2020版：老年人支气管哮喘诊断与管理中国专家共识(全文)

2020版：老年人支气管哮喘诊断与管理中国专家共识（全文）支气管哮喘（以下简称哮喘）作为一种常见的慢性气道疾病，不仅严重影响患者的身心健康，也给家庭和社会带来了沉重的精神和经济负担。受全球工业化和城市化进程加快、环境污染以及气候和生态环境变化等因素的影响，哮喘发病率和患病率呈增长趋势，据估计目前全球约有3亿例哮喘患者[\t"/CN112137202038/_blank"1]。长期以来，哮喘一直被认为是一种青少年多发的疾病。一项在美国的研究发现，老年人哮喘发病率并不低于年轻人[\t"/CN112137202038/_blank"2]，并且在诊断和治疗上存在着很大的不足[\t"/CN112137202038/_blank"3,\t"/CN112137202038/_blank"4]。随着人口老龄化的加剧，老年患者的数量必然增长。尽管老年人哮喘具有与年轻哮喘患者相似的临床表现，但由于老年患者器官开始退化，免疫功能和生理机能下降，多合并其他疾病，老年人哮喘的发病率和死亡率均显著高于青壮年[\t"/CN112137202038/_blank"5]，哮喘管理更为复杂[\t"/CN112137202038/_blank"6]。因而，需要建立适合老年人哮喘患者的临床诊疗方案。目前关于老年人哮喘的研究和文献资料较少。但在近3~5年间，随着认知和关注程度的提高，已有一些初步的研究资料，将有助于描绘出老年人哮喘的临床特征，并提出相应诊疗建议。因此，本共识基于目前的循证证据结合临床诊疗经验，旨在为相关领域专家和同道提供指导和参考性文件，以适应当今老年人哮喘防治工作的需要。一、定义哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，具有一定的异质性，主要特征为气道反应性增高。临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作或加剧，同时伴有可变的气流受限[\t"/CN112137202038/_blank"1]。老年人哮喘特指65岁及以上的哮喘患者，与美国胸科学会等国外学会定义是一致的[\t"/CN112137202038/_blank"7,\t"/CN112137202038/_blank"8]。二、流行病学及疾病负担国外流行病学资料显示，65岁以上老年人哮喘的患病率为4%~15%[\t"/CN112137202038/_blank"3,\t"/CN112137202038/_blank"9,\t"/CN112137202038/_blank"10,\t"/CN112137202038/_blank"11]。2010至2012年我国哮喘患病及发病危险因素的流行病学调查（CARE）研究数据表明，>14岁人群哮喘总体患病率为1.24%，患病率随年龄增长而增加，61~70岁人群哮喘患病率为2.26%，≥71岁人群患病率为3.10%[\t"/CN112137202038/_blank"12]。北京地区哮喘患病率及流行病学分布特点与之相似，≥71岁人群患病率最高[\t"/CN112137202038/_blank"13]。2012至2015年中国成人肺部健康研究（CPH研究）数据表明，我国≥20岁人群哮喘患病率为4.2%，且哮喘患病率亦随年龄增长而不断增加，60~69岁人群哮喘患病率为6.0%，≥70岁人群患病率达7.4%[\t"/CN112137202038/_blank"14]。与我国的研究数据相似，美国疾病预防控制中心（CDC）发布的哮喘监测数据显示，美国哮喘患病率以每年1.5%比例增长，其中≥65岁老年人哮喘患病率增加最多，从2001年的6.0%增至2010年的8.1%[\t"/CN112137202038/_blank"8,\t"/CN112137202038/_blank"15]。尽管老年人哮喘已引起重视，但常存在诊断不足，导致老年人哮喘患病率仍可能被低估[\t"/CN112137202038/_blank"16,\t"/CN112137202038/_blank"17,\t"/CN112137202038/_blank"18,\t"/CN112137202038/_blank"19]。随着人口预期寿命的增加，预计到2050年，全世界≥65岁人口数量将增加近3倍，高达15亿[\t"/CN112137202038/_blank"20]，老年人哮喘患者的数量也将显著增加。与其他年龄段患者相比，老年人哮喘还具有临床症状不典型，合并症多，患者对疾病认知、自我管理水平和哮喘控制水平差等特点，导致重症哮喘的比例及死亡率较高[\t"/CN112137202038/_blank"12,\t"/CN112137202038/_blank"13,\t"/CN112137202038/_blank"14,\t"/CN112137202038/_blank"15,\t"/CN112137202038/_blank"21]。由于老年人哮喘诊断不足，确诊后往往未能接受最佳治疗方案，呼吸道症状及合并症较多而管理不足，同时由于严重频繁的急性加重风险，导致频繁住院或急诊就诊，均显著增加了老年人哮喘患者的直接医疗费用[\t"/CN112137202038/_blank"22]。此外，老年人哮喘患者病情控制不佳，其家庭成员需要花费更多的时间及经济成本来照顾患者，间接成本亦不容小觑。三、年龄对肺结构、功能以及免疫功能和气道炎症的影响（一）肺结构和功能老化随年龄增长，肺泡扩大、肺泡管扩张，肺泡间隔均匀增厚[\t"/CN112137202038/_blank"23,\t"/CN112137202038/_blank"24,\t"/CN112137202038/_blank"25,\t"/CN112137202038/_blank"26,\t"/CN112137202038/_blank"27]。肺泡增大会降低肺泡表面张力，减小弹性回缩力。由于外周气道周围支撑结构减少，气道易于塌陷。此外，老年人胸廓的前后径增大[\t"/CN112137202038/_blank"24,\t"/CN112137202038/_blank"27]，胸壁顺应性降低[\t"/CN112137202038/_blank"24,\t"/CN112137202038/_blank"25,\t"/CN112137202038/_blank"26,\t"/CN112137202038/_blank"28,\t"/CN112137202038/_blank"29]，导致呼吸功增加；由于膈肌低平，肌肉初长度改变，加之衰老和营养不良致肌肉萎缩。因此，老年人呼吸肌力量相对减弱[\t"/CN112137202038/_blank"23,\t"/CN112137202038/_blank"24,\t"/CN112137202038/_blank"25,\t"/CN112137202038/_blank"27,\t"/CN112137202038/_blank"28,\t"/CN112137202038/_blank"29]。第一秒用力呼气容积（FEV1）和用力肺活量（FVC）逐年下降[\t"/CN112137202038/_blank"30]，但FVC下降一般发生较晚，年下降幅度也相对较低，因此FEV1/FVC比值多数人会下降[\t"/CN112137202038/_blank"25]。呼气流量-容积曲线呈现呼气环阻力增加的特征[\t"/CN112137202038/_blank"31]。而且随着年龄增长，功能残气量、残气容积（RV）增加，导致肺活量减小，弥散功能也因此降低。由于肺泡扩张，肺泡死腔增大，周围气道又易于塌陷等原因，容易出现通气-血流比例失衡[\t"/CN112137202038/_blank"25,\t"/CN112137202038/_blank"31]。此外，年龄增长所导致的一些几何因素变化（比如膈肌弯曲度下降、胸廓畸形等）和β-肾上腺素能受体功能减退可能增加支气管平滑肌对收缩剂的反应强度，从而引发气道反应性增高[\t"/CN112137202038/_blank"32]。（二）免疫功能与气道炎症的老龄化改变针对吸入抗原，肺脏具有复杂的免疫反应，包括固有免疫反应和获得性免疫反应。多数学者认为，随着年龄的增长，固有免疫方面表现为Toll样受体和其下游信号分子如P36和P38表达下调，同时伴有肺实质中性粒细胞滞留、数量增多，但释放超氧化物的能力减弱。研究还发现，老年人的单核细胞在接受脂多糖（LPS）刺激后释放活性氧簇（ROS）和活性氮中间体（RNI）减少，提示致炎型M1巨噬细胞功能减弱，从而弱化了辅助性T细胞1（Th1）功能。上述变化除对机体的防御功能产生影响外，可能促进了辅助性T细胞2（Th2）优势偏移的发生。在获得性免疫方面，对老龄小鼠的研究表明，树突状细胞（DC）迁移和归巢能力降低。老年人胸腺被脂肪组织完全取代，使之丧失了生成初始型T淋巴细胞的功能，从而记忆型T细胞数量较初始型T淋巴细胞数量增多。此外，B细胞产生抗体的能力也下降。这些免疫学改变可能影响老年人哮喘的严重程度或晚发型哮喘的发生。随着年龄的增长会出现"炎症衰老"现象，表现为固有免疫的基础性活化，组织和循环中白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高。这些细胞因子的增多会对肺的精细结构和弹性产生破坏作用。然而在免疫危险因子存在的情况下，上述细胞因子和γ干扰素（IFN-γ）、氮氧化物、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α释放减少，这一现象称之为"免疫衰老"。有资料表明，随着年龄的增长对损伤因子的瞬间反应出现漂移，以致初期的"免疫衰老"成为一种被延长的免疫反应和慢性炎症。有证据提示，上皮细胞源性细胞因子随年龄增加而逐渐减少，这对老年人哮喘的临床表型和严重程度产生影响[\t"/CN112137202038/_blank"33]。尽管嗜酸性粒细胞在老年人哮喘的发生、发展中仍占重要地位，其数量与气道高反应性也密切相关，然而，老年人哮喘患者外周血嗜酸性粒细胞对IL-5刺激的脱颗粒反应明显低于年轻人，其超氧化物也呈下降趋势[\t"/CN112137202038/_blank"34]。与年龄相关的嗜酸性粒细胞改变虽然存在，但其与老年人哮喘表型的关系尚不明确。中性粒细胞在介导哮喘气道炎症反应中起重要作用，在老年人中重度哮喘、晚发型哮喘及哮喘持续状态时所占比例较高，老年人哮喘患者痰液内中性粒细胞及其相关因子均高于年轻患者[\t"/CN112137202038/_blank"35,\t"/CN112137202038/_blank"36]。这一现象可能与老年患者对糖皮质激素敏感性降低有关。年龄增长与免疫和气道炎症的关系如\t"/CN112137202038/_blank"图1。图1年龄增长与免疫和气道炎症关系四、临床表现特点和临床表型（一）临床表现特点老年人哮喘患者常有喘息、咳嗽、咳痰、胸闷、气短等症状，尤其是咳嗽及喘息频率显著高于年轻人群[\t"/CN112137202038/_blank"37]。与其他年龄段哮喘患者相比，老年人哮喘患者具有以下临床特点：1．合并症多：老年人哮喘患者多伴有心血管疾病、消化道疾病和神经精神性疾病等，也容易合并慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺、COPD）。约超过半数的老年人哮喘患者可同时患有两种或两种以上疾病[\t"/CN112137202038/_blank"38]。2．病情严重：老年人哮喘患者倾向于常年发病且病情较重，自行缓解者较少，常需要急诊或住院治疗。有证据显示，病程长的老年人哮喘患者更易发生急性加重[\t"/CN112137202038/_blank"39]。由于老年患者全身及呼吸系统功能减退，加之呼吸中枢对缺氧和高二氧化碳反应降低致使患者对疾病的严重程度感知不足，一旦发病容易引起重症哮喘甚至呼吸衰竭的发生。（二）临床表型表型是个体潜在遗传的外在表现，作为一种描述哮喘患者特征的方法已被广泛接受，包括临床、生理、炎症和分子特征[\t"/CN112137202038/_blank"40,\t"/CN112137202038/_blank"41,\t"/CN112137202038/_blank"42]。多数学者将哮喘分为以下常见表型：过敏性哮喘、非过敏性哮喘、晚发性哮喘、伴固定气流受限性哮喘和肥胖性哮喘。目前针对老年人哮喘的临床表型研究相对较少，基于有限证据大致可区分为以下几种：1．根据哮喘发病时间：分为晚发型哮喘（late-onsetasthma，LOA）[\t"/CN112137202038/_blank"40]和长期哮喘（long-standingasthma，LSA）（始于儿童时期的哮喘）[\t"/CN112137202038/_blank"40,\t"/CN112137202038/_blank"43]。LSA常与过敏性诱因相关；LOA则具有明显的异质性，重症哮喘多见，其病因或诱因、潜在炎症机制以及对吸入性糖皮质激素（ICS）的治疗反应均与LSA不同。2．根据患者临床特征：分为哮喘占优势型（asthma-predominant，AP）和哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠（asthma-chronicobstructivepulmonarydiseaseoverlap，ACO）。后者又可细分为合并、不合并肺气肿（with/withoutemphysema）[\t"/CN112137202038/_blank"44]。值得注意的是，ACO在老年人哮喘中相对多见，因此部分学者也将其视为老年人哮喘的一种特殊临床表型。但由于ACO的定义、诊断标准尚不够明确，临床鉴别具有一定难度[\t"/CN112137202038/_blank"45,\t"/CN112137202038/_blank"46]。总之，老年人哮喘的表型特征尚不明确。根据不同的评估方法，可以将老年人哮喘表型进行不同的分类。长期随访过程中，患者从一种表型转向另一种表型也并不少见[\t"/CN112137202038/_blank"47,\t"/CN112137202038/_blank"48,\t"/CN112137202038/_blank"49]。五、诊断和鉴别诊断（一）诊断标准哮喘的诊断标准仍然按照我国《支气管哮喘防治指南（2016年版）》[\t"/CN112137202038/_blank"50]，主要有：（1）典型的反复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等哮喘的临床症状和发作时双肺可闻及哮鸣音的体征；（2）可变的气流受限的客观检查依据。≥65岁患者只要符合上述症状和体征，同时具备可变的气流受限的检查依据，并除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷及咳嗽，即可以诊断为老年人哮喘。老年人哮喘的诊断应根据患者的病史、症状、肺功能检查、血或痰液嗜酸性细胞检查、血清免疫球蛋白E（IgE）测定、过敏原检测、呼出气一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide，FeNO）测定等综合判断。老年人由于做肺功能检查会受到限制或影响，检查结果的可靠性也较差，有的老年人甚至无法完成肺功能检查，对临床诊断老年人哮喘会带来困难。（二）鉴别诊断对老年患者进行哮喘诊断时，应注意与下列疾病鉴别诊断，如声带功能异常、慢阻肺、间质性肺病、职业性肺病、心脏病、胸部肿瘤等。老年人出现喘息、呼吸困难和咳嗽症状，较常见的是由左心室功能衰竭引起的肺水肿所致，以往称为心源性哮喘，要仔细询问患者病史，并进行详细的体格检查，结合心电图、X线胸片等检查，有助于诊断。此外，检测血浆B型钠尿肽（BNP）和超声心动图评估心脏功能有助于诊断心功能不全。慢阻肺患者有喘息、气急、咳嗽等症状，症状特点是呈慢性进行性，活动后加重，冬春季节加重等。也有一些患者具有慢阻肺和哮喘的共同特点，称之为ACO。有关ACO的诊断在本文中另作叙述。六、合并症（一）常见的合并症与其他年龄段哮喘患者相比，老年人哮喘患者合并症更多见。常见合并症包括[\t"/CN112137202038/_blank"37]：慢阻肺、慢性支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉、肺动脉高压、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、高血压病、糖尿病、肥胖症、甲状腺功能减退、血脂异常、恶性肿瘤、抑郁焦虑等。（二）合并症对疾病和治疗的影响合并症影响哮喘严重程度和和患者生命质量[\t"/CN112137202038/_blank"51]，老年患者尤为明显[\t"/CN112137202038/_blank"52]。此外，老年患者伴有一些年龄相关的合并症[\t"/CN112137202038/_blank"18]，会对临床结局造成不利影响。1．支气管扩张症的患病率随着年龄的增长而增加[\t"/CN112137202038/_blank"53]，与哮喘共同存在时会加重哮喘严重程度[\t"/CN112137202038/_blank"54]、增加住院和慢性呼吸衰竭的风险[\t"/CN112137202038/_blank"55]。2．肥胖在老年人中较常见，往往与哮喘控制不佳和急性加重有关[\t"/CN112137202038/_blank"56]。3．胃食管反流病随着年龄的增长而增加[\t"/CN112137202038/_blank"57]，可能与年龄相关的食管下括约肌张力降低有关，可能导致哮喘加重[\t"/CN112137202038/_blank"58]。4．认知障碍和情绪变化[抑郁和（或）焦虑]在老年患者中很常见，不仅降低了患者的生命质量，而且降低了哮喘治疗的依从性[\t"/CN112137202038/_blank"59,\t"/CN112137202038/_blank"60]。5．睡眠障碍在老年人哮喘患者中更为普遍，并且与低生命质量相关[\t"/CN112137202038/_blank"61,\t"/CN112137202038/_blank"62]。上述合并症可通过改变哮喘药物的药代动力学和药效学，影响哮喘的治疗效果。此外，治疗过程中还应注意伴随的非呼吸疾病药物，其可能影响呼吸药物疗效[\t"/CN112137202038/_blank"63]。七、ACOACO既是老年人哮喘的特殊表型，也是一种老年人哮喘合并症，考虑其在老年患者中的普遍性及重要的临床意义，故单独阐述。（一）定义和流行病学GINA2019[\t"/CN112137202038/_blank"1]对ACO描述为部分老年患者具有哮喘和慢阻肺的特征，并存在持续性气流受限（使用支气管舒张剂后，气流受限不完全可逆）。ACO并不是一种病名，是临床上对同时具有哮喘和慢阻肺特征的一种描述性用语，其包含了不同的临床表型和不同的发病机制。ACO的患病率约为15%~20%[\t"/CN112137202038/_blank"1]。（二）临床特征与诊断目前ACO尚无可普遍接受的诊断标准，可根据主要临床特征的情况进行分析，考虑ACO诊断（\t"/CN112137202038/_blank"表1，\t"/CN112137202038/_blank"表2）[\t"/CN112137202038/_blank"1]。为了加强对ACO的认识，给临床医师（尤其是基层医师）提供参考，本共识依据现有循证医学证据、国内外指南文件和专家组的意见，认为符合如下标准的老年患者需考虑ACO诊断。表1哮喘、慢阻肺、哮喘-慢阻肺重叠主要临床特征表2哮喘、慢阻肺、哮喘-慢阻肺重叠（ACO）主要肺功能特征1．已诊断慢阻肺的患者，如存在可逆的气流受限（吸入支气管舒张剂后FEV1改善率>12%，且绝对值增加>200ml）、FeNO增高、诱导痰嗜酸性粒细胞增高、既往有哮喘病史，需考虑ACO诊断[\t"/CN112137202038/_blank"64,\t"/CN112137202038/_blank"65]。2017年西班牙慢阻肺管理指南（GesEPOC）和西班牙哮喘管理指南（GEMA）提出：慢阻肺患者同时满足指南规定的哮喘的诊断标准，或临床症状符合哮喘特征，如支气管舒张试验强阳性[FEV1增加>400ml，且改善率>15%，和（或）外周血嗜酸性粒细胞>300/mm3]，即可诊断为ACO[\t"/CN112137202038/_blank"66]。2．已诊断哮喘的患者，经过3~6个月规范治疗后，仍然存在持续气流受限（吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%），存在有害气体或物质暴露史（吸烟或既往吸烟≥10包年），可考虑ACO诊断[\t"/CN112137202038/_blank"64]。（三）ACO治疗1．避免危险因素接触和暴露，包括戒烟。2．ICS/长效β2受体激动剂（LABA）为首选药物治疗。ACO常表现为较明显的支气管嗜酸性粒细胞炎症，ICS/LABA能够改善肺功能和呼吸道症状，减少急性加重次数[\t"/CN112137202038/_blank"67]。对ACO的药物治疗循证医学证据有限。ICS/LABA对ACO患者的FEV1改善效果比单纯的慢阻肺患者更好，尤其在轻度到中度气流受限患者中作用更为明显[\t"/CN112137202038/_blank"68]。使用ICS/LABA治疗，住院和死亡的风险较单独使用LABA治疗明显低[\t"/CN112137202038/_blank"69]。3．重症ACO患者可考虑ICS/LABA/长效抗胆碱药物（LAMA）三联治疗[\t"/CN112137202038/_blank"70]。ACO患者在使用ICS/LABA基础上加用噻托溴铵，可以明显减少对按需缓解药物的需求，肺功能和症状也可以得到明显的改善[\t"/CN112137202038/_blank"71]。4．定期随访，评估治疗反应。与哮喘类似，在ACO患者中尝试减少ICS剂量，直至最小有效剂量，但不建议撤除ICS[\t"/CN112137202038/_blank"72]。对ACO的认识仍然处于初步阶段。针对性证据的缺乏是主要限制因素。大多数关于哮喘或慢阻肺临床研究所涉及的入组患者有特定的纳入和排除标准，ACO患者往往被排除在研究之外。八、药物治疗现有哮喘国内外指南明确建议对哮喘患者进行个体化治疗，而老年人群存在一些重要的与年龄相关的病理生理学和免疫学变化，使哮喘的临床表现、诊断和治疗复杂化。因此，老年人哮喘更需要明确针对潜在病理生理学的特点探索最佳治疗方案。此外，老年患者应用哮喘常用治疗药物时，还需考虑高龄常伴随的肝肾功能减退可能影响药物代谢动力学，因而在药物使用过程中可能有更多的注意事项。目前已有研究针对老年人哮喘的药物疗效和安全性进行评估，基于现有证据和广泛人群的药物指南，就老年人哮喘的药物治疗给出初步的建议，而且未来新证据的出现将会促进老年人哮喘的药物治疗方案更加完善。（一）慢性持续期治疗老年人哮喘的慢性持续期治疗药物主要是控制药物，即需要每天使用，并长时间维持应用的药物，主要通过其抗炎作用使哮喘患者维持在临床控制状态。由于老年人多存在认知功能受损，健忘等特点，这些特点均能影响老年人哮喘患者治疗的依从性和对吸入技术的掌握程度等。美国一项老年人哮喘患者的队列研究显示，61.8%的患者没有坚持使用哮喘控制药物，47.6%的患者没有掌握正确的干粉吸入器（DPI）吸入技术，62.4%的患者没有掌握正确的手揿式定量吸入器（MDI）吸入技术[\t"/CN112137202038/_blank"73]。因此，老年哮喘患者慢性持续期治疗需要全面考虑药物的疗效及依从性。主要推荐的药物包括：1．糖皮质激素：糖皮质激素是最有效的控制哮喘气道炎症的药物。慢性持续期哮喘主要通过吸入和口服途径给药，吸入给药为老年患者首选给药途径。对于ICS/LABA仍不能控制的慢性持续性哮喘和激素依赖型哮喘，可以叠加小剂量口服激素维持治疗，但关于口服激素维持治疗的疗程尚缺乏临床研究证据。ICS可以有效地控制老年人哮喘患者的气道炎症，显著改善肺功能和哮喘控制，降低住院率和死亡率[\t"/CN112137202038/_blank"74]。由于老年患者对药物反应较差，ICS使用剂量往往不足[\t"/CN112137202038/_blank"75]。雾化吸入糖皮质激素包括二丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松。2．β2受体激动剂：可分为短效β2受体激动剂（SABA，维持时间4~6h）和LABA（维持时间10~12h）。SABA常用药物如沙丁胺醇和特布他林，可以通过吸入方式按需使用，不宜长期、单一、过量应用，而口服和注射给药方式不良反应明显。LABA又分为快速起效（例如，福莫特罗）和缓慢起效（例如，沙美特罗）两型，福莫特罗因起效快，可作为缓解药物按需使用。通常在吸入ICS的基础上联合使用LABA。长期单独使用LABA有增加老年人哮喘患者死亡的风险，不推荐作为临床一线药物单独使用[\t"/CN112137202038/_blank"76]。ICS/LABA复合制剂：ICS和LABA具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于或优于加倍剂量ICS的疗效，并可增加患者的依从性，减少激素负荷，尤其适合于中重度持续哮喘患者的长期治疗[\t"/CN112137202038/_blank"77]。3．抗胆碱药物：分为短效抗胆碱药物（SAMA，如异丙托溴铵）和LAMA（如噻托溴铵、格隆溴铵、乌美溴铵）两种，均具有一定的支气管舒张作用，对老年患者具有良好的耐受性，但效果弱于β2受体激动剂。该药物用于老年人哮喘患者，主要不良反应为口干、视力模糊，还可能诱发尿潴留、便秘和青光眼等。目前，一些新型LAMA也并未更好地改善这些药物的安全性问题，因此仅推荐LAMA作为中高剂量ICS/LABA不能控制症状的老年人哮喘患者的辅助治疗药物。ICS/LABA/LAMA三联制剂：与LAMA、ICS/LABA或LAMA/LABA相比，三联制剂可以显著降低慢阻肺患者病情恶化的风险，改善患者肺功能和健康状况[\t"/CN112137202038/_blank"78]，可作为重症哮喘患者和ACO患者的治疗选择。老年人哮喘患者合并慢阻肺较常见，目前该类药物针对ACO患者的疗效正在研究中。4．白三烯受体拮抗剂（LTRA）：服用方便，其抗炎作用不如ICS，GINA2019推荐LTRA作为哮喘治疗的二线选择。5．茶碱：具有舒张支气管平滑肌及强心、利尿、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，低浓度茶碱具有一定的抗炎作用。国内有研究结果认为，小剂量茶碱联合ICS治疗哮喘的作用与较高剂量ICS具有同等疗效，其对下丘脑-垂体-肾上腺的抑制作用则比高剂量ICS弱[\t"/CN112137202038/_blank"79]。由于茶碱的治疗窗较狭窄，使用过程中需要密切监测血浆茶碱浓度，控制其血药浓度在5~10mg/L[\t"/CN112137202038/_blank"7]。老年人哮喘患者优先推荐缓释茶碱。6．生物靶向治疗：目前主要拮抗的靶点包括IgE、IL-4受体、IL-5及其受体。抗IgE抗体主要用于对ICS或ICS/LABA和（或）LAMA治疗无反应的老年人哮喘，尤其适用于过敏性哮喘[\t"/CN112137202038/_blank"80]。IL-4受体拮抗剂主要用于重度嗜酸性粒细胞哮喘或高剂量ICS/LABA没有控制的哮喘、或需要口服糖皮质激素维持治疗的2型哮喘患者[\t"/CN112137202038/_blank"81]。IL-5及IL-5受体拮抗剂主要用于重度嗜酸性粒细胞哮喘或高剂量ICS/LABA没有控制的哮喘患者，可改善患者症状、肺功能和生命质量，同时降低口服激素的剂量[\t"/CN112137202038/_blank"82,\t"/CN112137202038/_blank"83,\t"/CN112137202038/_blank"84]。（二）急性发作期治疗老年人哮喘的急性发作期治疗药物主要是缓解药物，也称急救药物，是当患者出现急性发作症状时按需使用的药物，主要通过其迅速解除支气管痉挛从而缓解患者的哮喘症状，处理原则与成人一致，但老年患者合并症较多、病情变化快，需要加强监护，及时监测和评估治疗后反应，主要药物包括：1．SABA：用作急性症状的首选急救药物。常用药物如沙丁胺醇和特布他林等。主要通过吸入途径给药，院内建议雾化吸入。这类药物松弛气道平滑肌作用迅速，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，且耐受性良好，可降低哮喘患者住院率。由于患者气道平滑肌β2受体随年龄增加而减少，对SABA的应答也随年龄增长而减弱[\t"/CN112137202038/_blank"85]，对药物的有效性可能会降低[\t"/CN112137202038/_blank"86,\t"/CN112137202038/_blank"87]。此外，β2受体激动剂存在一定心血管事件风险（例如心律失常、心绞痛等），尤其是合并心血管疾病的患者发生风险更高，并且更加严重[\t"/CN112137202038/_blank"88,\t"/CN112137202038/_blank"89,\t"/CN112137202038/_blank"90]。老年人哮喘患者使用过程中需要注意药物剂量及监测血钾浓度。2．SAMA：异丙托溴铵是目前应用最广泛的SAMA类药物。SAMA疗效弱于β2受体激动剂，起效也较慢，一般不作为首选缓解药物。但与SABA不同，老年人哮喘患者对异丙托溴铵的应答不随年龄增长而减弱[\t"/CN112137202038/_blank"91]，因此对此类药物应答情况良好。中重度发作的患者建议在使用SABA的基础上联合使用SAMA。3．糖皮质激素：急性哮喘发作时激素可通过口服、静脉输注和雾化吸入给药。口服激素一般用于中度以上发作和初始治疗效果不好的患者，一般在社区使用。口服泼尼松吸收快，且生物利用度高，急性发作时可首选口服泼尼松（龙）30~50mg或等效的其他口服激素，但需注意药物副作用。静脉输注激素效果更快。联用雾化吸入激素与支气管舒张剂，疗效优于单用支气管舒张剂。雾化吸入激素的患者耐受性良好，可减少口服激素剂量、减少全身激素的不良反应发生。大剂量雾化吸入激素可部分替代全身激素。（三）分级治疗推荐一旦哮喘诊断明确，应尽早开始规律地控制药物治疗，根据患者疾病严重程度和对治疗的反应选择最佳的治疗方案。起始治疗方案应按照病情严重程度（间歇状态、轻度持续、中度持续、重度持续）进行分级，并在治疗过程中不断反复评估哮喘控制水平，根据控制水平的变化调整（升级或降级）治疗方案。整个哮喘的治疗过程需要对患者进行连续性的评估，观察疗效并适时调整治疗方案（\t"/CN112137202038/_blank"图2）[\t"/CN112137202038/_blank"1]。图2哮喘的分级治疗哮喘症状控制及肺功能维持3个月以上可以考虑降级治疗，但如果患者有哮喘急性发作的高危因素，则不要轻易降级治疗。治疗降级可以将药物方案中的ICS逐渐减量。（四）用药注意事项尽管老年人哮喘药物治疗有相对明确的建议，但考虑到合并症可能导致哮喘加重或影响治疗，混杂的药物交叉反应，以及药物存在的不良事件的风险等因素，制定治疗方案时，应谨慎评估、权衡风险和获益给出最终的治疗建议。合并症可改变哮喘药物的药代动力学和药效学，从而影响哮喘的治疗效果。肾脏或肝脏疾病会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，有增加药物副作用的风险[\t"/CN112137202038/_blank"92]。因此临床治疗时应谨慎评估可能的不良反应，选择合适剂量。治疗过程中需要注意药物相互作用，要特别关注非呼吸系统用药的影响。例如，患有心血管疾病的老年人使用β受体阻滞剂，或者青光眼患者使用降眼压滴眼剂，均可诱发支气管痉挛；治疗高血压病、充血性心力衰竭、关节病等合并症的药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、胆碱能药物等也可能会加重哮喘[\t"/CN112137202038/_blank"93]。对乙酰氨基酚和一些选择性环氧化酶-2抑制剂，如塞来昔布和依托咪昔布，以及一些新型β受体阻滞剂可能是一种更安全的替代品[\t"/CN112137202038/_blank"94,\t"/CN112137202038/_blank"95]。茶碱主要通过肝细胞色素P450酶的CYP1A2代谢，血清茶碱水平可能受肝细胞色素P450酶通路代谢药物影响；苯妥英钠、苯巴比妥或利福平等药可增强P450活性，增加茶碱代谢分解，如同时服用需增加茶碱剂量；而红霉素、喹诺酮类抗菌药物、别嘌呤醇、西米替丁和5-脂氧合酶抑制剂齐留通（Zileuton）都会干扰CYP1A2的功能，如同时使用应适当减少茶碱剂量。九、长期管理（一）长期管理的目标通过有效、持续的管理，可以使哮喘病情得到理想控制。老年人哮喘长期管理的目标是：（1）达到良好的症状控制，并维持正常活动水平；（2）最大程度减少哮喘发作、肺功能损害和药物不良反应的风险[\t"/CN112137202038/_blank"1]。在基于控制水平的哮喘管