁珠法检测富集CTCFISHRT-PCR免疫组化HER2检测CTCs

HER2

检测方法WülfingP,BorchardJ,BuergerH,etal.HER2-positivecirculatingtumorcellsindicatepoorclinicaloutcomeinstageItoIIIbreastcancerpatients[J].ClinicalCancerResearch,2006,12(6):

1715-1720.CTCs

HER2+对患者预后有预测价值HER2-HER2-HER2+HER2+P=0.007P=0.024PestrinM,BessiS,GalardiF,etal.CorrelationofHER2statusbetweenprimarytumorsandcorrespondingcirculatingtumorcellsinadvancedbreastcancerpatients[J].Breastcancerresearchandtreatment,2009,118(3):

523.原发灶和CTCs中HER2的表达存在不一致进展的ER+/HER2-乳腺癌患者CTCs中可以分离出HER2+和HER2-亚群转移组织的HER2表达比原发灶明显增多入组要求：转移性乳腺癌原发灶HER2-CTC

HER2+终究终点：CTC清除率总体反应率，PFS，OS治疗分组：标准治疗（化疗±内分泌治疗）标准治疗+拉帕替尼BidardFC,FehmT,IgnatiadisM,etal.Clinicalapplicationofcirculatingtumorcellsinbreastcancer:overviewofthecurrentinter