肿瘤免疫治疗新进展

肿瘤免疫治疗新进展从2011年的诺贝尔医学奖说起——TheU.S.NationalInstitutesofHealth.DCVaccine［EB/OL].［2012-09-18].http;//clinicaltrials．2011年10月3日美国洛克菲勒大学教授RalphM.Steinman因“发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用”奖得诺贝尔生理学或医学奖。免疫治疗成为继手术、放疗和化疗后又一种重要的抗肿瘤治疗手段。美国《科学》杂志将“肿瘤免疫疗法”作为2013年六大科学领域最值得关注的领域之一目前树突状细胞疫苗治疗已经广泛进入临床应用，治疗乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、前列腺癌、肾癌和恶性黑色素瘤等的临床研究超过200项。肿瘤免疫治疗领域发展的不同阶段及重要里程碑近几年肿瘤免疫治疗的大幅进展主要得益于

对肿瘤生物学及免疫学原则的理解肿瘤细胞免疫逃逸的原因：肿瘤细胞通过抗原修饰降低免疫原性MHC-Ⅰ分子和抗原加工处理关键分子表达下调或异常，造成T细胞对肿瘤识别能力降低肿瘤细胞B7家族共刺激分子表达降低，使T细胞识别耐受肿瘤细胞高表达抑制性因子肿瘤细胞高表达导致淋巴细胞失能死亡的配体分子（如：PD-1）；上调抑制性受体（如：CTLA-4）肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）和髓系抑制性细胞（MDSC），利用过表达免疫抑制因子和分子，削弱T细胞的功能或致其凋亡各种肿瘤免疫治疗均围绕着如何解决肿瘤对免疫的抑制及逃脱T细胞免疫监视而展开消除肿瘤细胞逃逸是肿瘤免疫治疗的框架策略肿瘤逃逸促进细胞免疫功能强化T细胞识别能力消除肿瘤细胞对T细胞抑制性因素细胞因子的免疫治疗进展（非特异性免疫治疗）PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗

Ⅲ期临床EORTC18991接受全淋巴结切除术后的Ⅲ期黑色素瘤患者（n=1256）观察组(n=629)1:1随机疗程5年（若治疗期间患者可保持ECOGPS评分0-1）主要研究终点：RFS（无复发生存期）次要研究终点：DMFS（无远端转移生存期）、OS（总生存期）、HRQOL（健康相关生活质量）开放性、多中心、随机对照研究PEG-IFN-α-2b组（n=627）诱导期：皮下注射6μg/kg/wk，8周

；维持期：3μg/kg/wk长期随访结果（中位随访时间7.6年）——RFS长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析

黑色素瘤Ⅲ-N1期患者PEG-IFN-α-2b辅助治疗带来的获益在黑色素瘤Ⅲ-N1期患者中更明显，中位RFS：6.4vs.3.7长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析

Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者亚组分析显示：Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析

Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者亚组分析显示：Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。基于EORTC18991随访3.8年的数据结果，FDA已于2011年3月29日批准PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤手切除后的辅助治疗。肿瘤抗体治疗的进展近20多年来单克隆抗体已在肿瘤治疗领域得到广泛应用早期获得批准用于临床的抗肿瘤单克隆抗体T细胞免疫调节的抗体治疗

——解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视

以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，细胞程序性死亡配体1）等为靶点，阻断抑制性信号通路，以解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视。CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体。CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。PD-1和配体分子B7-H1结合可以在体外导致T细胞死亡、抑制增殖和分泌某些细胞因子，B7-H1在T细胞活化的过程中作为负性共刺激分子存在，诱导CTL凋亡是其介导肿瘤逃逸的主要机制。增加T细胞应答的已知多种靶点Ipilimumab（CTLA-4抗体）治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者的Ⅲ期临床试验随机、双盲、Ⅲ期临床试验，纳入的受试者来北美、南美、欧洲及非洲的13个国家125个中心。Ipilimumab：静脉滴注3mg/kg;

gp100：皮下注射，2mg/kg主要研究终点：OS次要研究终点：ORR、应答持续时间、PFS、安全性HodiFSetal.NEnglJMed.2010;363(8):711-23.Ipilimumab治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者

——显著延长总生存期达10个月Ipilimumab治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者

——Ipilimumab单药组的客观缓解率达10.9%疗效评估：（月）中位PFSIpilimumab治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者

——安全性分析药物治疗引起的最常见不良事件是irAE(免疫相关不良事件)。研究中的irAE最常见的是皮肤和胃肠道症状。2-5度的irAE一般发生于诱导期（最初12周）。大部分的3/4度irAE可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到缓解。诱导期的irAE的中位缓解时间约为6周（2-4度irAE）和8周（3/4度irAE），大部分2-4度irAE可在12周内得到缓解。Ipilimumab治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者的Ⅲ期临床试验——研究总结抗CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab在晚期黑色素瘤的治疗中取得了历史性的突破，这是首个临床研究实质性地改善了晚期黑色素瘤患者的总生存期。基于此项研究，Ipilimumab于2011被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤患者，同年被EMA批准用于治疗复治的晚期黑色素瘤患者。irAE大部分可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到控制。Ipilimumab联合DTIC（达卡巴嗪）治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者的Ⅲ期临床试验RobertCetal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.主要研究终点：OS次要研究终点：PFS、ORR、DCR、治疗缓解时间（Timetoresponse）、缓解持续时间（Durationofresponse）、安全性。Ipilimumab：10mg/kg；达卡巴嗪：850mg/m2国际性、随机、双盲对照Ⅲ期临床试验Ipilimumab联合DTIC治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者

——显著改善生存Ipilimumab联合DTIC治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者

——有效持续时间更长中位缓解持续时间(Durationofresponse)（月）Ipilimumab联合DTIC治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者

——安全性结果Ipilimumab联合DTIC治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者的Ⅲ期临床试验——研究总结Ipilimumab和DTIC联合方案可以显著提高未经治疗的转移性黑色素瘤患者的总生存期。首个研究显示化疗联合免疫治疗在晚期黑色素瘤患者的有效性。免疫治疗的药物起效时间晚于传统化疗，并且可以持续更长时间。Ipilimumab治疗出现的irAE主要为皮肤和胃肠道毒性反应，虽然发生的比例较高，但大部分经治疗后是可逆的。irAE与既往报告的IpilimumabⅢ期临床试验一致，但肝功能指标升高的发生率更高。Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺癌患者的Ⅱ期临床试验

（IIIB/IV期非小细胞肺癌和广泛期小细胞癌）–联合化疗方案:175mg/m2

紫杉醇+卡铂（AUC=6）q3weeks–Ipilimumab：诱导期，10mg/kgq3weeks；维持期，10mg/kgq12weeks，直至肿瘤进展、死亡或出现无法耐受的毒性

。–Ipilimumab同步治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放的早期同时给予Ipilimumab–Ipilimumab分段治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放后给予Ipilimumab随机、双盲、国际多中心Ⅱ期临床试验。2个队列：130例ED-SCLC初治患者，204例IIIB/IV期NSCLC初治患者

主要研究终点：irPFS(免疫相关的无进展生存期)IPI：IpilimumabC：化疗方案紫杉醇/卡铂P：PlaceboLynchTJetal.JClinOncol.2012;30(17):2046-54.ReckMetal.AnnOncol.2013;24(1):75-83.Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗IIIB/IV期非小细胞肺癌

——分段Ipilimumab治疗较单纯化疗显著改善irPFS和PFSIpilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗广泛期小细胞癌（ED-SCLC）

——Ipilimumab分段方案较单纯化疗显著提高irPFSIpilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺癌患者的Ⅱ期临床试验

——研究总结1Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂分段治疗晚期NSCLC和广泛期小细胞癌初治患者，能够显著提高irPFS。2联用Ipilimumab与并未加重紫杉醇/卡铂化疗的毒性。化疗诱导的肿瘤抗原的释放能增强易普利姆玛的抗肿瘤效应。3研究中出现的irAE与先前报告的Ipilimumab研究相符。4本项Ⅱ期临床试验结果支持Ipilimumab在肺癌患者中的进一步研究。一项Ipilimumab联合依托泊苷/顺铂治疗新诊断的ED-SCLC患者的Ⅲ期临床研究正在进行。Tremelimumab（CLTA-4抗体）联合IFN-α-2b

治疗Ⅳ期黑色素瘤患者的疗效及安全性研究（PhaseⅡ）37例Ⅳ期黑色素瘤患者治疗方案：每3个周期（1个周期=4周）组成一个疗程一个疗程的治疗包含：Tremelimumab：15mg/kgiv.,每个疗程一次高剂量IFN-α-2b：第1个周期，20MIU/m2iv.

5day/w;从第2个周期开始，10MIU/m2，3day/w×4周，皮下注射。治疗时间：未发生疾病进展或限制治疗的毒性，最大可接受4个疗程的治疗Tremelimumab联合IFN-α-2b

治疗Ⅳ期黑色素瘤患者的应答情况良好Tremelimumab联合IFN-α-2b

治疗Ⅳ期黑色素瘤患者——有前景的PFS、OS中位PFS：6.4个月中位OS：21个月TarhiniAAetal.JClinOncol.2012;30(3):322-8.Tremelimumab联合IFN-α-2b

治疗Ⅳ期黑色素瘤患者具有耐受性Tremelimumab治疗引起的自身免疫性毒性给予皮质类固醇可得到控制。比较常见的严重不良反应包括：腹泻/结肠炎、肝功能指标升高、乏力、中性粒细胞减少和抑郁/焦虑Tremelimumab联合IFN-α-2b

治疗Ⅳ期黑色素瘤患者（PhaseⅡ）——研究总结Tremelimumab联合高剂量干扰素治疗晚期黑色素瘤患者耐受性良好，不良事件在预期中，并且可控。联合方案的不良事件发生率并不严重于既往报告的Tremelimumab、高剂量干扰素或者Ipilimumab单药治疗数据。本联合治疗的临床疗效是具有前景的，包括ORR、PFS、OS。优于既往报告的Tremelimumab、高剂量干扰素或者Ipilimumab单药治疗数据，也优于Ipilimumab联合达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤的Ⅲ期临床疗效结果。需要通过一项随机研究进一步验证。治疗性肿瘤疫苗的研究进展接受Ⅱ/Ⅲ期临床试验评价的各类型肿瘤疫苗首个被FDA批准的治疗性肿瘤疫苗Sipuleucel-T（Provenge）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的Ⅲ期临床研究——获得FDA批准的关键性研究随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床试验纳入512例无症状的转移性CRPC患者随机2:1Sipuleucel-T组(n=341)Sipuleucel-T静脉滴注Q2w×3安慰剂组(n=171)安慰剂静脉滴注Q2w×3主要研究终点：OSSipuleucel-T显著延长了转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OSSipuleucel-T治疗转移性前列腺癌，疾病进展时间不延长，但OS显著提高4.1个月不良事件发生率（%）Sipuleucel-T的安全性良好KantoffPWetal.NEnglJMed.2010;363(5):411-22Sipuleucel-T组报告的不良事件发生率高于安慰剂组的有：寒栗、发热、头痛、流感样症状、肌痛、高血压、多汗、腹股沟痛。Sipuleucel-T使用后一天内最常见的不良反应：寒栗（51.2%）、发热（22.5%）、乏力（16.0%）、恶心（14.2%）、头痛（10.7%）。PROSTVAC治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的Ⅱ期临床研究PROSTVAC是基于痘病毒的疫苗，包括了前列腺癌特异性抗原（PSA）的一段DNA编码序列。纳入125例最小症状的转移性CRPC患者随机2:1PROSTVAC-VF组(n=82)Days1,14,28,56,84,112,140用药初始免疫：PROSTVAC-V（2×108pfu）；随后加强免疫：PROSTVAC-F（1×109pfu）GM-CSF辅助治疗：接