医学科研设计的基本原则

医学科研设计的基本原则公共卫生学院赵英政主要内容伦理学原则新医学模式原则统计学四大原则

随机对照重复均衡盲法原则2科研的基本程序3选题设计观察和实验（实施）资料整理和数据分析总结（论文报告）提出假设研究结果123检验假设4医学研究分类（根据实验的对象不同）动物实验（animalexperiment）临床试验（Clinicaltrial）现场干预试验（Interventiontrial）010203临床科研为什么要设计5对研究的具体内容、方法进行设想、计划与安排；科研要事先进行设计，才能—保证研究达到预期目的—可重复性（推广意义）—精确、准确、可靠、经济01030204设计分为两个方面6专业设计：运用专业理论知识来进行设计，保证研究达到预期目的及结果的先进性、独创性统计设计：运用统计学知识和方法来进行设计，解决其重复性与精确可靠、经济实验研究的基本原则一、伦理学原则二、新医学模式原则三、统计学原则四、盲法原则一、伦理学原则道德与伦理学科研伦理原则临床研究中的若干伦理道德问题1.道德与伦理“道德”与“伦理”含义相近。01“道德”关注的是做人的美德、品行、修养或德性；02“伦理”关注的是人与人之间应有的行为规范或准则，是对人类道德现象的系统思考。03当涉及到应该做什么样的人或做什么事，而这种做人做事会影响到他人的利益时，就进入了伦理领域，引发的问题就是伦理问题，包括“该不该做”，“应该怎样做”等等。04科研伦理是指科研人员与合作者、受试者和生态环境之间的伦理规范和行为准则。科研道德考察的是科研人员自身的道德修养、品行和诚实及杜撰、抄袭、剽窃及学术不当行为产生的根源、表现、危害及对策。韩国科学家黄禹锡在干细胞研究中的进行“数据造假”，这是一个科研道德问题，但他在女性研究人员不情愿的情况下，胁迫其捐卵子用于科学研究的行为又违背了知情同意原则，这是一个科研伦理问题。1232.科研伦理原则研究的目的只能是造福人类的身体健康，任何违背这一目的的研究，不仅是不道德的，也是不允许的；在科学研究中，包括各种实验、观察和其他种种科研行为不能损害人们的身体健康，不能增加病人的痛苦；由于研究的最终成果都要用之于人，因此在科学研究中，必须十分注意坚持实事求是的原则，不能有任何疏忽大意。否则就有可能给人体生命造成严重的后果。一般要求1《赫尔辛基宣言》21997年联合国教科文组织（UNESCO）发表的《世界人类基因组与人权宣言》32000年世界卫生组织（WHO）发表的“评审生物医学研究的伦理委员会工作指南”42002年发布的《涉及人类受试者的生命医学研究国际伦理准则》52005年第59届联大法律委员会通过的一项政治宣言要求各国禁止有违人类尊严的任何形式的克隆人。20世纪90年代以来，我国政府和学界开始重视科研伦理规范与法规在保障科技进步方面的重要作用。国家药品监督管理局于1999年出台了《药品临床试验管理规范》科技部和卫生部先后制定了《中国人遗传资源管理暂行办法》(1998年)、《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》（2003年）、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》（2007年）等。四项基本的伦理原则尊重自主性、知情同意、保护个人或群体的隐私不伤害原则尽量减低对受试者的身体伤害（包括疼痛和痛苦、残疾和死亡）、精神伤害和经济损失，尽量减少对人群的公共卫生风险或危险、以及对生态环境的危害等。尊重原则程序、回报、分配公正原则。提高人类生活质量和生命质量，增加人类社会福祉。有利原则3.安慰剂和盲法的应用原则0102但安慰剂的应用应严格限制，只有当病人的病情比较稳定，只使用安慰剂不会带来不良后果，也不会因为使用安慰剂延误治疗或错过治疗时机的情况下方可使用。临床研究中使用安慰剂和盲法是为了消除主观因素的干扰，使获得的信息更加客观、真实，是正确评价试验效果所必须采取的措施，并不违背伦理学原则。相反，如果将没有经过客观评价的药物或技术推广应用，则是对病人不负责的，也是不道德的。4.新技术应用的伦理学问题涉及伦理学问题的新方法、新技术有：优生与遗传、脏器移植、人工授精、试管婴儿、遗传工程、人体克隆、变性手术、处女膜修补、以及胎儿性别鉴定、残废新生儿的处置、安乐死等。01新技术应用的伦理学问题表现在三个方面：一是向传统的道德观念提出挑战，要求突破传统观念的束缚，使一些新技术能够造福人类；二是需要确立新的伦理道德原则，以保证医学科学朝着从根本上解决人类健康这个总目标的方向发展；三是具有重大学术意义的成果可能会超越现实存在的伦理学原则。02二、新医学模式原则医学模式：也称医学观，是一定历史时期人们对健康和疾病的总的观点或看法。01社会-心理-生物医学模式（Engel,1977）02对新医学模式的理解：反映了疾病谱或死亡谱的变化、反映了疾病病因的变化、反映了人们对健康要求的变化。03医学研究必须适应医学模式的转变，真正反映现代医学的发展方向，真正认识（甚至重新认识）疾病及其规律，发展更有效、更合理的疾病防治措施。04STEP2STEP1转化医学：要对传统的医学模式进行改变，基础研究成果要向临床转化，向公众决策转化，这样才能更大地发挥有限资源的使用效率。精准医疗：要根据个体特征的差异，制定有针对性、个性化的预防和治疗方案。三、统计学原则重复原则principleofreplication均衡原则principleofhomogeneity随机原则principleofrandomization对照原则principleofcontrol对照的必要性

——没有比较就没有鉴别感冒、哮喘等结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况。100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药A疾病的自愈倾向1.对照原则principleofcontrol设置对照的要求设置对照的方法设立对照的意义对照的常见形式设立对照的意义消除或减少非处理因素的影响壹贰通过对照可以消除或减少实验误差叁衡量一项科研设计是否具有科学性、严密性肆校正观察数据（如试剂空白对照）伍找出试验或观察的最佳条件设置对照的要求各组研究对象的病理强度应相同。各组例数应尽量相等；根据研究目的选择恰当的对照；消除各组研究对象心理因素差异的影响；保证各组间的均衡，即非处理因素尽可能一致；DCBAE空白对照(blankcontrol)标准对照(standardcontrol)实验对照(experimentalcontrol)相互对照(inter-control)安慰剂对照

(placebocontrol)例：研究某中草药烟熏对空气的消毒效果实验组：中草药烟熏对照组：单纯烟熏对照组的受试对象不施加任何处理因素，其处理因素完全空白。是指不设专门的对照组，而使用现有的标准值或标准方法来作对照。对照组不施加处理因素，但施加与处理因素有关的其他因素。是指不单设对照组，几种处理因素互为对照，几个实验组相互比较。

对照组的受试对象服用安慰剂。安慰剂（placebo）指不含任何药理成分的制剂或剂型，外形与真药相像，如蒸馏水、淀粉片或胶囊等自身对照(self-control)历史对照(historicalcontrol)复合对照(multiplecontrol)1.同一批研究对象处理前后比较；2.同一批研究对象同时接受两种处理。如，动物实验中，左眼采用A处理，右眼采用B处理。多因素实验研究中，可设立多个对照组。如探讨两种药物联合应用时的效果，实验组为：A+B；对照组为：单用A，单用B，空白。对照的常见形式实例11994年12月～1997年12月，收治42例门静脉高压症合并食管胃底静脉曲张破裂出血者，采用扩大Hassab手术法，术后近期再出血2例(47%)，低于传统方法(11.1%～15.3%)。历史对照12实例2

应用某药治疗8例高血压患者，治疗前后分别测定患者的舒张压(mmHg)，结果如下表。问该药对患者的舒张压有无影响？

自身前后对照序号治疗前治疗后19688211210831081024102985981006100967106102810092对照的常见形式实例3Wistar大白鼠20只，雌雄各半，体重180～200g，适应性喂养1周后随机分2组，对照组喂饲基础饲料，肥胖组喂饲高能营养饲料。12月后比较2组丙二醛(MDA)和过氧化物歧化酶(SOD)，肥胖大鼠血浆MDA升高、SOD下降，二者均P＜0.01。1实验对照2评价药物代谢和安全性的Ⅰ、Ⅱ期临床试验，探索试验效果和试验方法的预试验，以及有可靠的潜在对照(如某手术无成功先例)、形态学观察和病例个案报道可以不设立对照。三、统计学原则STEP03STEP04STEP01STEP02对照原则principleofcontrol均衡原则principleofhomogeneity随机原则principleofrandomization重复原则principleofreplication2.均衡原则

principleofhomogeneity均衡指各组间非处理因素应尽可能相同，即各组具有齐同性（或可比性），从而使处理因素的作用得以正确显示。随机分组是保证组间均衡性的基本方法。用方差分析或卡方检验对实验组和对照组的非处理因素的差别进行均衡性检验均衡原则

principleofhomogeneity常用的均衡化方法：交叉均衡(crosshomogeneity)；分层均衡(stratifiedhomogeneity)。例：采用自身对照设计比较两种处理的效果，受试者8人，现有两种方案：1.第一次实验：8A，第二次实验：8B2.第一次实验：4A，4B

第二次实验：4B，4A第2套方案均衡性较好。例：在两家医院进行某项临床试验，现有两种方案：1.甲医院的病例作为实验组，乙医院的病例作为对照组；2.甲、乙两医院的病例均随机分为实验组和对照组。第2套方案均衡性较好。例1某医生观察用ADI预防肠道传染病的效果，安排如下实验，在甲幼儿园观察100名儿童(甲100名)服用ADI(+)，在乙幼儿园观察100名儿童(乙100名)服用ADI(－)。观察结果，甲幼儿园肠道传染病发病率(↓)，乙幼儿园肠道传染病发病率(↑)。据此得出结论：ADI对肠道传染病有预防作用。甲(100)→ADI(+)→↓乙(100)→ADI(-)→↑使甲、乙两幼儿园儿童都分成两组，各50名服用ADI，50名不服ADI，这样就使非处理因素得到了均衡。这时若经统计学检验服ADI组的发病率低于未服ADI组，则说明ADI有效。例2某医院欲了解新拟的中医辨证治疗方案对消化性溃疡的疗效，以西药雷尼替丁作对照，将住院的166例消化性溃疡患者随机分为两组，分组后各组按中医分型的构成如表2。三、统计学原则01020304对照原则principleofcontrol均衡原则principleofhomogeneity随机原则principleofrandomization重复原则principleofreplication随机指从研究的总体中抽取样本时，要使每一个观察单位都有同等机会被分配到观察组或对照组。随机化原则

principleofrandomization01023.随机化原则随机≠随便病人的选择性：对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效随机抽样(randomsampling)随机分组(randomgrouping)0102随机化的意义

随机化的意义随机抽样——保证样本对总体的代表性，使研究结果可以外推到目标人群。随机分组——保证组间可比性，即消除或减少非处理因素对研究结果的影响。统计学处理的要求。010203随机抽样01随机抽样是在一个或多个已知总体中获得有代表性的研究样本。抽样框架必须是有限总体，如某地的居民数、某地的育龄妇女数、某学校的肥胖儿童数等。抽样框架的附加信息，如居住地、职业、性别、年龄，是选择抽样方法的重要依据。0203随机抽样单纯随机抽样(simplerandomsampling)：用于小总体、小样本。系统抽样(systematicsampling)：用于总体较大时。分层抽样(stratifiedsampling)：当所研究指标在不同“特征”的群体间差别较大时，先将总体按该“特征”分成若干层（strata），各层内分别抽样。整群抽样(clustersampling)：用于总体是由若干个相似的群体组成，且群间变异较小，群内变异较大时。多级（多阶段）抽样(multi-stagesampling)：用于大型调查。研究总体规定为北京市若干中、小学校8～14岁在校生。普查后按BMI≥25为肥胖总体，BMI<25为正常总体。肥胖总体的抽样框架为全体肥胖者的名册及流水号，在计算机上(如Excel软件)每人给一个均匀分布的随机数，随机数排序后，序号为1～60者作为研究样本。同理，正常对照的60名也用同样方法从正常学生名单中随机抽取。随机分组完全随机化分组区组随机化分组分层随机化分组（completelyrandomgrouping）（blockrandomgrouping）（stratifiedrandomgrouping）例1例2试将15只动物随机分配到甲、乙、丙三组。

先将动物按体重编号，再从随机排列表中指定任一行，如第21行，舍去15~19，将0~14数字依次录于动物号下。按预先规定：将随机数字0~4者分入甲组，5~9者分入乙组，10~14者分入丙组。动物编号123456789101112131415随机数字12138470111514361092组别丙丙乙甲乙甲丙甲乙丙甲乙丙乙甲结果：甲组：4，6，8，11，15

乙组：3，5，9，12，14

丙组：1，2，7，10，13指参与研究的所有人员，包括研究人员和医生与研究对象等均不知道随机化分配的顺序。随机化分配隐藏常用的方法，为编号的、不透光的密封信封或药品容器。有条件的，也可用中心随机化系统。随机化分配隐藏和盲法(见下)的作用有区别。前者主要控制一种选择偏倚，即倾向性偏倚；后者除此之外，尚能控制信息偏倚。随机化分配隐藏（concealment）如果实施分组的人员又同时负责纳入受试对象，即使随机序列的产生做得很好，在纳入受试对象时很可能自觉或不自觉地将治疗组的危重患者或剔除或带倾向性地分到对照组或治疗组，使随机分配形同虚设，导致治疗结果被夸大，调查显示，不实施或不充分实施隐蔽分组会夸大结果达42%以上。三、统计学原则随机原则principleofrandomization重复原则principleofreplication均衡原则principleofhomogeneity对照原则principleofcontrol4.重复原则

principleofreplication重复的意义：重复指各组观察例数要足够，重复次数越多（即样本量越大），抽样误差越小，统计推断（即结论）越可靠。处理组与对照组的受试者都应具有一定的数量，即要求各组有一定的样本含量。前提条件允许误差、α、β、总体变异、资料类型与设计类型。考虑因素应用范围与人力、物力和财力；方法查表法或计算法样本大小估计的前提条件（决定参数）允许误差：δ研究者提出的希望发现或允许控制的样本与总体或两样本间差别大小;如=|X1-X2|,=|X-|,=|p-|;α和β大小已知σ或π单双侧、设计类型、指标类型4.重复原则

principleofreplication样本太小，使应有的差别不能显示，结论不可靠；样本太大，加大实验规模，增加实际工作困难，难以控制实验条件，有可能增加系统误差；盲法即使受试者、观察者或/和数据分析者不知道受试对象的具体分组情况。盲法的分类：单盲(single-blind)

双盲(double-blind)

三盲(tri-blind)

仅研究对象不知道接受的处理因素是什么，而研究人员则知道，其优点是可以避免研究对象的主观因素所致的偏差。由于单盲还保留非盲法的优点。即实施起来容易。在研究对象出现任何变化时，研究人员容易判断其原因，并决定是否中止试验或改变方案，以保证处理因素使用的安全性。

研究对象和研究人员均不知道每个研究对象谁分在研究组或者对照组，施加处理或不施加处理。这就在很大程度上减少了研究者与被研究者的主观因素对研究结果的影响。

是双盲法的扩展，即研究对象、研究人员和结果分析人员均不知道研究对象的分组和处理情况，这种方法在理论上可减少资料分析上的偏差，但在分析时减弱了对整个研究工作的全局了解，对研究的安全性要求较高，在执行时也较严密，使得实验研究的可靠性增大。

盲法通常与安慰剂同时应用。01必须有一套有效的保密制度，以保证双盲法的顺利实施。02要有安全保证，往往需要一位第三者来监督整个实验过程，一旦发生意外或不良反应，能及时查明情况，确定对策。03盲法的实施实验设计中常见错误2以随意代替随机3样本含量太小1重复设置对照、对照不全、缺乏对照5各组间均衡性不好4忽视混杂因素的干扰常见的对照错误实例11987年2月～1998年7月，收治肝胆管结石并狭窄的病例68例，用肝叶切除、狭窄胆管切开整形及胆肠吻合、盲袢置于皮下为主的联合手