靶向白细胞介素6信号通路在肿瘤治疗中的研究进展

胞介素6(IL-6)是炎症反应的重要介质，广泛作用于多脏器系统，发挥不同总结IL-6在肿瘤发生发展中的作用，最后探讨靶向IL-6信号在肿瘤治疗领域【关键词】白细胞介素6;肿瘤；免疫治疗；恶液质肿瘤相关炎症(cancer-relatedinflammation)能够通过促进血管新生和和进展，是恶性肿瘤的第7个特征[1]。细胞因子在包括免疫、炎症及代谢等在内的生理和病理方面发挥着广泛作用。其中，白细胞介素6(in因此，阻断IL-6信号通路可能是治疗恶性肿瘤的潜在靶点。本文针对IL-6日本学者岸本忠三在1973年首次发现T细胞分泌的一种可溶性因子可以激活B细胞分化产生抗体，因此将其命名为B细胞刺激因子2(B-cellstimulatoryfactor2,BSF-2),随后在1988年首次被命名为IL-6[3]。此后，放，同时抑制肠道铁吸收，降低血清铁水平并导致贫血[5-6]。IL-6诱导造活过程[7-8]。升高导致组织水肿和压力升高，进而导致组织损伤[7,9]。IL-6与游离IL-6R的复合体可以激活血管内皮细胞产生IL-6、IL的摄入[11]。下丘脑腹内侧的瘦素信号可以通过诱导IL-6分泌而增强，Mishra等[12]发现IL-6和瘦素在摄食调控中有协同作用导致厌食。IL-6作用于中枢神经系统还能导致抑郁和精神分裂样症状[13-14]。IL-6促进骨骼肌利用率，加速脂肪的分解代谢，导致消瘦[15-16]。基于以上生物学特性，I途径被称为IL-6的经典信号转导[3,7]。当机体处于促炎症状态时，IL-6R在解整合素样金属蛋白酶10和17介导下裂解，或由选择性剪切的IL-6RmRNA直接翻译产生sIL-6R。该可溶性受体能与IL-6结合，而sIL-6R与IL-6达IL-6R的细胞也能对IL-6产生反应，该过程被称为IL-6反式信号-3]。此外，Heink等[17]发现了由DC细胞介导的第3种IL-6信号转导模式，即IL-6与DC细胞上的mIL-6R结合后被呈递给表达gp130的T细胞，诱3转录激活因子途径；(2)SHP2激活有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)途径[18]。JAK与gp130的细胞内结构域结-155与NF-IL-6的3′-UTR结合可以抑制N-6的转录活性[7,19]。-UTR的调控，而mRNA的稳定性受到3′-UTR的调控。多种RNA结合蛋白(RNA-bindingprotein,RBP)和miRNA可以与3′-UTR结合调控IL-6mRNA的选择性增强其稳定性[19]。Masuda等[20]发现巨噬细胞中Arid5a的表达在短时间内迅速升高的IL-6,即短时程IL-T细胞和中央记忆型T细胞向肿瘤引流淋巴结募集[22]。与短时程IL-6信号 9]。此外，在长时程IL-6信号激活条件下肿瘤血管内皮细胞ICAM-1仅维持促进肿瘤细胞的凋亡抑制肿瘤生长[9,19]。目前靶向IL-6/IL-6R抑制剂已广泛应用于多种炎症性疾病和自身免疫疾病的治疗(表1),并有极大潜力作为肿瘤治疗领域的创新疗法。本部分重点阐药物名中文名治疗靶点适应证上市时间多中心Castleman病注：IL-6为白细胞介素6;IL-6R为白细胞介素6受体；CAR-T为嵌合抗原受体T细胞疗法(一)靶向IL-6信号通路改善化疗和靶向治疗耐药IL-6信号通路在肿瘤化疗和靶向治疗耐药中起着关键作用。IL-6通过激活其受体与相关的JAKs启动信号转导和STAT3的磷酸化。活化的STAT3转移到键[25-26]。因此，靶向IL-6信号通路可能成为克服肿瘤化疗和靶向治疗耐Laurino等[25]发现铂类化疗诱导胃癌细胞分泌IL-6,促进胃癌细胞IL-6/STAT3信号通路的持续激活，进而靶点。Peterlin等[27]设计了一项托珠单抗联合标准化疗治疗急性髓系白血inaseinhibitors,TKI)也可以诱导肿瘤细胞分泌IL-6STAT3信号失活，改善肿瘤对EGFR-TKI的应答。此外，Notarangelo等[28](二)靶向IL-6信号通路改善免疫治疗耐药D-1/programmedcelldeathligand1,PD-L1)和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4,CTLA-4)单0S)显著相关(HR=3.00,95%CI1.80~4.99),治疗过程中血清IL-6浓度降低提示更长的0S(HR=2.53,95%CI1.17~5.50)。Naqash等[30]发现非小细胞癌Huseni等[31]发现IL-6信号可以抑制效应型细胞毒性T淋巴细胞的分激活的CD8+T细胞杀伤，进而导致对免疫治疗的耐药[32]。Huseni等[31]单抗能否增强ICI疗效。在入组后12周内肿瘤客观缓解率达到58%,且未增加临床试验尚在进行中(表2)。治疗靶点阶段(期)ERY974+托珠单抗+阿替利珠单抗+I晚期肝癌ⅡⅡⅡⅡⅡⅡ伊匹木单抗+纳武利尤单抗+RelatlimaⅡ(三)靶向IL-6信号通路治疗免疫相关不良反应ICI通过阻断负性协同刺激信号通路，激活效应免疫细胞杀伤肿瘤细胞。与此同时，活化的免疫细胞可攻击正常组织，释放细胞因子诱发炎症级联反应甚至炎症风暴，导致免疫治疗相关不良反应(immune-relatedadverseevent,irAE)[36-37]。Gérard等[38]发现在黑色素瘤患者免疫治疗前血清IL-6基线浓度与发生irAE的风险正相关(P=0.03)。此外，免疫治疗期间血清IL-6浓度升高也与免疫治疗相关肺炎、结肠炎、皮炎、心脏炎和肌炎等多种不良事件相关。IL-6介导未成熟CD4+T细胞向Th17细胞的分化，被证实与irAE的发生和发展密切相关。Hailemichael等[39]发现免疫相关结肠炎组织中IL-6和Th17细胞相关基因的表达水平显著上调。研究者在结肠癌小鼠和黑色素瘤小鼠模型中，同时阻断CTLA-4和IL-6可以增加肿瘤内CD8+T细胞和Th1细胞的浸润，并且上调CXCL10和CXCL11的表达，减少调节性T细胞、Th17细胞、巨噬细胞和MDSC的浸润。ICI和IL-6R抑制剂联合治疗还降低了自身免疫性脑脊髓炎的发生率和严重程度。Stroud等[40]使用靶向IL-6R的药物托珠单抗治疗34例激素耐药的3~1等[39]回顾性分析了31例患有激素治疗耐药irAE的黑色素瘤患者资料，结顾性研究显示[43],在免疫治疗相关关节炎的黑色素瘤患者中，接受抗IL-6(四)靶向IL-6信号通路治疗肿瘤恶液质乏力、体重下降等临床表现[44-47]。多项研究表明IL-6是最重要的恶液质质的发生显著相关[15,48]。IL-6兴奋脑室周围的最后区(areapostrema,ig等[15]通过诱导小鼠纤维肉瘤细胞过表达IL-6成功建立小鼠肿瘤恶液质L-6信号通路治疗肿瘤恶液质提供了理论依据[49]。Ando等[50]在2013年首次报告了一例使用托珠单抗治疗肺大细胞癌相关予托珠单抗单次剂量8mg/kg,每4周用药1次。在启动托珠单抗治疗后患者临床症状迅速改善，2周后CRP下降至正常水平，8周后体重增加8kg,血清白蛋项单中心同情用药研究，结果显示在CRP高于50mg/L且血IL-6浓度高于2倍 (五)靶向IL-6信号通路治疗癌性贫血症性贫血[53-54]。既往研究表明IL-6可以抑制红系祖细胞的增殖反应，诱[54]。Mori等[57]通过诱导肿瘤细胞过表达IL-6基因建立癌性贫血的小Hashizume等[58]在动物实验中发现托珠单抗可以抑制 (六)靶向IL-6联合ICI治疗肿瘤合并自身免疫疾病的策略患者的11.3%~24.6%[61]。既往诊断的自身免疫疾病被认为是发生严重irAE外[61-62]。然而，Xie等[63]对14项观察性研究进行荟萃分析发现，虽时接受糖皮质激素治疗的患者预后更差。Fucà等[64]发现在ICI治疗前28天irAE发生风险[65]。为了尽量减少免疫抑制剂治疗对ICI疗效的影响，使得 蝶呤，改为皮下注射或静脉滴注托珠单抗8mg/kg,每双周用药1次；也可联合[1]HanahanD.HallmarksofCancer:NewDimensions[J].Canc2022,12(1):31-46.DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-1059.ncer,2023,11(11):e007530.DOI:10.1136/jitc-2023-007530.logyintoeffectivetreatm5-345.DOI:10.1038/s415[4]GubernatorovaE0,GorshkovaEA,PolinovaAI,etnceforimmunopathologyofSARS-CoV-2[J].CytokineGrowthFav,2020,53:13-24.DOI:10.1016/j.cytogfr.2020.05.009.[5]王一浩，付蓉，邵宗鸿.炎症性贫血诊治新进展[J].中华医学杂志，2021,101(24):1946-1948.DOI:10.3760/l12137-[6]GanzT.Anemiaofinflammation[J].NEnglJMed,2019,381(12):1148-1157.DOI:10.1056/[7]KangS,TanakaT,Naraznalinginclinic[J].Immunity,2019,50(4):1007-1023.DOI:10.1016/j.immuni.2019.03.026.system[J].CurrDrugTargets,2020,21(3):213-227.DOI:10.2174/138[9]Rose-JohnS.Localandsystemiceffectsofininflammationandcancer[J].FEBSLett,2022,596(5):I:10.1002/1873-3468.14220.tImmunol,2021,33(3):127-148.DOI:10.1093/intimm/dxaa078.024,15(1):4682.DOI:10.1038/s41467-024-48971-1.6reducesbodyweightandfoodintakeandincrearegulateenergymetabolism[J].CellRep,2019,26(11):3011-302ling:AMendelianRand106-114.DOI:10.1016/j.bbMendelianRandomizationStudy[J].JAMAPsychiatry,2022,79(5):498-507.DOI:10.1001/jamapsychiatry.2022.0407.[15]PototschnigI,FeilerU,DiwokyCesmuscle-andadiposetissuewastinginanovelC57BL/6modelcer-associatedcachexia[J].JCachexi(1):93-107.DOI:10.1002/jcsm.13109.[16]RupertJE,NarasimhanA,JengelleyD6andtrans-signalingamongtumor,fat,andmusclccancercachexia[J].JExpMed,4/jem.20190450.bydendriticcellsisrequiredfortheprimingofpathocells[J].NatImmunol,2017,18(1):74-85.DOI:10.1038/ni.3632.[18]AliyuM,ZohoraFT,AnkaAU,etal.Interleukin-6cytokine:Anticapproach[J].IntImmunopharmacol,2022,111:109130.D/imp.2022.109130.rapy[J].ColdSpringHarbPerspectBiol,2018,10(8):a028456.DOI0.1101/cshperspect.a028456.[20]MasudaK,RipleyB,NishimuraR,etNAstability,whichcontr3/pnas.1307419110.ngprotein,Arid5aforthetreatmentofinflammatorydiseaseassociat1766-1771.DOI:10.2174/138161282466cancer[J].TrendsEndocrinolMetab,2023,34(11):749-763.DOI:10.aintenanceofp53tumorsuppressorgenepromotermethylation[J].CancerRes,2005,65(11):4673-4682.DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-35[24]MaZ,SunQ,ZhangC,etal.RHOJinducesepithelial-to-mesencgastriccancer[J].IntJBiolSci,2023,19(14):4411-4426.D7150/ijbs.81972.[25]LaurinoS,BrancaccioM,Angraxisinresistanc2023,11(3):694.DOI:10.3390/biomedicines11030694.oma[J].DrugResistUpdat,2023,68:100957[27]PeterlinP,Garnieraemiapatients(TOCILA1trial[J].EClinicalMedicine,2023,64:102254.DOI:10.1016/j.eLett,2018,433:147-155.DOI:10.1016/j.canlet.2018.06.038.[29]LainoAS,WoodsD,VassalloM,etal.Ser 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