抗癫痫发作药物致畸的临床试验和动物实验研究进展

疾病负担高出普通癫痫患者的5倍，且死胎率和畸胎率是普通育龄期女性的5一、全球大型ASMs相关临床研究回顾本文选取2019~2024年报道的随访时间超过8年、样本量逾465例的6个大由出生后1个月的2.7%增长至出生后1年的5.3%;而在EURAP研究中，相同的1年的4.9%增长为6.3%[3,6]。加[12,14]。表12019~2024年报道的大型妊娠登记研究或观察性研究情况Tab.1Largepregnancyregistry国家/时间国家/时间(年)研究设计随访时间致畸标准(例)总MCMs率(%)ASMs使用(95%CI)情况(例)MCMs率(%)Cohen等Cohen等Thomas等队列研究月、1岁VPA(1549)9.9(8.5~11.5)oXC(443)2.9(1.7~5.0)多药+高剂量VPA(89)6.6(4.4~8.7)多药+低剂量VPA(38)CBZ(490)LEV(106)LTG(50)Cohen等兰、冰岛、典队列研究出生后6月、出生后6月、1年、2年、出生后1年EURORAP4585队列研究总数：LEV+多药：EUROCAT:欧洲先天畸形和双胞胎登记；EURORAP:欧洲和国际抗癫痫发作药物妊娠登记；MACDP:亚特兰大(美国)出生缺陷登记；VPA:2.动物实验：不同于临床研究，动物实验发现几乎所有ASMs均有致畸性，而VPA微量泵持续暴露常导致胎儿体质量下降或死胎[15-16]。目前，动物实验畸形[18-19]。CBZ在器官发生期可引起腭裂、脑室扩张和生长迟缓，在孕前和妊娠期则可使中枢神经系统和泌尿生殖系统缺陷的发生率明显增加[20-21]。虽尚未发现其他特定类型的畸形[22]。ASMs的致畸风险、致畸类型及剂量相关性见表2。表2ASMs致畸风险、致畸类型及剂量相关性Tab.2Anti-seizuremedications:teratogenicrisks,typesofmalformations,anddose-responserelationships[RR值(95%CI]心血管神经颌面VPAP-高风险6.7%~14.8%LTG²2低风险2.2%~4.9%口面裂口面裂口面裂明显的剂量相关性2膈疝>700mg/d,致畸风险明显增加(12>200mg/d的致畸风险可能与LEVIP⁴.2低风险2.4%~3.6%* VPA宫内暴露与后代认知/运动功能下降、情绪和行为问题(自闭症谱系障碍、注意力缺陷/多动障碍)相关[28-31]。上述影响存在一定剂量依赖性：VPA>800mg/d与后代6岁时的智商、语言、非语言、空间、记忆和执行功能降低有关，影响[28]。其他ASMs对后代神经发育的影响目前尚不明确。具体内容见表3。有助于识别胎儿抗惊厥综合征[2]。胎儿丙戊酸综合形眉[2,36]。胎儿海因综合征的面容则主要表现为唇腭裂、低位耳、宽鼻梁、小头畸形、眼间距过长等。宫内接触PB的儿童也表现出了类似胎儿丙戊酸盐综表3宫内接触抗癫痫发作药物与后代神经发育障碍的关联总体认知功能↓注意力↓记忆力↓执行力↓对记忆力、注意力无明显影响运动功能↓粗大运动1精细运动↓运动功能↓教育需求个智商、语言能力、日常生活能力日常生活能力ASD风险个社交技能↓ADHD风险无显著语言能力↓”无显著语言能力↓”学习能力↓量相关性”ADHD风险T°ADHD风险T°响(父母评价)ADHD风险f无显著粗大运动↓影响精细运动↓能力和非语言能力无明无显著听说能力↓适应能力存在[29-30,适应能力存在[29-30,影响对学习能力无显著影响总体认知功能↓总体适应能力总体适应能力意力无明显影响总体认知功能↓语言功能↓学习能力↓PB学习能力↓(算数、拼写困难)根据全球大型ASMs相关临床研究和动物实验报道，ASMs对女性癫痫患者后代的影响为MSMs、神经发育障碍和其他特殊综合征。虽然部分ASMs具有一定的致畸作用，但合理的控制剂量及联合用药，可以有效控制致畸风险[38-39]。结合现有指南，笔者对育龄期女性癫痫患者的临床管理做出孕前、孕期、产后3个阶段的建议，具体内容见表4。目前妊娠期ASMs暴露的登记研究主要集中在欧美国家，而国内尚缺乏此类数据。考虑到药物剂量、使用偏好以及种族间药物表4育龄期女性癫痫患者临床管理相关建议Tab.4Recommendationsonclinicalmanagementsofpregnantwomenwithepilepsy(1)建议孕前补充叶酸5mg/d,至少持续到妊娠早期40-4);(2)AAN/AES认为至少补充叶酸0.4mg/d⁴²;(3)建议未接受ASMs治疗的女性癫痫患者补充叶酸400μg/d(A级推荐),接受ASMs治疗的女性癫痫患者补充叶酸5mg/d(D级推荐),没有接受ASMs治疗但有神子出现神经管缺陷的女性癫痫患者补充叶酸5mg/d(A级推荐),没有接受ASM数>30的女性癫痫患者补充叶酸5mg/d(A级(1)每位女性癫痫患者均应到专科医师处评估当前病情及用药是否影响怀孕，以及是否需要停月后可考虑计划妊娠；如果癫痫患者不可能停用药物而计划怀孕，癫痫专科医师应尽量将ASMs调整至单药治疗的低剂量，再建议患者怀孕，并VPA是唯一有效选择，则使用低剂量VPAl⁴344);(3)首选LTG和LEV,其次为CBZ和OXcl⁴5服用ASMs的妊娠期女性癫痫患者应在妊娠18~20周接受高以筛查胎儿结构异常，更早的筛查可能会更早发现结构异常(40.424(1)定期进行儿童保健，及时发现问题，早期进行医学或教育干预；(2)母乳喂养一般不会影响后代健康45AAN/AES:美国神经病学学会/美国癫痫协会；ASMs:抗癫痫发作药物；VPA:丙戊酸；CBZ:卡马西平；LTG:拉莫三嗪；LE113694-20201116-00879.ChineseSocietyEpilepsy.Chineseguidelinesforthemanagemenyduringpericonceptionalperiod[J].ChinJNeuro544.DOI:10.3760/113694-20201116-00879.[2]Clayton-SmithJ,BromleyR,DeanJ,etal.Diagnosntofindividualswithfetalvalproatespectrumationsandintellectual(1):180.DOI:10.1186/s1302[3]CohenJM,AlvestadS,Cestseizuremedicationmonotherapyfo2023,93(3):551-562.DOI:10.1002/ana.26561.[4]CohenMJ,MeadorKJ,LoringDW,etal.BeurodevelopmentaldisordersamongcJAMANeurol,2024,81(1):19-29.DOI:10.1001/jamaneurol.2023.4315.[5]CohenJM,AlvestadS,SuarezEA,etalcongenitalmalformationswithantiseizuremedicationcombinationsvsvalproatemonotherapyinpregnancy[J].Neurology,2024,102(2):e207[6]BattinoD,TomsonT,BonizzoniE,etal.Riskofmajmalformationsandexposuretoantiseizuremedicationmonotherapy[J].JAMANeurol,2024,81(5):481-489.DOI:10.1001/jamaneurol.2024.025[7]ThomasSV,JeemonP,PillaiR,etal.MaeKeralaregistryofepilepsyandpregnancy(KREP)[J].Seizu93:127-132.DOI:10.1016/j.seizure.2021.10.015.[8]ScheuerleAE,HolmesLB,AlbanoJD,etal.Levetiracyregistry:finalresultsandareviewoftheimpactofregistrymethations[J].BirthDefectsRes,2019,111(13):872-887.DOI:10.1002/bd[9]ChristensenJ,Trabjelproateandriskofcongenitalmalformier-apopulation-basedcohortstudy[J].Epilepsia,2021,62(12):2981-2993.DOI:10.1111/epi.17085.ficanthumanteratogen?ObservationsfromtheAustralianPregnancyRegister[J].Seizure,2010,19(9):558-561.DOI:10.1016/[11]TomsonT,BattinoD,BonizzoniE,etal.Dtudy[J].Neurology,2019,93(9):e831-e840.DOI:10.1212/WNL.00[12]TomsonT,BattinoD,BonizzoniE,etal.Comparativeriskofmajorcongenitalmalformationswitheightdifferentan2018,17(6):530-538.DOI:10.1016/S1474-4422(18)30107-8.[13]VeronikiAA,Cogoanalysisofcongenitalmalformationsandprenataloutcomes[J].BMCMed,2017,15(1):95.DOI:10.1186/s12916-017-0845-1.[14]BlotièrePO,Raguideau[15]NauH.Valproicacidterastrationandphenobarbital-pretreatmentregimndamApplToxicol,1986,6(4):662-668.DOI:10.1016/0272-0590(86)901[16]NauH.TeratogenicvalproicacidconoxicolApplPharmacol,1985,80(2):243-250.DOI:10.1016/0041-008x(8[17]LinYL,BialerM,Camice[J].BirthDefectsRes,2019,111(14):1013-1023.DOI:10.1002/bdr2.1406.[18]FinnellRH.Phenytoin-inducedteratogenesis:amousemodel[J].Science,1981,211(4481):483-484.DOI:10.1126/science.7455686.[19]FinnellRH,ChernoffGF.Mousefetalhydantoinsyndofmaternalseizures[J].Epilepsia,1982,23(4):423-429.DOI:10.11tiontoinfluencecarbamazepine-inducedteratogenesisinamousem1[J].TeratogCarcinogMutagen,1986,6([21]VorheesCV,AcuffKD,WeisenburgerWP,etal.Teratogenicarbamazepineinrats[J].Teratology,1990,41(3):311-317.DOI:10.1002/tera.1420410308.[22]IsoherranenN,Spiegelstein0,BialerM,etal.Developtcomeoflevetiracetam,itsmajormetaboliteinhumans,2-pyrrolidinoneN-butyricacid,anditsenantiomer(R)-alpha-ethyloxo-pyrrolidineacetamideinamousemodelofteratogenicity[J].Epilepsia,2003,44(10):1280-1288.DOI:10.1046/j.1528-1157.[23]BromleyR,AdabN,Bluett-DuncanM,etal.Monotherapytrofepilepsyinpregnancy:congenitalmalformationoutcomesintheild[J].CochraneDatabaseSystRev,2023[24]PeronA,PicotC,JurekL,etal.Neurodevelopmentaterprenatalexposuretolamotriginemonotherapyinwomenwithepilepsy:asystematicreviewandMeta-analysis[h,2024,24(1):103.DOI:10.1186/s12884-023-06242-9.[25]McCluskeyG,KinneyMO,Russelregnancy:datafromtheUKandIrelandepilepsyandpregnancyrer[J].Seizure,2021,91:311-315.DOI:10.1016/j.seizure.2021earlyinpregnancyandtheriskoforaltudy[J].Neurology,2018,90(4):e342-e351.DOI:10.1212/WNL.00ancyincreaseorofacialcleftriskrelatiNeurology,2008,71(10):714-722.DOI:10.1212/01.wnl.0000316194.98475.d8.urology,2015,84(4):382-390.DOI:10.1212/WNL.0000000000001182.iseizuremedicationandincidenceofchildpsyc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