阿尔茨海默病检验诊断报告模式专家共识(全文)

阿尔茨海默病检验诊断报告模式专家共识（全文）阿尔茨海默病(AD)是一种常见的进行性神经退行性疾病，表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等，前期症状缺乏特征性[1,2]。国内外关于AD的检验诊断尚无统一的标准。中国医师协会检验医师分会阿尔茨海默病检验医学专家委员会根据国内外最新AD诊断标准、部分权威研究报告等[3,4,5,6,7]，制定了AD检验(辅助)诊断路径。基于此路径，本专家委员会达成了AD检验诊断报告模式专家共识。一、制定本诊断报告模式的目的统一AD检验诊断报告格式，并为不同时期及不同类型AD的临床诊断、鉴别诊断、风险预测、疗效评估提供规范的检验医学证据及判断。二、相关概念及定义1．AD诊断性标志物：能够用于AD诊断的标志物。其应具有如下特征：(1)病理生理性标志物；(2)反映在体病理；(3)存在于疾病所有阶段；(4)即使无症状也可检测到；(5)可能与临床严重程度无关等。2．AD进展性标志物：能够监控AD疾病进展的标志物。其具有如下特征：(1)定位或下游标志物；(2)提示临床严重程度(分期标志物)；(3)疾病早期可能不存在；(4)量化到疾病里程碑的时间；(5)提示疾病进展等。3．β淀粉样蛋白42(Aβ42)：Aβ是其前体蛋白，即淀粉样前体蛋白(APP)的代谢产物之一，APP经β-分泌酶-1、γ-分泌酶连续切割，生成含40个氨基酸的Aβ40和(或)含42个氨基酸的Aβ42，其中Aβ42对神经元的毒性较大[8]。4．总tau蛋白(T-tau)和磷酸化tau蛋白(P-tau)：Tau是一种重要的微管结合蛋白，其编码基因位于17号染色体，对于神经元轴突的稳定具有重要作用[9]。5．APP：为神经元细胞膜表面的一种糖蛋白，编码基因位于21号染色体。与AD相关的基因突变位点目前已发现30余个，集中于16及17外显子[10]。鉴于现今研究的不确定性及常规检验技术的制约，本AD检验诊断报告暂未列入该项目。6．早老蛋白1(PS-1)和早老蛋白2(PS-2)：早老蛋白是一类内质网、高尔基体等大分子跨膜蛋白。PS-1由467个氨基酸组成，编码基因位于14q24.3。PS-1与AD相关的基因突变位点目前已发现180余个，集中于7个TM区域，到目前为止已经发现PS-2有18种错义突变，是引起家族性AD的少见原因[11]。鉴于现今研究的不确定性及常规检验技术的制约，本AD检验诊断报告暂未列入该项目。7．载脂蛋白E(ApoE)：编码基因位于19号染色体，共分4型：ApoE1、ApoE2、ApoE3和ApoE4。ApoE对Aβ代谢具有重要作用[12]，ApoE2与Aβ结合力较强，有助于其运载，ApoE4与Aβ的结合力较弱，可诱导后者聚集而促进老年斑的形成，研究认为ApoE4基因是散发型AD的风险基因[13]。8．典型性AD：具有AD典型症状，脑脊髓液(CSF)中Aβ42水平下降及T-tau或P-tau水平上升，或淀粉样蛋白正电子发光断层扫描(PET)成像中示踪剂滞留增加，或存在AD常染色体显性遗传突变，有特异的临床表现，其中海马型遗忘是典型AD的主要核心症状，以学习记忆、线索回忆检测作为情景记忆障碍评价的客观依据。9．非典型AD：不具有或不全具有AD典型症状。表现为非遗忘型局限性皮质萎缩症，如进展性非流利性失语、命名性失语以及后皮质萎缩和AD额叶变异，CSF中Aβ42水平下降及T-tau或P-tau水平上升，或淀粉样蛋白PET成像中示踪剂滞留增加，或存在AD常染色体显性遗传突变。10．无症状高风险状态AD：患者无明显认知功能下降的临床症状，但病理、生化或影像检查阳性，可诊断为无症状高风险状态AD。三、AD检验诊断报告模式(一)信息填写1．医嘱信息：至少应包含以下信息：(1)患者身份信息：姓名、性别、年龄、联系方式等；(2)申请科室信息：申请科室、住院患者房间号/床号/住院病历号、门诊患者门诊病历号；(3)申请医师信息：申请医师姓名；(4)样本类型：外周血/脑脊髓液；(5)临床诊断；(6)检测项目；(7)检验申请时间；(8)样本采集时间。2．检测信息：至少应包含以下信息，可根据需要调整排列顺序：(1)检测实验室名称；(2)样本接收、检验、报告时间；(3)样本编号；(4)检测方法；(5)报告人姓名(签字)；(6)检验医师姓名(签字)；(7)备注：应告知患者检验结果报告的一般局限性等信息。(二)技术要求1．检测方法学：Aβ42、T-tau和P-tau检测目前多采用酶联免疫吸附试验(ELISA)等[14,15,16]，ApoE基因分型多使用基因芯片法、实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)、基因测序法等[17,18]，本检验诊断报告模式以ELISA法、基因芯片法为例。采用的检测方法与检测系统应进行性能验证，以保证方法的可靠性及检测结果的精密性和准确性。2．质量保证措施：检测操作文件(SOP)规范并有效运行；室内质量控制(IQC)措施规范有效；应进行室间质量评价(EQA)或室间比对；有效进行环境控制；保证人员培训与技能考核；对试剂、质控品、标准品进行质量控制；对样本进行质量控制等。3．参考区间：生物参考区间制定应基于检测方法、检测系统与检测人群，原则上各实验室应建立自己的生物参考区间。生物参考区间转移应经过验证及临床评定。(三)检验结果检验结果应标明数据、单位、生物参考区间、检验方法等；检验描述性结果应表述清晰，必要时附以检测图像。(四)检验诊断包含确定性诊断、支持性诊断、排除性诊断、风险性判断、进一步检查建议等。1．肯定性诊断：典型AD、非典型AD、混合型AD、无症状高危状态AD等。建议描述格式为"结合患者临床症状及前期检查结果，初步考虑为××××"。2．支持性诊断：如患者已行影像学检查，临床已考虑为AD时，进行样本检测时发现Aβ42、T-tau或P-tau值异常，或APP、PS-1、PS-2基因突变，可对疾病进行支持性诊断。建议描述格式为"结合患者临床症状及前期检查结果，支持××××诊断"。3．排除性诊断：如APP、PS-1、PS-2基因检测未发现突变，即可排除家族性AD。若Aβ42、T-tau、P-tau值正常，可行AD排除诊断，建议描述格式为"本次检验学结果不支持AD诊断，建议进一步随访或结合其他检查"。4．易患风险诊断：ApoE基因分型为ε4，但APP、PS-1、PS-2基因检测未发现突变，Aβ42、T-tau、P-tau值正常的个体，可描述为AD易感者，建议描述为"AD易感人群，建议进一步随访或结合其他检查"。(五)解释与说明本AD检验诊断报告模式共纳入Aβ42、T-tau、P-tau、ApoE指标，随着国际AD诊断标准的演变，对AD检验诊断指标再行调整。由于影像学检查中淀粉样蛋白PET成像示踪剂滞留可作为AD诊断的证据，Aβ42、T-tau、P-tau检测值正常不能完全排除AD可能，故最终诊断结果描述中应添加"本次检验结果不支持AD诊断"，必要时可附加详细解释和建议。典型AD、非典型AD、混合型AD及无症状高风险状态AD的诊断需结合患者临床症状，检验医师在获得详细临床资料情况下可对AD做出分型诊断。阿尔茨海默病检验诊断报告模板见附件1。项目主持者：张曼，中国医师协会检验医师分会会长分项目主持者：王培昌，中国医师协会检验医师分会阿尔茨海默病检验医学专家委员会主任委员执笔者(按姓氏汉语拼音排序)：王培昌、张跃其中国医师协会检验医师分会阿尔茨海默病检验医学专家委员会委员中国医师协会检验医师分会阿尔茨海默病检验医学专家委