生理病理学课件-肿瘤

肿瘤

Tumorneoplasmor（

）概述肿瘤(tumor,neoplasm)为多发常见病，恶性肿瘤为危害人类健康最严重的一类疾病。西方国家，癌症死亡率居第二位。我国城市居第一位，农村居第三位。我国十大肿瘤为：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、淋巴瘤、宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌。肿瘤发病率

肿瘤是指在各种致瘤因子的作用下，局部组织的细胞发生（在基因水平上失去对其生长的正常控制，导致克隆性）异常增生所形成的新生物。常表现为肿块（白血病除外）。第一节肿瘤的概念定义肿瘤的女性的一对X染色体分别来自其父母，位于X染色体上的等位基因，如G6PD，在体细胞中是随机灭活的，因此每个体细胞中的G6PD同工酶只能有一种，A或B。.研究发现在女性的一个平滑肌瘤只含有一种，而正常子宫平滑肌则含有两种。.证明了肿瘤起源的单克隆性。异常增生功能、代谢、结构的异常与周围组织不协调无限制增生（自主性）（regardlessofsurroundingtissue）与机体的需要不符细胞失去分化能力如原发性肝癌时血中AFP↑白血病时血中原始幼稚细胞（notrelatedtoneedsofthebody）分化胎肝成人肝

AFP（+）AFP（－）肝癌AFP（+）黄曲霉素、病毒肝癌发生时失去分化

白血病细胞的失去分化遗传基因的调控和表达异常（肿瘤是基因病）原因（

）

肿瘤性增生

非肿瘤性增生

增生单克隆性多克隆性分化程度失去分化成熟能力

分化成熟与机体协调性相对自主性具有自限性病因去除持续生长停止生长形态结构、功能

异常正常对机体影响有害有利第二节肿瘤的形态㈠、肿瘤的肉眼观形态包括：外形大小数目颜色硬度1、数目和大小大小：生长速度，良、恶性数目：单、多中心起源A、良性肿瘤（髋部）

B、恶性肿瘤（大腿部）AB

与肿瘤的性质、时间、生长速度、发生部位有密切关系。背部脂肪瘤眼癌多为单个，少数为多个，腹膜后巨大良囊性畸胎瘤性多中心起源单中心起源2、形状息肉状：polypous乳头状：papillary菜花状：cauliflower蕈伞状：fungous（

）息肉状polypous乳头状papillary皮肤乳头状瘤浆液性乳头状囊腺瘤菜花状cauliflower蕈伞状fungous菜花状溃疡状

肿瘤Thisisaneoplasm.Neoplasiaisuncontrollednewgrowth.Notethemassofabnormaltissueonthesurfaceofthecervix.结节状：nodular囊状：cystic分叶状：lobular结节状nodular结节状囊状分叶状lobularcystic分叶状粘液性囊腺瘤弥漫性肥厚状：diffusethickening溃疡状：ulcerous浸润性包块：infiltratingmass浸润包块状infiltratingmass弥漫增厚diffusethickening溃疡状ulcerous浸润、蟹足或树根状部位、组织来源、生长方式、良恶性肿瘤的形状取决于肿瘤外形和生长方式图3、颜色脂肪瘤黑色素瘤lipomamelanomaThisisasquamouscellcarcinomaofthelung.Itisabulkymassthatextendsintosurroundinglungparenchyma.Hereisabenignlipomaontheserosalsurfaceofthesmallintestine.

灰白或灰红；据组织来源不同颜色有异

黑色素瘤脂肪瘤血管瘤肺癌继发感染、出血、坏死，色彩斑斓4、质地一般较来源组织硬：肿瘤细胞增生、间质增生其他影响：实质与间质的比例、钙化、骨化、坏死。

一般比正常组织硬。另外与组织起源、实质间质比例、继发改变有关。软骨瘤纤维瘤骨肉瘤二、肿瘤的组织结构形态几乎所有组织都可以发生肿瘤（多样性），肿瘤的组织形态可分为实质和间质两部分肿瘤的实质（parenchyma）肿瘤细胞的总称，由肿瘤的起源决定，决定肿瘤的特点。基本结构根据实质瘤细胞的形态特点与分化程度才能判断肿瘤的组织来源及良、恶性。

临床诊断必须根据实质瘤细胞形态起源于鳞状上皮起源于腺上皮肿瘤的间质（mesenchyma）主要为血管、纤维组织无特异性，营养、支持、限制作用，无特异性（

）血管：肿瘤血管生长因子刺激产生（tumorangiogenesisfactor,TAF）血供与生长速度、转移相关纤维结缔组织：生长速度与恶性程度淋巴细胞浸润：免疫状况与预后绒癌——无间质

肿瘤组织结构、细胞形态与正常组织的差异性称异型性。定义第三节肿瘤的分化和异型性（atypia）异型性反映了肿瘤细胞的分化程度异型性/分化程度/恶性程度、预后的关系分化程度（differentiation）：成熟度一、肿瘤细胞的异型性良性肿瘤不明显恶性肿瘤：1、恶性肿瘤细胞一般比正常细胞大2、瘤细胞多型性（pleomorphism）大小不一、形态多样、瘤巨细胞、小细胞但少数分化很差的肿瘤，其瘤细胞较正常细胞小、圆形，大小也比较一致。3、细胞核的体积增大（核肥大），胞核与细胞浆的比例比正常增大（正常为1：4～6，恶性肿瘤细胞则接近1：1）；4、染色质分布不均匀，常堆积在核膜下，使核膜显得增厚；并可出现巨核、双核、多核或奇异形的核；核染色深，染色质呈粗颗粒状，分布常增多（可达3～5个）；5、核仁肥大，数目也核大小及形状不一6、核分裂像增多，且有病理性核分裂像。细胞多形恶性纤维组织细胞瘤（多形性）细胞异型性插图1核分裂与病理性核分裂病理核分裂相染色质过少型染色质过多型（瘤巨细胞）对称型不对称型多极核分裂7、胞浆改变核蛋白体增加，嗜碱8、肿瘤超微结构的改变无明显质的改变（

）二、肿瘤组织结构的异型性细胞排列的层次、极性、结构皮肤乳头状瘤鳞状细胞癌正常大肠腺体腺瘤腺癌肠腺瘤

肠腺癌

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返回附：肿瘤细胞的代谢特点肿瘤组织比正常组织代谢旺盛，尤以恶性肿瘤理更为明显。其代谢特点与正常组织相比并无质的差别，但在一定程度上反映了瘤细胞分化不成熟和生长旺盛。

1、糖代谢：糖酵解增强，其过程的强弱与肿瘤的恶性程度成正比，恶性程度越高，糖酵解关键酶的活性也越高。

2、蛋白质代谢：合成、分解代谢均增合成>分解，与机体争夺营养。

3、核酸代谢：细胞内DNA,RNA含量增加，合成DNA和RNA的聚合酶活性高。

4、酶系统：参与合成的酶活性增强，参与分解的酶活性降低。第四节肿瘤的命名与分类一、肿瘤的命名原则根据：起源、性质、部位、外型特征良性：瘤（-oma）恶性：癌（carcinoma上皮组织起源）肉瘤（sarcoma间叶组织起源：结缔组织、脂肪、肌肉、骨、淋巴、脉管、造血系）癌肉瘤（carcinosarcoma）其他：母细胞瘤→神经母细胞瘤，肾母细胞瘤恶性→恶性黑色素瘤，恶性畸胎瘤人名命名→尤文氏（Ewing）瘤何杰金（Hodgkin）淋巴瘤按形态→骨巨细胞瘤，肺燕麦细胞癌习惯用法→白血病，精原细胞瘤癌症（cancer）：泛指恶性肿瘤

返回视网膜母细胞瘤（眼底镜）可见肿瘤表面毛细血管丰富视网膜母细胞瘤

二、肿瘤的分类主要按起源、性质（

）组织来源良性恶性鳞状上皮乳头状瘤鳞状细胞癌基底细胞基底细胞癌腺上皮腺瘤腺癌

囊腺瘤囊腺癌乳头状腺瘤乳头状腺癌多形性腺瘤恶性多形性腺瘤移行上皮乳头状瘤移行上皮癌1、起源于上皮组织组织来源良性恶性淋巴组织

（恶性）淋巴瘤造血组织

白血病

3、起源于淋巴造血组织组织来源良性恶性神经鞘膜

神经纤维瘤神经纤维肉瘤神经鞘神经鞘瘤恶性神经鞘瘤胶质细胞胶质细胞瘤恶性神经鞘瘤脑膜脑膜瘤恶性脑膜瘤4、起源于神经组织组织来源良性恶性黑色素细胞色素痣（恶性）黑色素瘤胎盘滋养叶细胞葡萄胎绒毛膜癌生殖细胞精原细胞瘤无性细胞瘤胚胎性癌多能干细胞畸胎瘤恶性畸胎瘤5、起源于其他组织组织来源良性恶性纤维结缔组织纤维瘤纤维肉瘤脂肪组织脂肪瘤脂肪肉瘤平滑肌

平滑肌瘤平滑肌肉瘤横纹肌横纹肌瘤横纹肌肉瘤脉管组织血（淋巴）管瘤血（淋巴）管肉瘤骨组织骨瘤骨肉瘤软骨组织软骨瘤软骨肉瘤2、起源于间叶组织第五节肿瘤的生长与扩散一、肿瘤的生长（一）、肿瘤的生长方式1、膨胀性生长（expansivegrowth）如气球膨胀，有包膜，分界清楚，结节状，活动度大，易切除良性：有包膜恶性：无包膜或有假包膜膨胀性生长良性肿瘤有包膜恶性肿瘤无包膜膨胀性生长似气球。结节状、分界清楚、包膜完整、触诊活动、手术易清除、不易复发。

2、外生性生长（exophyticgrowth）发生于体表和或管腔脏器的肿瘤良、恶性均可恶性有浸润、溃疡、出血坏死

良、恶性肿瘤均可呈外生性生长的方式。注意：

1〕恶性肿瘤在外生性生长的同时，基底部往往呈浸润性生长。

2〕外生性生长的恶性肿瘤，由于生长迅速，血液供给不足，肿瘤组织多易发生坏死、脱落形成恶性溃疡。3、浸润性生长（infiltrativegrowth）主要为恶性肿瘤的生长方式如树根样生长，无包膜，边界不清，不活动，固定，不易切除部分良性肿瘤也呈浸润性生长浸润性生长血管瘤（良性）浸润性生长

似蟹足或树根。结节或不规则状、分解不清楚、包膜不完整、触诊固定、手术不易清除、容易复发。（二）、肿瘤生长的动力学良性→生长慢恶性→生长快

1.肿瘤生长的速度（

）良性肿瘤的生长速度缓慢，可持续生长几年或几十年。但要注意，一个长期缓慢生长的良性肿瘤其生长速度突然加快，有恶性变的可能。恶性肿瘤的生长速度快。短期内可形成明显肿块。2.影响

肿瘤生长的动力学的因素A.肿瘤细胞倍增时间：即从一个细胞分裂繁殖为两个子代细胞所需的时间。恶性肿瘤细胞的生长周期与正常细胞一样分为G1、S、G2和M期。所以其倍增时间并不比正常细胞(24~48小时)快。而是与正常细胞相似或更慢。

B.生长分数(growthfraction)：指肿瘤细胞群体中处于增殖阶段（S期+G2期）的细胞的比例。在恶性转化的初期生长分数很高，随着肿瘤的生长，更多的瘤细胞发生不同程度的分化而处于G0期。

(几乎所有抗肿瘤化疗药物都是针对进入增殖期的肿瘤细胞)

C.瘤细胞的生成与丢失：1）瘤细胞的生成：指瘤细胞不断的形成。2）瘤细胞的丢失：指瘤细胞由于营养不足，坏死脱落使部分瘤细胞失去生命力。*通常将瘤细胞丢失占新细胞生成的比例称为细胞丢失因素。肿瘤是否能进行性长大，及其长大速度决定于瘤细胞的生成大于丢失的程度。大多数恶性肿瘤细胞丢失因素为54%-99%。当丢失因素近于1时,则瘤体增大极慢,近于稳定状态。因此，肿瘤的生长速度取决于两个因素：

生长分数和细胞丢失因素。

S期：DNA合成期；G2期：分裂前期；G1期：DNA合成前期；M期：分裂期。

细胞周期SG1G2M细胞周期与肿瘤细胞生长分数静止期肿瘤细胞G0死亡细胞G0静止期肿瘤细胞处于增殖阶段的肿瘤细胞

诱导血管生成是肿瘤继续生长的前提也是恶性肿瘤浸润与转移的重要条件之一。血管生成机理：●肿瘤细胞本身及浸润于肿瘤内及其周围的炎细胞能分泌产生一类血管生成因子，如血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)，诱导肿瘤内血管生成。●肿瘤细胞还可以诱导多种抗血管生成因子（如野生型P53基因诱导血栓素1的形成从而抑制肿瘤的形成）。(三)肿瘤血管形成肿瘤血管生成的过程：血管生成因子与抗血管生成因子之间失去平衡，内皮细胞呈现出血管生成的表型，在血管生成因子作用下，源血管（包括微静脉、毛细血管）舒张，内皮细胞伸展，对血管生成因子的刺激的的敏感性增加，以基质金属蛋白酶为主的蛋白酶使局部基底膜降解。同时内皮细胞作定向增生、迁移，形成毛细血管芽。周细胞环绕内皮细胞增殖、迁移，但这一过程对内皮细胞增殖和迁移有抑制作用。最后，新生血管形成并逐渐连通，即肿瘤微血管的分化和成型。抑制血管生成是治疗肿瘤的新途径。（四）肿瘤的演进与异质化肿瘤的演进（progression）

：恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进，包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。这些生物学现象的出现与肿瘤细胞的不同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面的差异—肿瘤的异质性有关。机体的抗肿瘤反应可杀死那些具有较高的抗原性的亚克隆，而抗原性低的亚克隆则可以躲过机体的免疫监视。由于这些选择，肿瘤在生长过程中能保留那些适应存活、生长、浸润与转移的亚克隆。这就是肿瘤的异质化（heterogeneity）

。

二、肿瘤的扩散扩散是恶性肿瘤固有的本性，这是给机体带来极大危害以及危及生命的主要原因。扩散方式有：直接蔓延转移淋巴道转移血道转移种植转移（一）、局部浸润（invasion）和直接蔓延（directspread）定义：指随着肿瘤的不断长大,瘤细胞常常连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣浸润,破坏邻近正常器官或组织,并继续生长。如：子宫颈癌蔓延到直肠和膀胱。瘤细胞沿阻力最小的方向伸展是肿瘤侵袭最基本的途径.如疏松结缔组织浸润扩散的途径组织间隙血管淋巴管神经束直接蔓延由细胞粘附因子介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减少癌细胞与基底膜紧密附着(attachment)肿瘤细胞降解(degradation)细胞外基质癌细胞移出(migration)肿瘤细胞表达上皮性钙粘素下调肿瘤细胞高表达整合素肿瘤细胞分泌金属蛋白酶类等基质溶解酶肿瘤细胞分泌自分泌移动因子宫颈癌直接蔓延肺尖部癌的直接蔓延

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返回（二）转移（Metastasis）：

瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到其它部位而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤的过程称为转移。

定义：肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到他处继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移。

所形成的肿瘤成为转移瘤(metastatictumor)或继发瘤(secondarytumor)。

转移：

(metastasis)

转移途径:种植性转移血道转移淋巴道转移（

）⑴、淋巴道转移（lymphaticmetastasis）癌的常见的转移途径瘤细胞进入淋巴管随淋巴液引流方向向心性运行各级淋巴结转移（判断肿瘤的分期）最终入血至肺特殊性淋巴道转移逆行性（reversal）跳跃性（skip）淋巴道转移逆行性转移原发部位肿瘤1、淋巴道转移淋巴道转移原发肿瘤淋巴结转移

2、血道转移

多数通过静脉入血，因为壁较薄且压力较低。少数经淋巴管入血。血肿瘤的血行播散道转移的运行途径与血栓栓塞过程相似。体循环—右心—肺门静脉—肝—肺肺—心—全身器官胸、腰骨盆静脉—脊椎静脉丛—脑。肺癌淋巴结转移右足黑色素瘤转移至同侧腹股沟淋巴结的X线造影像（下），左侧正常（上）

返回入侵途径：

1〕一般多从壁薄的静脉入血。

2〕少数可先侵入淋巴道，经淋巴流到达胸导管而入血。瘤细胞运行途径：(同血栓运行途径)

1)侵入体循环静脉者→右心→肺。

2)侵入门静脉者→肝。

3)侵入肺静脉者→左心→主动脉→全身各器官，如脑、骨、肾及肾上腺。

4)侵入胸、腰、骨盆静脉者→可通过吻合支进入脊椎静脉丛(Baston脊椎静脉系统)转移至脊椎、脑。肉眼特点：①

最常见于肺、肝器官；②转移瘤呈多个散在、边界清楚结节靠近器官的表面；③癌脐。、转移瘤的形态特点:1)多呈圆形,边界清楚,多个散在分布,大小相对均匀,分布于器官表面。2)位于器官表面的转移瘤由于瘤结节中央出血,坏死而下陷,形成“癌脐”。血道转移血道转移.肺的转移瘤乳腺癌脊椎转移血道转移.黑色素瘤肝转移瘤体一部分有黑色素沉着（异质化）癌脐

转移瘤特点:多发、散在、界限清楚、（常见假包膜）位于器官表面。可形成“癌脐”。1.形成转移灶的机率<1‰2.形成转移的条件癌栓形成+浸润机制肿瘤异质化+高侵袭力亚克隆3.转移的部位倾向性对器官的特殊亲和力对器官的排斥性肿瘤的血行播散⑶、种植性转移发生于胸腹腔等体腔器官的恶性肿瘤，侵及器官表面时，瘤细胞脱落，像播种一样种植在体腔其他可有血性积液。（implantationmetastasis器官的表面，形成多个转移性肿瘤结节胸腹腔。

腹腔脏器多见血性积液、脱落细胞Krukenberg’s瘤医源性种植膈的种植性转移癌种植性转移

胃癌种植于卵巢形成krukenberg瘤乳腺癌卵巢转移,多结节状特征为典型Krukenberg瘤(三)恶性肿瘤浸润和转移的机制

恶性肿瘤的自然生长过程为：一个细胞的恶性转化→转化细胞的克隆性增生→局部浸润→远处转移。1局部浸润和蔓延的机制（以癌为例）：见103页图5－5①癌细胞表面粘附分子减少②癌细胞与基底膜的粘着增加③细胞外基质的降解④癌细胞的迁移

①癌细胞表面粘附分子减少，癌细胞间的粘附性降低：正常上皮细胞之间有各种细胞粘附分子，如上皮粘连素(E-cadnerin)将其紧密粘连在一起，不能单独分离。而癌细胞之间的粘附分子减少，其粘附力仅为正常细胞的1/3—1/5。②癌细胞与基底膜的粘着增加

正常上皮细胞的基底面有称为整合素的一种粘附分子（受体），能与基底膜的层粘连蛋白(laminin,LN)结合，上皮细胞定向附着在基底膜上，而某些癌细胞有更多的LN受体，且分布于整个表面，使肿瘤细胞与基底膜的附着力增强。

③细胞外基质的降解

癌细胞及其诱导的宿主细胞能分泌产生蛋白溶解酶（包括能分解Ⅳ型胶原的基质金属蛋白酶→MMP,metalloproteinase,），使LN、FN、Ⅳ型胶原等细胞外基质降解。当癌细胞与基底膜紧密接触4-8小时后，即可见基底膜局部产生缺损，使癌细胞的局部浸润成为可能。

④癌细胞的迁移（migration）

癌细胞可在其自身产生的自分泌移动因子的介导下以阿米巴样运动方式穿过基底膜，溶解间质，进一步穿过血管的基底膜进入血管。

进入血管的恶性肿瘤细胞与血小板凝集成团后与内皮细胞粘附，穿过血管内皮和基底膜，形成转移灶。

某些肿瘤对某些器官具有特殊的亲和性：如肺癌——肾上腺、脑；乳腺癌——肺、肝、骨、卵巢和肾上腺；甲状腺癌、肾癌、前列腺癌——骨。这种转移的器官倾向性机制不甚清楚，Paget提出“种子和土壤”学说。

可能因为1)癌细胞表面有特异粘附分子与靶器官血管内皮细胞上的配体相结合。2)靶器官能释放吸引某些瘤细胞的化学趋化物质。3)某些组织中的酶抑制物排斥转移灶的形成2.血道转移肿瘤局部浸润和血道转移示意图

P1053.肿瘤浸润与转移的分子遗传学

目前尚未发现单独的转移基因。

转移抑制基因nm23（non-metastasis23），定位于17号染色体，与肿瘤的浸润转移有关。乳腺癌患者淋巴结转移少于3个者,nm23蛋白水平表达高,有广泛转移者nm23蛋白表达的水平一般均低。上皮粘连素和金属蛋白酶组织抑制物的基因可视为转移抑制基因。第六节、肿瘤的分级与分期按分化程度：分级（grading）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级（高、中、低分化）良性：0级按浸润深度、广度、转移情况：分期（staging）原发灶：T1-T4血道转移：M0-M2淋巴结转移：N0-N3（

）

恶性肿瘤的分级是根据其分化程度的高低、异型性的大小及核分裂数多少来确定恶性程度的级别，一般分高、中、低三级。恶性肿瘤分期

(外科TNM分期法):

根据原发瘤大小;

浸润深度和范围以及是否累及邻近器官;

有无淋巴结和血源性器官转移。1.分级:

Ⅰ级:高分化

Ⅱ级:中分化

Ⅲ级:低分化2.TNM分期系统:

T:肿瘤原发灶大小(T1-T4)

N:淋巴结受累(N0,N1-N3)

M:血行转移(M0,M1/M2)

肿瘤的分级与分期第七节肿瘤对机体的影响

因素：肿瘤的性质、生长部位、并发症一、良性肿瘤局部阻塞、压迫（颅内、回盲部）激素功能紊乱挤压压迫扭转坏死及恶变肾上腺皮质腺瘤发生前7个月（A），17个月患有肿瘤（B），手术10年后（C）

二、恶性肿瘤⒈破坏组织器官的结构和功能⒉出血和感染⒊疼痛⒋发热⒌恶病质：机体严重消瘦，无力、贫血和衰竭状态。

6.异位内分泌综合征

7.副肿瘤综合征Branchesofperipheralnerveareinvadedbynestsofmalignantcells.Thisisoftenwhypainassociatedwithcancersisunrelenting.出血浸润破坏Horner’ssyndrome

恶病质第八节良性肿瘤与恶性肿瘤的区别分化程度：异型性、病理性核分裂（甲状腺癌）生长速度：快或慢生长方式：是否为浸润性（血管瘤）交界性肿瘤（borderlinetumor）转移：有或无（基底细胞癌）复发：有或无（血管瘤）对机体影响：大或小（颅内肿瘤）卵巢乳头状浆液性囊腺瘤五、良、恶性肿瘤的区别

良性肿瘤恶性肿瘤分化程度分化好分化差异型性异型性小异型性大与原组织相似与原组织差别大核分裂象

无多见生长速度慢快

生长方式

膨胀性浸润性

继发病变

很少坏死出血常坏死、出血转移性

（-）（+）复发性

术后很少复发术后常复发对机体影响较小，有压迫阻塞症状明显压迫阻塞症状

恶病质

良恶性肿瘤区别的特殊性

交界性：浆液性乳头状囊腺瘤

相对性：基底细胞癌很少转移，口腔颌面部良性肿瘤有浸润生长和复发

可变性：良性→恶性。儿童黑色素瘤可消失

腺瘤→腺癌卵巢交界性乳头状囊腺瘤上皮乳头状增生，并有Ⅱ级分支，细胞2～3层甲状腺滤泡性腺癌，呈蕈伞状浸润到包膜外甲状腺滤泡性腺癌瘤组织侵犯静脉静脉内皮瘤组织

返回第九节、癌前病变、不典型性增生和原位癌PrecancerousdiseasesatypicalhyperplasiaCarcinomainsitu癌前病变、非典型增生、原位癌1、癌前病变precancerouslesions某些具有癌变潜能的良性病变，如长期不愈，有可能转变为癌常见的癌前病变：①粘膜白斑；②慢性子宫颈炎伴子宫颈糜烂；③乳腺增生性纤维囊性变；④结肠、直肠的息肉状腺瘤，尤其是绒毛状腺瘤和家族性腺瘤性息肉病（50岁前100%）；⑤慢性萎缩性胃炎及胃溃疡；⑥慢性溃疡性结肠炎；⑦皮肤慢性溃疡；⑧病毒性肝炎引起的肝硬化并非所有癌前病变都必然转变为癌，也并非所有的癌都存在癌前病变癌前病变图片粘膜白斑多发性息肉萎缩性胃炎家族性大肠腺瘤性息肉病广基性小息肉遍及整个大肠，极易癌变小腿及足跖部慢性溃疡小腿慢性溃疡常由静脉曲张、糖尿病、高血压及动脉粥样硬化、脉管炎引起，此例溃疡已发生癌变。2、非典型增生

dysplasia，atypicalhyperplasia增生的上皮细胞形态呈现一定程度的异型性，但还不足以诊断为癌(不典型，异型)增生的细胞大小不一、形态多样，核大而深染，核浆比例增大，正常核分裂像增多

癌前病变

非典型增生

癌变

非典型增生轻、中度可逆，重度不可逆，常进展为原位癌多经非典型增生根据累积的范围和异型性的程度轻度（I级）—累及上皮层下部的1/3中度（II级）—累及上皮层的2/3重度（III级）—累及上皮层2/3以上。不典型增生dysplasia增生活跃、伴一定程度的异型性轻度不典型增生重度不典型增生增生不典型增生癌变细胞增生与癌变的关系3、原位癌（carcinomainsitu）定义：原位癌（Carcinomainsitu）—指限于上皮层内的癌，没有突破基底膜向下浸润。皮肤表皮、黏膜、腺体上皮早期癌，可消退，治疗后预后好原位癌carcinomainsitu原位癌carcinomainsitu（

）←子宫颈原位癌，范围较大CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级(原位癌)

非典型增生-原位癌-浸润癌上皮内瘤变：上皮从非典型性增生到原位癌这一连续的过程。上皮内瘤变Ⅰ级--轻度非典型性增生；上皮内瘤变Ⅱ级--中度非典型性增生；上皮内瘤变Ⅲ级--重度非典型性增生+原位癌CIN-Ⅰ：轻度不典型增生CIN-Ⅱ：中度不典型增生CIN-Ⅲ：重度不典型增生、原位癌*上皮内肿瘤（CIN）的概念第十节肿瘤发生的分子基础一、细胞生长与增殖的调控1.细胞生长与增殖的信号传导过程正常细胞生长与增殖依赖于生长因子等外源信号。这些信号与相应受体结合，引发细胞内特定分子（信号传导分子）有序的相互作用，产生特定的效应。

生长因子+受体活化Ras蛋白激活MAPK通路激活效应分子（包括转录因子如c-jun,c-fos,c-myc)

促进细胞周期基因的转录2.细胞周期的调控

细胞周期的进行依靠周期素（cyclin）和周期素依赖性激酶（CDK）复合物的推动。CDK使一些蛋白磷酸化。

cyclinD-CDK4Rb高磷酸化RbE2F与Rb解离促进S期基因转录。

CDK活性受CDKI抑制。CDKI有多种（p16、p21、p27等）。CDKI活性受上游分子的调控。肿瘤是一种基因病。发病过程有如下特点：长时间数年、十几年、几十年多因素多种致癌因素多基因原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控基因、DNA修复基因均可受累肿瘤发病学二、肿瘤发生的分子机制肿瘤发生的分子基础肿瘤的发病过程：

1、促进细胞生长的原癌基因激活

Activationofgrowth-promotingProto-oncogenes2、肿瘤抑制基因的失活

Inactivationoftumorsuppressorgenes3、凋亡调节基因的改变：

Alterationofgenesthatregulateapoptosis4、DNA修复基因失活：

DNA修复基因本身不致癌，但其改变可导致其它基因易发生改变多阶段：增生非典型增生原位癌早期浸润癌中晚期癌

各种环境和遗传的致癌因素可引起细胞非致死性的DNA损坏，从而激活原癌基因或（和）灭活抑癌基因，加之凋亡调节基因或（和）DNA修复基因的改变，使细胞发生转化形成肿瘤，所以，肿瘤从本质上说是基因病。获得性DNA损伤因素：化学物、电离辐射、病毒正常细胞DNA修复成功DNA修复失败体细胞基因突变

遗传性DNA突变见于：DNA修复的有关基因,细胞生长或凋亡基因活化调节凋亡的基因活化促进生长的癌基因灭活肿瘤抑制基因表达异常的癌蛋白失去抑制生长产物凋亡失去控制多克隆性增生附加突变（转化）单克隆性增生附加突变（演进）异质化恶性肿瘤形成DNA损伤恶性肿瘤病因和发病的分子机制示意图(一)原癌基因与癌基因

Bishop和Varmus于1976年发现在RNA病毒中有能诱发宿主动物细胞转化形成肿瘤的基因片段，称其为病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）。后来发现在正常细胞的DNA中也存在类似的DNA系列，称为细胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）如c-ras、

c-myc。Bishop和Varmus因此而获得了1989年诺贝尔医学生理学奖。

癌基因

某些逆转录病毒含有的能够转化细胞的RNA片段。病毒癌基因

正常细胞的中存在的与病毒癌基因几乎完全相同的片段；这些片段在正常细胞中以非激活形式存在，称为原癌基因。细胞癌基因

细胞癌基因虽然有个“癌”字，但它们是以非活化的形式存在于正常细胞中的，称为原癌基因(proto-oncogene)。原癌基因执行正常的生理功能，它们编码的蛋白质大多是对细胞生长、代谢十分重要的生长因子、生长因子的受体、调节信息传递与转录的因子。原癌基因与癌基因（

）原癌基因与癌基因内、外致癌因素激活原癌

基因

癌基因↓

↑

↓生长因子

①结构改变

细胞发生转化生长因子受体

②过度表达

↓调节信息传递的因子形成肿瘤调节信息转录的因子原癌基因与癌基因

原癌基因的激活方式是通过点突变、染色体易位和基因扩增，使原癌基因发生结构改变而活化变为癌基因，从而产生具有异常结构、异常功能的癌蛋白。癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化，成为肿瘤细胞。

原癌基因的激活基因结构改变突变

染色体易位

基因扩增基因表达调节改变点突变：是指原癌基因编码顺序的特定位置上某一个核苷酸发生了改变(如鸟嘌呤G-胸腺嘧啶T)使其表达的蛋白质上相应的一个氨基酸也发生变化(如甘氨酸-缬氨酸)。染色体易位：是指原癌基因从它正常所在的染色体位置转移到另一染色体的某一位置上。如伯基特淋巴瘤的T（8；14）；慢性粒细胞白血病的ph1染色体。基因扩增：是指原癌基因在原来的染色体上复制形成多个拷贝。神经母细胞瘤的N-myc原癌基因可复制成多达几百个拷贝。癌基因活化机制1.基因突变点突变染色体重排基因扩增2.基因过度表达分类原癌基因激活机制相关人类肿瘤生长因子：

PDGF－β链sis过度表达星形细胞瘤，骨肉瘤纤维母细胞生长因子hst-1过度表达胃癌

int-2扩增膀胱癌，乳腺癌，恶黑生长因子受体：

EGF受体家族erb-B1过度表达肺鳞癌

erb-B2(neu)扩增乳腺癌,卵巢癌,肺癌,胃癌集落刺激因子-1受体fms点突变白血病

ret点突变多发性内分泌肿瘤，家族性甲状腺髓样癌重排自发性甲状腺髓样癌信号转导蛋白：GTP－结合蛋白ras点突变肺癌，结肠癌，胰腺癌，白血病非受体型酪氨酸激酶abl易位慢粒，急淋核调节蛋白：

转录活化因子myc易位伯基特淋巴瘤

N－myc扩增神经母细胞瘤，小细胞肺癌

L－myc扩增小细胞肺癌细胞周期调节蛋白:

周期素cyclinD易位套细胞淋巴瘤扩增乳腺癌，肝癌，食道癌周期素依赖激酶CDK4扩增或点突变胶质母细胞瘤，恶黑，肉瘤主要的癌基因及其激活方式和相关的人类肿瘤原癌基因种类1、生长因子（growthfactors)2、生长因子受体（growthfactorreceptors)3、信号传导蛋白（proteinsinvolvedinsignaltransduction)4、核调节蛋白/转录因子

(nuclearregulatoryproteins/transcriptionfactors)5、细胞周期调节因子（cellcycleregulators) cyclin,cyclin-dependentkinase(CDK)原癌基因编码的蛋白质

细胞生长因子

生长因子受体信号转导蛋白核调节蛋白细胞周期调节蛋白如PDGF（sis），FGF(hst-1,int-2)

如EGF受体家族(erb__B),集落刺激因子--1受体(fms,ret)。

如GTP结合蛋白(ras)，非受体型酪氨酸激酶(abl)。

如转录激活蛋白

(myc,N—myc,L—myc)

周期素(cyclinD)，周期素依赖酶(CDK4)(二)肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）

与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反，在正常情况下存在于细胞内的另一类基因——肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。若其功能丧失则可能促进细胞的肿瘤性转化。肿瘤抑制基因的失活多数是通过等位基因的两次突变或缺失(纯合子)的方式实现的。目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因。它们的产物都是以转录调节因子的方式控制细胞生长的核蛋白。1.Rb基因

Rb基因是随着对一种少见的儿童肿瘤——视网膜母细胞瘤的研究而最早发现的一种肿瘤抑制基因。

Rb基因定位于染色体13q14，编码一种核磷蛋白（pRb），在调节细胞周期中起重要作用。Rb基因Rb

的磷酸化状态是Rb基因调节细胞生长分化的主要形式。Rb基因脱磷酸化→与转录因子E2F家族结合而活化↓阻断DNA上的S期基因转录细胞G0/G1期S期↑活化DNA上的S期基因转录Rb基因磷酸化而失活→与E2F分离,使E2F与DP1蛋白结合形成异二聚体Rb基因

如果由于点突变或13q14的丢失而使

Rb基因失活，则Rb蛋白的表达就会出现异常，细胞就可无障碍地进入S期，而持续地处于增殖状态，并可能由此恶变。由于Rb基因的失活是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的，故也称隐性癌基因。2.p53基因

p53基因定位于染色体17p13.1。编码的正常p53蛋白（野生型）存在于核内，调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡。以保证基因组的遗传稳定，因此又被称为“分子警察”。在超过50%的人类肿瘤中发现有p53基因的突变或丢失，尤其多见于结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌。p53基因正常P53和突变P53基因的作用示意图

近来还发现某些DNA病毒，例如HPV和SV－40，其致癌作用是通过它们的癌蛋白与活化的Rb蛋白或p53蛋白结合而使得转录因子E2F活化实现的。主要的抑癌基因和相关的人类肿瘤常见肿瘤抑制基因生长抑制因子：BRCA-1家族性乳腺癌细胞粘合调节蛋白：

DDC大肠癌

APC家族性息肉病信号传导调节因子：NF1神经纤维瘤病细胞核转录和细胞

Rb视网膜母细胞瘤周期调节因子：

WT-1Wilms瘤

P53Li-Fraumeni综合征(三)凋亡调节基因和DNA修复调节基因1．凋亡调节基因

有些基因调节细胞的程序性细胞死亡（programmedcelldeath,PCD）如：B细胞淋巴瘤/白血病家族中的bcl-2基因与bax基因。在正常情况下：bcl-2基因↓（-）程序性死亡

↑（+）

bax基因凋亡调节基因在85%的滤泡性恶性淋巴瘤中存在t(14;18)(q32;q21)

bcl-2基因（过度表达）

↓（）受损细胞

→

程序性死亡t(14;18)(q32;q21)：14号染色体长臂的免疫球蛋白重链和位于18号染色体的bcl-2基因的转录活性位点拼接，造成bcl-2基因的过度表达，受损B细胞长期存活并可逐渐转化形成肿瘤。

2.DNA修复调节基因

DNA修复调节基因对维持机体遗传基因组的稳定非常重要。在DNA修复调节基因有遗传性突变或缺失的人群中，肿瘤的发生率极高。★正常DNA复制时，如出现：

DNA错配修复基因碱基的错配更正★遗传性非息肉性结肠癌综合征者如发生：

DNA错配修复基因缺失碱基的错配错配堆积↓结肠癌←细胞转化

(四)端粒和肿瘤

端粒又可以称为细胞的生命计时器，是一段位于染色体末端的DNA重复序列，控制着细胞的分裂次数。大多数体细胞每复制一次，其端粒就缩短一点，最终染色体相互融合，细胞死亡。生殖细胞含有端粒酶，可使已缩短的端粒得以恢复，因此有着十分强大的自我复制能力。实验表明，绝大多数恶性肿瘤细胞含有端粒酶样活性物质。所以能无限制地复制。端粒和肿瘤(五)多步癌变的分子基础

恶性肿瘤的发生是一个长期的、多因素造成的分阶段的阶梯性积累起来的不同基因分子水平的改变过程。造成细胞的恶性转化，需要多基因的改变，包括几个癌基因的激活和两个或更多肿瘤抑制基因的丧失，以及凋亡调节基因和DNA修复调节基因的改变。

1、激发阶段（initiatingstage）：诱癌剂作用（initiator）2、促进阶段（promotingstage）：促癌剂作用（promotor）肿瘤发生的两阶段理论激发阶段:initiation

在致突变剂的作用下,细胞发生转化促进阶段:Promotion

在促进剂的作用下,已转化的细胞克隆性增生,逐步形成肿瘤多步癌变的分子基础致癌过程二阶段学说

Berenblum1942肿瘤肿瘤

无效无效多环芳烃巴豆油形态学改变分子水平的改变正常上皮

APC基因的缺失或突变过度增生上皮

DNA甲基化的丧失早期腺瘤

ras基因的突变中期腺瘤

DCC基因的缺失晚期腺瘤

p53基因的缺失结肠癌环境因素遗传因素体细胞基因组突变原癌基因激活抑癌基因失活

细胞转化单克隆增生质异性类型：依作用方式分3类。①直接致癌物：与体内细胞直接作用,不需在体内进行代谢转化即可致癌。致癌力较强，致癌作用迅速。②间接致癌物：在体内（主要在肝）进行代谢、活化后才能致癌。③促癌物：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。如巴豆油、激素、酚和某些药物。第十一节环境致瘤因素一、化学致癌因素化学致癌物的特点：*所有的化学致癌物都具有亲电子结构的基团，它们与细胞大分子的亲核基团共价结合，导致DNA的突变。化学致癌物大多数是致突变剂。*化学致癌物的累积和协同效应累积效应是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和。实验证明，动物同时暴露于几种致癌物，对靶器官有协同效应（用二甲基苯蒽和二亚硝基哌嗪同时处理大鼠，鼻咽癌的发生率明显高于两药单独使用的发癌率，而且比单独使用两药的发癌率之和还高。）化学致癌作用与致癌物剂量有关。化学致癌的多步骤过程部分间接致癌物需要不致癌的化学物质协同作用。大体上分为激发和促进两个阶段。（

）1.激发

(

Initiation

)

即激发剂（致癌物）引起的不可逆的过程，细胞DNA受到损伤，成为潜在癌细胞。这些细胞在促进剂的进一步作用下，逐渐发展为癌细胞。2．促进（Promotion

)

促进剂，如巴豆油、酚、激素、药物，本身无致癌性，并不损伤DNA，可能在细胞增殖分化的调控水平上发挥作用，改变了基因的表达方式。促癌是一种缓慢的(10-20年)、非特异的、可逆的过程，因而减少环境中的促进剂，在癌的防预中很有意义。1）间接致癌物：①多环芳烃：存在于石油、煤焦油中，如工厂排出的煤烟、烟草点燃后的烟雾、烟熏和烧烤的鱼、肉等食品。3,4－苯并芘是煤焦油的主要致癌成分。多环芳烃在肝经细胞色素氧化酶氧化成环氧化物，后者以其亲电子基团与核酸分子以共价键结合而引起突变。小剂量即能在实验动物引起恶性肿瘤，如涂抹皮肤可引起皮肤癌，皮下注射可引起纤维肉瘤等。

化学致癌间接作用的化学致癌物②芳香胺类与氨基偶氮染料：芳香胺类(乙萘胺,联苯胺)与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高有关。氨基偶氮染料，如以前在食品工业中曾使用过的奶油黄和猩红，在动物实验可引起大白鼠的肝细胞性肝癌。③亚硝胺类：亚硝酸盐为肉、鱼类食品的保存剂与着色剂，也可由细菌分解硝酸盐产生。在胃内的酸性环境下与食物中的二级胺合成亚硝胺。亚硝胺类物质致癌谱很广，可引起人体胃肠癌或其它肿瘤。我国河南林县的流行病学调查表明，该地食管癌发病率很高与食物中的亚硝胺高含量有关。间接作用的化学致癌物④真菌毒素：黄曲霉菌广泛存在于霉变食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素B1致癌性最强，煮熟后仍有活性，主要诱发肝细胞性肝癌。我国和南非肝癌高发区与黄曲霉毒素B1的污染、乙型肝炎病毒（HBV）感染高水平有关。黄曲霉毒素B1使p53发生点突变而失去活性，而HBV感染所致的肝细胞慢性损伤及持续再生为黄曲霉毒素B1的致突变作用提供了有利的条件。两者的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。此外，我国食管癌高发区食用酸菜中分离出的白地霉菌，其培养物有促癌或致癌作用。2）直接作用的化学致癌物：①烷化剂与酰化剂：例如抗癌药中的环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲等。这类具有致癌性的药物可在应用相当长时间以后诱发第二种肿瘤，如在化学治疗痊愈或已控制的白血病、霍奇金淋巴瘤和卵巢癌的病人，数年后可能发生第二种肿瘤，通常是粒细胞性白血病。某些使用烷化剂的非肿瘤病人，如类风湿性关节炎和Wegener肉芽肿的病人，他们发生恶性肿瘤的机率大大高于正常人。因此这类药物应谨慎使用。

直接作用的化学致癌物直接作用的化学致癌物②其它直接致癌物：金属元素对人类也有致癌的作用，如镍、铬、镉、铍等，如炼镍工人中，鼻癌和肺癌明显高发；镉与前列腺癌、肾癌的发生有关；铬可引起肺癌等。一些非金属元素和有机化合物也有致癌性，如砷可诱发皮肤癌；氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤；苯致白血病等。

1、化学致癌因素已达1000多种直接致癌物间接致癌物引起与机体直接接触部位的癌肿以前致癌物形式进入机体，经代谢、转化形成活化的终致癌物

直接作用

易感人群诱发的主要肿瘤

烷化剂白血病

氯乙烯塑料工人肝血管肉瘤

苯白血病

砷

镍炼镍工人鼻癌、肺癌

铬

镉接触者化疗病人橡胶工人染料工人矿工

农药工人皮肤癌、肺

癌和肝癌接触者鼻癌、肺癌前列腺癌、肾癌主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤

间接作用

易感人群诱发的主要肿瘤芳香胺膀胱癌

石棉纤维矿工

多环芳烃肺癌

胃癌

亚硝胺肝细胞性肝癌

染料工人

橡胶工人胸膜间皮瘤吸烟

熏烤鱼肉亚硝酸盐

污染食物黄曲霉毒素污染食物肝细胞性肝癌主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤二、物理致癌因素1.电离辐射:包括X射线、γ射线、亚原子微粒的辐射以及紫外照射等。例如：①长期接触X射线而无防护时，常可发生手部放射性皮炎以致皮肤癌、急、慢性粒细胞性白血病。在出生前后接受过X线照射的儿童，其急性白血病的发生率高于一般儿童。在婴幼儿期接受过颈部放射线照射者，甲状腺癌发生率明显增高。日本长崎、广岛在第二次世界大战时受原子弹爆炸影响的幸存居民，慢性粒细胞白血病、甲状腺癌、乳腺癌、肺癌等的发生率增高。长期接触放射性同位素者，可引起多种恶性肿瘤。

致癌因素物理致癌电离辐射

辐射能使染色体断裂、易位和发生点突变，因而激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。②阳光中紫外线长期过度照射可引起外露皮肤的鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发生。

其作用机制是DNA吸收了光子，使其中相邻的两个嘧啶连接形成嘧啶二聚体，二聚体又形成环丁烷，妨碍DNA分子的复制。

2.热辐射：克什米尔人冬季习惯用怀炉取暖，有时在腹部引起“怀炉癌”；我国北部地区居民冬季烧火取暖，有时臀部皮肤发生癌变形成所谓“炕癌”。在烧伤瘢痕的基础上易发生“瘢痕癌”。3.创伤：临床上有些肿瘤，如骨肉瘤、睾丸肿瘤、脑瘤等患者常述有外伤史，但两者属于偶合或有一定因果联系尚需具体分析。物理致癌4.纤维状异物(长径大于其横径3倍以上的细长微小物体)

石棉和石棉制品能导致人的胸膜间皮瘤。植入动物体内的异物，如塑料、金属片，玻璃纤维等，可以诱发各种肉瘤。有报道人工乳房（植入有机硅橡胶）易发生乳腺癌。细长纤维的致癌性强于粗短纤维。目前许多文献报道石棉等矿物纤维的致癌作用主要与纤维的形状、溶解性、表面电荷变化和吸附性等理化特性有关。物理致癌

另一种与肿瘤有关的异物是寄生虫。日本血吸虫感染结肠壁内有大量陈旧血吸虫卵的沉积，粘膜可出现多数息肉，而结肠癌常是在这些息肉增生的基础上恶变而成。华支睾吸虫感染可以导致胆管上皮腺瘤样增生并进一步发展为胆管细胞癌。上述寄生虫感染引起粘膜上皮增生、癌变的发生机制究系由于寄生虫虫体或虫卵的物理刺激，还是由于它们的分泌物的化学性作用，或两者的共同作用，尚有待探讨。物理致癌－异物(三)病毒和细菌致癌

现已知有上百种病毒可引起从两栖类到灵长目动物的肿瘤，其中1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒。在人类越来越多的证据显示某些肿瘤是病毒源性，或与病毒相关。1.RNA致瘤病毒

逆转录病毒是通过转导或插入突变两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中，使宿主细胞发生转化。

人类T细胞淋巴瘤/白血病病毒I

（humanT-celllymhomavirusI/leukemia，HTLV－1）是唯一从人类肿瘤中分离出的RNA病毒。HTLV－1与AIDS病毒一样，转化的靶细胞是辅助T细胞。HTLV－1的转化活性与其RNA中的一个称为Tax的基因有关，Tax蛋白在刺激病毒mRNA转录而自身复制的同时也可激活几种能引起T细胞增生的宿主基因，使T细胞增生。这些增生的T细胞最初是多克隆性的，而且出现二次突变的可能性大大增加，如其中的某一个发生第二次突变，将导致单克隆性的T细胞肿瘤。

2.DNA致瘤病毒

50多种DNA病毒可引起动物肿瘤。病毒需将其DNA整合到宿主的基因组中并加以表达，引起细胞的转化、持续增生，而形成肿瘤。病毒致癌

DNA肿瘤病毒致癌的机制：DNA病毒感染细胞后出现两种后果：(1)

溶解性感染：病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中，大量的病毒复制,最终使细胞死亡(2)

病毒基因整合到宿主的DNA：DNA病毒带有转化基因，使正常细胞转化为肿瘤细胞。与人类肿瘤发生密切相关的DNA病毒有以下三种：⑴人类乳头状瘤病毒

（humanpapillomavirus，HPV）

HPV与人类主要是与子宫颈和肛门生殖器区域的上皮性肿瘤关系密切。HPV16、18型的DNA序列已在85％左右的宫颈癌及重度癌前期病变中发现，且已整合到宫颈癌的宿主DNA中。分析发现，HPV基因产物(E6和E7