细胞信号转导与疾病课件

细胞信号转导与疾病

(Extracellular,intracellular)Stimulus(Transmembrane,nuclearandorphonreceptor,etc)ReceptorIntracellularsignalingcascade(Calcium,nitricoxide,Gprotein,smallGTPases,cyclicnucleotidesphosphoinositidederivatives,proteinkinasesandphosphatases)Biologicalfunction(Growth,proliferation,apoptosis,secretion,electronicimpulse,stressresponse,etc.)SensingtheSignalsSignalTransductionSignalingtransductinreferstotheprocessinwhichcellssensetheextracellularorintracellularstimulithroughmembranousorintracellularreceptors,transducethesignalsthroughintracellularmolecules,andthusregulatethebiologicalfunctionofthecells.致病因子、神经、体液因子鸟苷酸环化酶核受体细胞信号转导途径快慢蛋白质细胞反应兴奋与抑制运动、分泌代谢变化肥大、增殖分化、凋亡第二信使G蛋白膜受体蛋白激酶磷酸酶转录因子基因蛋白质离子通道受体酪氨酸蛋白激酶AberrantSignalMoleculeinParkinson’sDiseasesHowdopamineandseveralotherchemicaltransmittersexerttheireffectsinthenervecell

原发性受体异常例:家族性肾性尿崩症

ADHADHV2-RGscAMP集合管上皮细胞水通道蛋白移动入腔侧膜通透性↑H2O吸收

基因突变V2R合成↓或亲和力↓集合管对ADH反应↓多尿

原发性G蛋白异常例:巨人症腺垂体Gsα基因突变GTP酶活性↓Gsα持续激活ACcAMP垂体细胞生长、分泌

继发性G蛋白异常例:霍乱霍乱毒素Gsα核糖化GTP酶活性↓Gsα持续激活ACcAMPCl-、水分泌↑佛波酯型促癌物PKC慢性稳定激活生长因子、癌基因表达Na+/H+交换

胞内pH↑、K+↑细胞增殖原发性胞内信号转导分子异常例:癌症问:家族性高胆固醇血症是否原发性细胞信号转导障碍?R与TSH结合↓甲状腺功能减退继发性细胞信号转导异常例:自身免疫性甲状腺病GsACcAMP甲腺细胞生长、分泌

GqPLCIP3DAGCa2PKC阻断性AbTSH-R295~302385~395aa残基TSH-R30~35aa残基刺激性AbIschemicSignalinginAstrocyte交感神经兴奋PLCGqIP3DAGCa2+CaM-PKPKCMLCKMyosin动脉收缩同一刺激引起不同病理反应例:感染性休克腺苷酸环化酶途径肌醇磷脂双信使途径KCaCa2+pump[Ca2+]i低排高阻性休克α受体高排低阻性休克β受体GsαACcAMPPKA动一静脉短路开放（一）不同信号转导途径引起相同病理反应例:心肌肥大NE、AT-IIPLCCa2+、PKC机械刺激Na+、Ca2+内流Na+-H+交换MAPK靶蛋白转录因子c-fosc-jun靶基因生长因子TPKRaf（MAPKKK）Ras细胞信号转导途径多处异常

(例:心衰发病中交感神经作用)心肌交感神经密度↓；酪氨酸羟化酶↓β-R下调；pH↓→R对CA反应↓Gs蛋白↓，功能↓；Gi蛋白

，功能

心肌肥大、心衰正常β1RcAMPGsCASR钙泵↓H+抑Ca2+结合肌钙蛋白SR受磷蛋白Ca2+泵[Ca2+]i↓心肌舒张

SRCa2+通道Ca2+通道Ca2+内流[Ca2+]i心肌收缩MultipleSignalingAberrationsinDiabetesMellitusGlucose↓Insulin↓InsulinreceptorRasRafMAPKKMAPKMitogenactivityPI-3KPKB↓Glut4SignalingofGlycogenSynthaseKinase-3inAlzheimer’sDisease病理反应中细胞信号转导网例:缺氧性肺血管收缩缺氧DAGPKCCa2+Kv内流Ca2+

(-)(-)[Ca2+]i↑+CaM→MLCK→MLC磷酸化收缩NOsGCcGMPPKGCa2+通道内流Ca2+↓Ca2+泵(-)(+)GqCAPLCIP3

1GqAT-IIAT1GqETAGsPGI2ACcAMPPKA(-)SR释Ca2+↑1、细胞信号转导系统原发性异常可发生于任何环节2、细胞外来刺激引起继发性细胞转导异常3、同一刺激引起不同的病理反应4、不同信号转导途径引起相同病理反应5、细胞信号转导途径可有多个环节异常6、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、交叉对话构成信号转导网络

小结疾病中的细胞信号转导问:通过如此复杂的信号转导网络引起细胞反应的意义?

细胞信号转导与疾病防治

如治缺氧性肺动脉高压（1）病因治疗——去缺氧（2）对第一信使——A