冠心病治疗的冲突和策略

ZHOUYu-JieMD,PhD,FACC,FHRS,FSCAI

BeijingAnZhenHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingResearchInstituteonHeartandLungDisease冠心病治疗的冲突(chōngtū)与现行策略共六十九页关注冠心病治疗(zhìliáo)引发的

药物源性出血

不同抗血小板药物的

出血并发症比较共六十九页CAPRIESteeringCommittee,Lancet1996;348:1329-1339CAPRIE:氯吡格雷与阿司匹林对缺血事件患者应用(yìngyòng)的安全性比较单独应用(yìngyòng)氯吡格雷其出血事件发生率略低于单独应用(yìngyòng)阿司匹林共六十九页阿司匹林联用氯吡格雷与单药治疗的安全性评价——8项大型(dàxíng)随机对照试验，91744例患者BowryDKetal.AmJCard2008;101:960-66双联抗血小板较单联治疗无论在短期还是长期均会增加出血(chūxiě)危险共六十九页阿司匹林联合氯吡格雷治疗与单药应用出血(chūxiě)发生风险比较——纳入18项随机对照试验共129314例患者的荟萃分析SerebruanyVLetal.Fund&ClinPharmacology2008;22:315-21共六十九页急性心肌梗死后患者(huànzhě)出血风险与抗血小板治疗之间的关系SorensenReaal.Lancet2009:374:1967-74单独应用(yìngyòng)氯吡格雷或维生素K拮抗剂出血发生率均高于单独应用阿司匹林共六十九页PLATO-替格瑞洛与氯吡格雷在ACS患者(huànzhě)中安全性对比WallentinLal.NEnglJMed2009;361:1045-57在累积缺血事件(shìjiàn)发生率方面替格瑞洛高于氯吡格雷共六十九页WallentinLal.NEnglJMed2009;361:1045-57PLATO-替格瑞洛与氯吡格雷在ACS患者(huànzhě)中安全性对比共六十九页WiviottSD,etal.NEJM2007；15;357(20):2001-15TRITON-普拉格雷与氯吡格雷在ACS患者(huànzhě)中疗效与安全性的比较非CABG相关(xiāngguān)出血事件共六十九页WiviottSD,etal.NEJM2007；15;357(20):2001-15TRITON-普拉格雷与氯吡格雷在ACS患者(huànzhě)中疗效与安全性的比较共六十九页老年ACS患者(huànzhě)长期抗血小板治疗安全性评价—一项共纳入9326例患者的随机对照试验MatthewT.Roeetal.Circulation.2013;128:823-833双抗中应用普拉格雷出血发生风险高于氯吡格雷，特别是在老年患者（年龄(niánlíng)＞75岁）当中共六十九页防治(fángzhì)措施共六十九页ESCGuidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation指南(zhǐnán)推荐——ESC：关于出血并发症共六十九页ESCGuidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation指南(zhǐnán)推荐——ESC：关于出血并发症共六十九页用CRUSADE出血风险预测模型，对患者出血风险个体化评估。根据评分分为很低危(<20)、低危(21~30)、中危(31~40)、高危(41~50)、很高危(>50)采用TIMI/GUSTO/BAIRC方法对出血情况定义分类。根据使用药物和出血严重程度，停用抗血小板药物或输注血小板；小出血可在充分治疗基础上不停用抗血小板治疗，严密观察；大出血患者，除通过特殊止血方法充分控制的患者，推荐停用和（或）中和抗凝和抗血小板治疗胃肠道出血高危患者服用抗血小板药物，联合应用质子泵抑制剂(PPI)或Ⅱ2受体拮抗剂。溃疡病活动期或幽门螺杆菌阳性者，先治愈溃疡病并根除幽门螺杆菌双联抗血小板治疗时，如需合用PPI，建议连续使用不超过6个月，此后可换用H2RA或间断(jiànduàn)使用PPI输血对预后可能有害，只有在充分个体化评估后实施。血液动力学稳定、红细胞压积>25%或血红蛋白水平>70g/L患者不应输血2013抗血小板治疗(zhìliáo)中国专家共识临床推荐中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会中华心血管病杂志，2013，,4（3）：183-194共六十九页SubherwalSetal.Circulation.2009;119:1873-1882CRUSADE出血(chūxiě)风险评分CRUSADE评分来自于CRUSADE注册研究，共纳入71277例患者，其后在17857例患者中得到验证2011ESCNSTE-ACS管理(guǎnlǐ)指南首次推荐了CRUSADE评分用于评估ACS患者院内出血风险共六十九页风险N最低分最高分出血率很低危19,4861203.1%

低危12,54521305.5%

中危11,53031408.6%

高危

10,961415011.9%很高危15,210519119.5%CRUSADE评分越高，患者出血的风险就越高出血评分＞30分的中高危患者死亡(sǐwáng)风险较无出血患者升高2-3倍SubherwalSetal.Circulation.2009;119:1873-1882CRUSADE出血风险(fēngxiǎn)评分共六十九页缺血风险与出血(chūxiě)风险升高相并行：

两个评分系统评价指标有四项接近GRACE危险评分心率(xīnlǜ)心衰（Killip分级）收缩压血肌酐年龄心肌坏死标志物心跳骤停心电图ST段变化心衰压酐，龄死停电CRUSADE出血风险评分心率充血性心力衰竭收缩压肌酐清除率性别糖尿病血球压积既往血管性疾病史心衰压酐，别尿球史氯吡格雷：奥艾兰潘雷，究竟您选谁？共六十九页消化道出血发生的预防(yùfáng)——早期评估识别高危人群抗血小板药物(yàowù)消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012年更新版)评估抗血小板适应症评估消化道出血风险（符合下列≥1项）：消化性溃疡及并发症史消化道出血史双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗检测HP,如阳性则给予治疗下列≥2项危险因素：年龄≥65岁使用糖皮质激素消化不良或胃食管返流病预防性应用PPI或H2RA否是共六十九页停用抗血小板药物(yàowù)——权衡利弊处理方案联合用多种抗血小板和抗凝药物时，如发生严重出血，应减少药物种类和剂量心脑血管事件高危酌情减少抗血小板药物或继续双联抗血小板治疗ACS、植入裸金属支架6个月内、药物涂层支架1个月内尽量避免完全停用抗血小板药物阿司匹林所致溃疡出血复发危险较高联合应用消化道保护类药物选择PPI、H2RA和黏膜保护剂个体化治疗是必需的，其中PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物抗血小板药物消化道损伤的预防(yùfáng)和治疗中国专家共识(2012年更新版)共六十九页阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制剂，只有补充新鲜血小板才能缓慢逆转如要立即纠正抗血小板作用，需输注血小板，建议剂量为1-2个单位(机采血小板每200ml含2.5×1011个血小板)输血适应证：血液动力学异常(yìcháng)(低血压)或严重贫血。严格掌握输血适应证，血液动力学稳定、红细胞压积>25%或HB>70g/L时，暂不输血内镜下治疗时，明确适应症，评价患者疾病及内镜操作出血危险内科治疗无效转入外科手术止血治疗对于严重出血(chūxiě)者经判断需要停药者：2009年《急性冠状动脉综合征非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识》共六十九页结肠(jiécháng)息肉NBIg光学染色(rǎnsè)窄带成像图片共六十九页活检(huójiǎn)后出血钛夹止血钛夹成功(chénggōng)止血共六十九页十二指肠球后壁出血(chūxiě)可见血管残端出血(chūxiě)十二指肠降部可见红色(hóngsè)血迹共六十九页钛夹夹闭出血血管残端内镜下盐水冲洗创面(chuāngmiàn)清晰视野夹成功(chénggōng)止血共六十九页It’sallaboutbalancing…共六十九页血管的火山爆发是ACS始动环节

动脉粥样斑块破裂：血栓形成(xíngchéng)的基质共六十九页动脉(dòngmài)粥样硬化最新认识定义：慢性、多发(duōfā)、炎性、壁性病变实质：血管壁、血流和血液有形成分，多发异常相互作用病理生理过程进行性病变?人为干预可使其发展减缓、静止甚或消退共六十九页动脉粥样硬化血管钙化

钙质被动沉积或退行性病变？还是血管钙化细胞有关的主动过程心脏事件（急性冠脉综合征）

并非粥样斑块不断进展(jìnzhǎn)必然现象主要原因：斑块破裂与血栓形成动脉粥样硬化(yìnghuà)最新认识共六十九页多病因学说的核心内皮功能紊乱，oxLDL是主要的致病因子Ross理论AS发生与发展(fāzhǎn)的每一环节均与炎症有关粥样斑块慢性进展与斑块裂痕有关粥样斑块快速进展与血栓形成有关动脉(dòngmài)粥样硬化最新认识共六十九页粥样斑块破裂

急性(jíxìng)冠脉综合征溶栓治疗

缓解缺血与相应症状PCI治疗

改善症状与部分患者预后冠心病研究(yánjiū)走向那里共六十九页PCI与溶栓

不能改变斑块的生物学特性，斑块不稳定及斑块破裂的可能性仍然(réngrán)存在病变血管壁而非管腔重点病因学研究与防治减少斑块形成稳定斑块冠心病研究走向(zǒuxiàng)那里共六十九页PCI:目前(mùqián)存在的主要问题

BMSDES再狭窄(xiázhǎi)血栓心绞痛死亡共六十九页DES:主要(zhǔyào)局限需要(xūyào)长期、有效的抗血小板治疗仍有一定的支架内再狭窄（ISR）发生率早、晚期支架内血栓形成（内皮延迟修复与支架贴壁不良）血管瘤的发生分叉病变仍有较高的ISR发生率共六十九页四类(sìlèi)降低冠心病死亡率药物药物危险性减少(%)5年心血管事件发生率(%)无药物治疗020.0阿司匹林2515.0受体阻滞剂2511.3ACEI/ARB258.4他汀305.9同时使用上述(shàngshù)4种药物，可使总的危险性减少70%FonarowGC.NEJM.2013共六十九页动脉粥样硬化是血管壁的病变，后果是粥样斑块形成，导致管腔狭窄；斑块破裂是急性冠脉综合征发生的主要机制。多种因素可触发斑块急性破裂，研究斑块破裂动物模型，积极探索稳定斑块的检测与防治措施具有(jùyǒu)重要意义，21世纪的血管研究可望有所突破

共六十九页临床(línchuánɡ)应用的第一代DESTAXUSPolyolefinderivativePaclitaxelExpressDrugPolymerStentCypherPEVA+PBMAblendSirolimusBXVelocity共六十九页ResoluteBioLinxZotarolimusDriverDrugPolymerXienceVVDF+HFPcopolymerEverolimusVisionOOOOHOOOOOHOOONOHOStent当前(dāngqián)临床应用的第二代DES共六十九页涂层(túcénɡ)可降解支架Sirolimus–ISARTESTBiolimusA9–BioMatrixNobori,Axxess,XTENTSirolimus–NEVOSirolimus–GenousBioengineeredRStentEverolimus–BSC(Synergy)Sirolimus–Meril(Biomime)共六十九页无载体药物(yàowù)洗脱支架YUKONVariousDrugsBioFreedomBiolimusA9OptimaTacrolimusVESTAsyncSirolimusAmazonPaxPaclitaxel共六十九页促进(cùjìn)内皮化的DESOrbus–EPCCapturecelldrugpeptideproteindevicesurfacePeptidelinkersCellspecificpeptidelinkers(Affinergy)NanotexturedSurfacesExampleofIrOx共六十九页分叉病变(bìngbiàn)专用支架TaxuspetalAbbottpathfinderYMedsidekickDevax(+BA9)“True”bifurcationdesignsSide-branchdesignsCappellaTrytonMDT共六十九页药物(yàowù)洗脱球囊SeQuent®PleasePaccocath®Technology–B.BraunIn.PactInvatecElutax®-AachenResonanceDIOR®-EuroCorClearWay™AtriumGenie™AcrostakCricket™Mercator共六十九页完全(wánquán)可吸收DES

BVSREVABiotronikBTIIgaki-TamaiPLAIodinatedtyrosine-polycarbonate(withPTX)PAE-salicylate(withsirolimus)MagnesiumPLA(everolimuscoat)共六十九页完全可降解支架被称为冠脉介入的“第四次革命”，有可能主导未来的冠脉支架市场尚需回答的问题：支架降解的时间为多久才合适过早，则无法达到抵抗PTCA术后血管急性回缩的目的，且由于此时“正性血管重构”尚未完全，支架降解产物极有可能造成血管狭窄过迟，则生物降解支架的临床应用价值将大打折扣支架降解及其降解产物对靶血管和人体(réntǐ)的影响，完全生物可降解支架的长期有效性和安全性等，也需要更多的研究工作予以解决共六十九页46

关注微血管，开启冠心病治疗新篇章

—从2013ESC指南看冠脉微血管的重要(zhòngyào)意义共六十九页新指南在定义(dìngyì)、诊断评估及治疗方面做了大量更新1./TaskForceMembers,etal.EurHeartJ.2013Oct;34(38):2949-3003.2013ESC指南(zhǐnán)强调微血管功能障碍的重要性定义诊断与评估治疗扩大了SCAD的范围，强调微血管功能障碍的重要性强调PTP的重要性在PTP基础上形成SCAD三步决策流程区分了诊断与评估流程更新了风险分层的方法和标准推荐了针对微血管功能障碍的药物治疗简化并微调了药物治疗推荐重新评估了冠脉血运重建的价值对特殊人群如女性、老年等的治疗进行了关注和深入分析47共六十九页2006年稳定性心绞痛指南(zhǐnán)定义的稳定性冠心病左主冠脉狭窄≥50%，或1支/多个主要(zhǔyào)冠状动脉狭窄≥70%导致的由运动或应激引起的胸部症状2013年稳定性冠心病指南定义的稳定性冠心病重新定义了SCAD，扩大了疾病范畴SCAD：梗阻性+非梗阻性冠状动脉疾病固定或动态心外膜冠状动脉狭窄微血管功能障碍局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛以上机制可能重叠，并随着时间的迁移改变导致的由运动或应激引起的胸部症状1./TaskForceMembers,etal.EurHeartJ.2013Oct;34(38):2949-3003.48共六十九页主动脉近端血压(xuèyā)毛细血管微静脉(jìngmài)远端血压

前小动脉(＜500μm）微小动脉(＜200μm）微小动脉（大型，直径100～200μm）通过内皮细胞调节血管舒缩反应微小动脉（中型，直径40～100μm）通过血管平滑肌上的感受器调节管腔压力变化，从而调控血管舒缩又称“肌源性控制”，包括磷脂酶C、KATP等微小动脉（小型，直径＜40μm）通过心肌代谢活动调节血管舒缩反应，如一氧化氮、KATP等1.HerrmannJ,etal.EurHeartJ.2012Nov;33(22):2771-2782b..冠脉微血管调节机制冠状动脉血流量是由主动脉和毛细血管床之间的压力差驱动，并通过各种影响微循环的物理和神经因素进一步调节微循环中最重要的生理机制在于通过心脏代谢控制血管张力49共六十九页微血管功能障碍的机制(jīzhì)1.

LanzaGA,etal.Circulation.2010Jun1;121(21):2317-25.2.CreaF,etal.EurHeartJ.2014May;35(17):1101-11.冠脉微血管功能障碍加速因素更年期提前(tíqián)肥胖炎症和促氧化应激风险因素高血压血脂异常吸烟胰岛素抵抗糖尿病交感神经兴奋内皮细胞和平滑肌细胞功能障碍小动脉重塑冠状动脉粥样硬化冠脉血流储备下降微血管性心绞痛心肌缺血左心室功能障碍Takotsubo综合征50共六十九页弥漫性缺血缺血成点状SIG/2014/SL02V2，有效期：03/2015微血管功能障碍表现(biǎoxiàn)为心肌点片状缺血1.LanzaGA,etal.Circulation.2010Jun1;121(21):2317-25.心外膜血管(xuèguǎn)前动脉小动脉导管血管流量分布代谢流量控制心外膜心内膜心内膜心外膜心肌心肌冠脉微血管功能障碍冠状动脉狭窄51共六十九页微血管功能(gōngnéng)障碍致心肌纤维化和左室功能(gōngnéng)下降1.SangaralinghamSJ,etal.CircCardiovascImaging.2012Jul;5(4):518-24.C左心室纤维化（%）*P＜0.05图A：微循环正常的冠脉血管影像图B：微循环障碍(zhàngài)的冠脉血管影像图C：两组左心室纤维化程度比较图D：两组左室EF值比较左心室EF（%）D*P＜0.05ABRed:epicardialvesselsBlue:intramyocardialvessels*52共六十九页冠脉微血管病变(bìngbiàn)涉及的患者人群广泛冠心病微血管病变冠心病合并(hébìng)糖尿病3心脏X综合征3女性冠心病4一半以上女性稳定性心绞痛患者冠脉造影正常或非阻塞性狭窄PCI术后无复流/慢血流2约有5%～50%的患者在PCI术后发生无复流现象冠心病合并高血压3急性心肌梗死后1心梗后患者冠脉微血管病变的发生率为53%1.VanAssche,etal.JournalofCardiovascularMagneticResonance2011,13(Suppl1):P147.2.NiccoliG,etal.JAmCollCardiol.2009Jul21;54(4)281-92.3.CreaF,etal.

EurHeartJ.2014May;35(17):1101-11.4.Thetaskforce.2013ESCguidelinesonthemanagementofstablecoronaryarterydisease—addenda53共六十九页传统扩张冠脉大血管的治疗方法(fāngfǎ)

对微血管障碍治疗无效冠状动脉(guānzhuàng-dòngmài)大血管硝酸酯类钙通道阻滞剂血运重建微血管1./MichaelA,etal.CircRes.1991;68:847-855.2./KuoIY,etal.JPhysiol.2011Feb15;589(Pt4):783-95.

54共六十九页

与心肌缺血相关(xiāngguān)的ATP敏感性钾通道

血管(xuèguǎn)平滑肌细胞膜上的KATP(sarcolemmalKATPchannel,sKATP)

线粒体膜上的KATP(mitochondrialKATP,mitoKATP)55共六十九页冠状循环(xúnhuán)不仅关注(guānzhù)大冠状动脉，还要关注(guānzhù)微血管不仅关注血管，还要关注心肌（线粒体）缺血性心脏病的管理尼可地尔56共六十九页尼可地尔对稳定性心绞痛患者冠脉事件(shìjiàn)的影响

——IONA随机对照研究作者：IONA研究组出版(chūbǎn)杂志：Lancet.2002Apr13;359(9314):1269-75.57共六十九页基线(jīxiàn)时10mg，bid2周后20mg,bidIONAStudyGroup.Lancet.2002;359(9314):1269-75.5126名接受标准治疗(zhìliáo)的高危稳定性心绞痛患者尼可地尔(20mg)治疗组(n=2565)安慰剂组(n=2561)平均随访1.6年数据记录主要终点：冠心病死亡、非致死性心梗、因心源性胸痛意外住院随机、双盲、安慰剂对照研究58研究设计共六十九页IONA研究基线合并用药情况(qíngkuàng)—组间无差异尼可地尔(n=2565)安慰剂(n=2561)硝酸酯2,219（87%）2,234（87%）阿司匹林

/抗血小板2,278（89%）2,236（87%）他汀类1,449（56%）1,486（58%）β-受体阻滞剂1,453（57%）1,422（56%）钙离子拮抗剂1,411（55%）1,397（55%）ACEI739（29%）759（30%）利尿剂788（31%）760（30%）ARB69（3%）75（3%）抗凝剂107（4%）120（5%）IONAStudyGroup.Lancet.2002;359(9314):1269-75.59共六十九页随访时间(年)无事件发生率安慰剂尼可地尔风险降低17%P=0.014尼可地尔显著降低(jiàngdī)主要终点发生率主要(zhǔyào)终点包括：冠心病死亡、非致死性心梗、因心源性胸痛意外住院HR：0.8395%CI：0.72～0.97IONAStudyGroup.Lancet.2002Apr13;359(9314):1269-75.17%60共六十九页无事件(shìjiàn)发生率尼可地尔安慰剂风险(fēngxiǎn)降低14%P=0.027随访时间(年)HR：0.8695%CI：0.75～0.98尼可地尔显著降低所有心血管事件发生率14%1.IONAStudyGroup.Lancet.2002Apr13;359(9314):1269-75.所有心血管事件包括：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因短暂性脑缺血入院、因心源性胸痛意外入院61共六十九页2013年ESCSCAD指南(zhǐnán)7.1.3.3.5Nicorandil.Nicorandilisanitratederivativeofnicotinamidethatcanbeusedforthepreventionandlong-termtreatmentofangina,177andmaybeaddedafterb-blockersandCCBs.ItisEMAbutnotFDAapproved.NicorandildilatesepicardialcoronaryarteriesandstimulatesATP-sensitivepotassiumchannels(KATP)invascularsmoothmuscle.IntheprospectiveImpactOfNicorandilinAngina(IONA)study,overameanof1.6yearsin5126patientswithSCAD,CVeventswerereducedby14%(relativerisk0.86;P<0.027).However,symptomreliefwasnotreported.177Long-termuseoforalnicorandilmaystabilizecoronaryplaqueinpatientswithstableangina.311Occ