绝经前辅助内分泌治疗的临床新标准

绝经前辅助内分泌治疗的临床新标准年龄特征DatafromShanghaiCancerInstitute中国女性乳腺癌发病时的绝经状态绝经前绝经后56%44%6167例乳腺癌(1990-2005)超过半数为绝经前乳腺癌患者资料来源：上海复旦大学附属肿瘤医院《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》

于2016年8月正式发布徐兵河,等.中国癌症杂志.2016;26(8):712-720.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会牵头国内乳腺癌治疗领域的40位临床专家参与共识制定中国首个关于OFS在早期乳腺癌应用的专家共识关键问题OFS的获益人群OFS联合方案的选择GnRHa用药时机GnRHa最佳疗程核心内容SOFT：研究设计ReganMM,etal.Breast.2013Dec;22(6):1094-100FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46人群：（新）辅助化疗后或单纯手术后仍然处于绝经前状态的的绝经前内分泌敏感型早期乳腺癌患者2003.12-2011.1间随机入组3066例中位年龄43岁，35%淋巴结阳性ITT人群：2033例，中位随访67个月末次化疗后8个月内保持绝经前状态进行随机分组，而后给予OFS手术无化疗(47%)绝经前，术后12周内(中位自手术时间1.8个月)既往化疗(53%)接受化疗并化疗后仍为绝经前（根据当地评估的绝经前水平）(中位自手术时间8.0个月)随机*他莫昔芬20mg/d

+OFS**，5年(n=1015)依西美坦25mg/d

+OFS**，

5年(n=1014)他莫昔芬20mg/d，5年(n=1018)患者注：*：患者可于随机前接受口服内分泌治疗药物**：GnRHa(triptorelin3.75mg/28d)或卵巢切除或卵巢放疗分层

联合OFS未能改善总体患者人群的疗效FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46（SupplementaryAppendix）

联合OFS可显著改善绝经前既往化疗亚组患者的疗效FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46（SupplementaryAppendix）联合OFS可提高<35岁亚组患者的临床获益FrancisP,etal.2014SABCSS3-0811.5%的患者(350例)<35岁，其中94%接受了化疗E-3193：对于淋巴结阴性、病灶≤3cm的患者，OFS+他莫昔芬并未改善生存获益TevaarwerkAJ,etal.JClinOncol.2014Dec10;32(35):3948-58.OFS治疗获益人群的临床特征.BursteinHJ,etal.JClinOncol.2016Feb16.[PMID:26884586]年轻患者大和/或多个淋巴结阳性肿瘤肿瘤高分级2015St.Gallen：

绝经前患者联合OFS治疗时需考虑的因素已达成共识CoatesAS,etal.AnnOncol.2015Aug;26(8):1533-46/pmc/articles/PMC4511219/2016ASCOOFS指南BursteinHJ,etal.JClinOncol.2016Feb16.pii:JCO659573.临床问题推荐证据分级1.ER阳性的绝经前乳腺癌患者是否应当在标准辅助内分泌治疗方案中加入卵巢功能抑制？应当纳入哪一类患者？1.1具有高复发风险患者在内分泌治疗的基础之上，应当接受卵巢功能抑制治疗，低危患者则不需要使用卵巢功能抑制。证据级别：中等；推荐级别：中度1.2临床分期为II或III期患者推荐接受辅助化疗的患者，在辅助内分泌治疗的基础之上应当加用卵巢功能抑制治疗。证据级别：高等；推荐级别：中度1.3临床分期为I或II期考虑使用化疗的高危患者，也可以考虑内分泌治疗的基础上加用卵巢功能抑制。证据级别：高等；推荐级别：中度1.4临床I期且不需要接受化疗的患者，需接受内分泌治疗，但是不需要接受卵巢功能抑制治疗。证据级别：高等；推荐级别：强烈1.5淋巴结阴性且原发灶小于1cm的（T1a，T1b）患者，需要接受辅助内分泌治疗，但不需接受卵巢功能抑制治疗。证据级别：高等；推荐级别：强烈OFS的获益人群—小结

高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受含OFS的内分泌治疗；中危患者应考虑使用；而对于低危患者不推荐OFS治疗。建议采用如下临床路径以选择辅助内分泌治疗方案专家观点+投票问题OFS的获益人群OFS联合方案的选择GnRHa用药时机GnRHa最佳疗程核心内容ABCSG12研究：

AI+OFS

vs.他莫昔芬+OFS临床获益结果相似

（n=1803，中位随访4年）OSHR=1.75(95%CI,1.08-2.83)P=0.02DFSHR=1.08

(95%CI,0.81-1.44)P=0.591中位随访时间:62月GnantMetal.LancetOncol2011;12:631-41OFS+TAM还是OFS+AI？SOFT：

对于<35岁的患者，OFS+AI显示了优于OFS+他莫昔芬的明显趋势

FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46（SupplementaryAppendix）SOFT&TEXT:OFS+AI对比OFS+TAM有更好的生存获益18AI+OFS的5年DFS率提升3.8%

AI+OFS的5年BCFI率提升4.0%

GnantM,etal.NEnglJMed2009;360:679-91PaganiO,etal.NEnglJMed.2014Jul10;371(2):107-18根据危险因素选择OFS+他莫昔芬还是AIABCSG12SOFT/TEXT患者基线特征中位年龄45岁T1期患者占75%淋巴结阴性患者占66%G1/2占75%大多数为较低危患者<35y患者比例为10%淋巴结阳性患者达42.2%既往化疗患者达57.5%患者危险度更高高危患者更能够从OFS联合AI治疗中获益，而低危患者则获益较小SOFT/TEXTSTEPP分析研究可进一步精准选择获益人群Regan，etal.JClinOncol2016Jul;34:2221-2231TEXT/SOFT研究

ITT人群中的HR+HER2-患者(n=4891)SOFT无化疗(n=1353)OFS+AI(n=454)OFS+他莫昔芬(n=449)他莫昔芬(n=450)TEXT既往无化疗(n=991)

OFS+AI(n=493)OFS+他莫昔芬(n=498)SOFT既往化疗(n=1271)

OFS+AI(n=416)OFS+他莫昔芬(n=423)他莫昔芬(n=432)TEXT既往化疗(n=1276)

OFS+AI(n=644)OFS+他莫昔芬(n=632)主要终点：BCFI定义：自随机分组至首次出现浸润性乳腺癌复发(局部、局限性或远处）或浸润性对侧乳腺癌的时间综合风险评分：对复发风险连续综合评估COX模型纳入年龄、淋巴结状态、肿瘤大小和分期、ER水平、PgR水平、Ki-67水平等风险因素复发风险综合评测（compositemeasureofrecurrencerisk）的计算对每名患者计算compositerisk：根据患者指标将7项的参数值相加即为该患者的compositerisk例如某患者：36岁女性有两个淋巴结转移肿瘤大小为3cmER表达为35%PgR表达为30%肿瘤等级为2Ki-67表达为22%则该患者的compositerisk=0.54+0.38+0.42+0.23+0.27+0.93+0.29=3.06总体BCFI，根据复发风险综合评分高低总体5年BCFI为90%复发风险综合评分越高的组BCFI越低按四分位数将总人群分为四组，对应的复发风险综合评分界值分别为1.01、1.59、2.21低复发风险综合评分(<1.01)的5年BCFI为98.6%，高复发风险综合评分(>2.21)的5年BCFI为77.5%Regan，etal.JClinOncol2016Jul;34:2221-2231BCFI，按四分位数将总人群四等分综合风险评分由低至高亚人群治疗疗效模式图y轴：5年BCFI，x轴综合评分亚人群中位复发风险综合评分1.5945-49岁N0T≤2cm1级Ki-67<14%ER≥50%PgR≥50%<35岁N4+T>2cm3级Ki-67>26%ER<50%PgR<50%*基于COX模型设定的因素，包括年龄、淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分级、ER/PR表达水平和Ki67，通过综合定量评价患者的复发风险基于SOFT和TEXT的一项STEPP分析:

中高危患者更能获益于OFS治疗SOFT既往化疗队列对于高危*患者，OFS+AI较他莫昔芬的5年BCFI绝对获益为10-15%对于中危*患者，OFS+AI较他莫昔芬的5年BCFI绝对获益至少为5%ReganMM,etal.JClinOncol.2016Apr4.CoatesAS,etal.AnnOncol.2015Aug;26(8):1533-46<=35岁辅助化疗后绝经前雌激素水平3级累及≥4个淋巴结多基因检测的不良结果2015St.Gallen：采用OFS+AI而非OFS+他莫昔芬时考虑的因素BursteinHJ,etal.JClinOncol.2016Feb16.pii:JCO659573.2016ASCOOFS指南：临床问题推荐证据分级2.如果推荐卵巢抑制，是否应将卵巢抑制与TAM或AI联用？2.1可以考虑将卵巢功能抑制与他莫昔芬或AI类联用。证据级别：高等；推荐类型：强烈。专家组支持OFS+AI用于较高风险和较年轻的患者OFS联合方案的选择—小结

对绝经前激素受体阳性早期乳腺癌年轻及高危患者，建议OFS联合AI治疗。专家观点+投票问题OFS的获益人群OFS联合方案的选择GnRHa用药时机GnRHa最佳疗程核心内容临床试验治疗方案ECOG5188INT-0101CAF→OFS(5年)±他莫昔芬IBCSGVIIICMF→OFS(18个月)ZIPP初始治疗(手术、放疗、化疗)→OFS(2年)GABGIV-B-93CMF→OFS(2年)EC-CMF→OFS(2年)PretoriaCMF→depo-buserelinMAM01GOCSCMF→OFS(2年)+他莫昔芬多柔比星→CMF→OFS(2年)+他莫昔芬Arriagada辅助化疗→OFS(放疗、手术或曲普瑞林3年)既往多项研究：化疗后序贯OFSGoelS,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Oct7;(4):CD004562TevaarwerkAJ,etal.JClinOncol.2014Dec10;32(35):3948-58PaganiO,etal.NEnglJMed.2014Jul10;371(2):107-18TEXT：化疗同步OFS疗效良好ASTRARA研究：辅助化疗结束后卵巢功能恢复情况

KimHJ,etal.SABCS2015P5-12-08.OFR=卵巢功能恢复06121824020406080100%OFR化疗后时间(月)累积发生率卵巢功能恢复06121824020406080100%OFR化疗后时间(月)06121824020406080100%OFR化疗后时间(月)累积发生率卵巢功能恢复累积发生率卵巢功能恢复大部分患者在1-2年后恢复卵巢功能不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa可能丧失接受OFS和AI治疗的机会GnRHa用药时机—小结

根据激素受体阳性乳腺癌化疗前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方案；GnRHa可以在化疗结束后直接序贯使用；GnRHa同步化疗不影响患者的生存获益；已接受化疗患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa。专家观点+投票问题OFS的获益人群OFS联合方案的选择GnRHa用药时机GnRHa最佳疗程核心内容3-4年后，ER阳性患者的复发风险

显著高于ER阴性患者CossettiRJ,etal.JClinOncol.2015Jan1;33(1):65-73长期获益：ER阳性差于ER阴性患者ColleoniM,etal.JClinOncol.2016Mar20;34(9):927-35.辅助内分泌治疗趋势：延长治疗

TAM

Post-AI

menopausalAITAMTAMAI

TAMAI

AITAM

TAM

TAM

AI

Pre-TAM

menopausalTAM

TAM

TAM

AI

OFS+TAM？OFS+AI？

5年10年0年特征ZEBRAIBCSGVIIIABCSG-5ABCSG-12SOFTTEXT&SOFT合并分析患者类型ALLALLER+和/或PR+ER+和/或PR+ER或PR≥10%ER或PR≥10%治疗组OFSCMF-OFS

TAM

+OFS

OFS+AI/TAM+唑来膦酸TAM/依西美坦+OFS

依西美坦+OFS

对照组CMFCMFCMFOFS+AI/TAMTAMTAM

+OFS

OFS疗程2年2年3年3年5年5年疗效对比ER+亚组中位随访7.3年时的RFS:HR=1.05ER+亚组12年DFS：77%

vs

69%5年RFS：

81%

vs

76%中位随访62个月时的总体DFS:HR=0.68既往化疗亚组5年无乳腺癌率：HR=0.655年DFS:HR=0.72不同OFS疗程的研究结果KaufmannM,etal.EurJCancer.2003Aug;39(12):1711-7KarlssonP,etal.AnnOncol.2011Oct;22(10):2216-26.JakeszR,etal.JClinOncol.2002Dec15;20(24):4621-7.GnantM,etal.LancetOncol2011;12:631-41FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46PaganiO,etal.NEnglJMed.2014Jul10;371(2):107-18