妊娠期肝内胆汁淤积症研究课件

妊娠期肝内胆汁淤积症

陈志芳

流行病学(一)发病率为0.8％～12.0％，有明显地域和种族差异。智利最高，约为12～22％，其中以印第安混血儿最高。玻利维亚为9％，瑞典为2％～3％。我国上海、成都、重庆等地的发病率也有差异，从2％～5％不等。一项研究说明：克拉玛依地区少数民族的发病率〔14.3％〕明显高于汉族〔5.81％〕#。#克拉玛依地区妊娠肝内胆汁淤积症流行病学调查结果分析。中华围产医学杂志，2005，8〔3〕：165～167。

流行病学(二)孕妇年龄与ICP的关系20～25岁发病率为6.58％～30岁发病率为7.39％>30岁发病率为13.29％结论：>30岁的ICP发病率明显增高〔P<0.01〕

流行病学(二)ICP发病率在33～36周明显增高〔18.80％〕ICP的病因学〔一〕ICP的病因学〔二〕1.妊娠期肝内胆汁淤积症的遗传机理研究ICP发病有明显的地域性、种族性和家族聚集性,说明ICP有一定的遗传根底。目前已发表的少数家系调查说明[3,4],ICP呈现常染色体显性或X连锁显性遗传。ICP的病因学〔三〕妊娠期肝内胆汁淤积症的非遗传病因学研究性激素在ICP的发病机制中具有重要作用。雌激素:现多认为ICP的发生是患者肝脏对雌激素及其代谢产物过度敏感和反响异常而导致胆汁淤积。孕激素:近年的研究说明,孕激素在ICP发病中似乎起着更重要的作用。ICP患者体内孕激素的代谢正常妊娠者存在显著的差异。免疫因素:最近研究说明ICP的发生与免疫功能改变有关。ICP的病因学〔四〕环境因素:ICP在不同国家地区发病率有很大的差异,提示ICP发生可能与地理环境因素有关。各地具有不同的地理环境,气候特征,因而外源因素可以附加在遗传易感性上并导致该病的明显地域性

ICP的发生是多种因素共同作用的结果,而激素和遗传可能是关键因素。。

胆汁酸的生物化学性质〔一〕正常胆汁中UDCA仅占总胆汁酸的3%。因为胆汁酸的立体构型同时具有亲水面和疏水面,能降低脂、水两相之间的外表张力,促进脂类形成混合微。因此胆汁酸对脂类物质的消化吸收以及维持胆汁中胆固醇的溶解起重要作用。肝细胞损伤或分泌功能减退时,胆汁酸排泄不畅,导致血清胆汁酸增高,胆汁变稠,进入小肠的胆汁减少,胆流阻滞,发生胆汁淤积。胆汁酸的生物化学性质〔二〕疏水性胆汁酸如石胆酸及其前体鹅脱氧胆酸有肝细胞毒性:可溶解细胞膜结合的脂质,导致细胞膜损害、细胞完整性破坏、细胞内容物泄漏和细胞坏死。胆汁淤积也可通过免疫反响导致肝脏损害:胆淤型肝病的肝细胞外表异常表达Ⅰ类抗原,进而激活淋巴细胞介导的免疫反响.ICP对母儿的影响血清胆汁酸与皮肤瘙痒起始时间的关系【5】

。95例ICP患者均出现不同程度的皮肤瘙痒,且胆汁酸浓度越高瘙痒出现的时间越早。血清胆汁酸与肝功能的关系：血清胆汁酸越高,黄疸越明显,ALT,AST,TBIL越高,详见表1、2。血清胆汁酸与分娩结局的关系：血清胆汁酸越高,围产儿预后越差,详见表3。

【5】妊娠期肝内胆汁淤积症血清胆汁酸检测的临床意义临床军医杂志(ClinJMedOffic)2005年2月第33卷第1期三组转氨酶值比较

A组〔10.4～20ummol/L〕B组〔21～40〕C组〔>40〕三组TBIL,DBTL值比较

三组分娩情况比较ICP和正常孕妇血液流变学结果比较分组例数全血比粘度〔mpa.s〕毛细血管血浆粘度血沉高切中切低切ICP组1563.42±0.433.86±0.555.71±1.101.35±0.0972.79±19.91正常妊娠663.27±0.213.72±0.275.47±0.551.27±0.0651.95±12.16ICP组高切、中切、低切、毛细血管血浆粘度和血沉显著高于正常妊娠组〔P<0.005〕以上研究说明，ICP孕妇的血液流变学指标于正常孕妇相比较存在明显的异常变化，高、中、低切、血沉及血浆粘度均显著升高，提示红细胞变形能力的下降和聚集能力的增加，全血粘滞度增高，从而导致母婴微循环障碍及胎盘灌注能力下降，引起局部微循环障碍、胎盘功能减弱、胎儿缺氧缺血的主要原因之一。血流变异常ICP组、血流变正常ICP组和正常妊娠组凝血时间主要指标比较凝血时间分组例数PT(s)APTT(s)Fib(g/L)TT(S)血流变异常ICP4411.90±0.4633.17±2.695.69±0.8616.68±1.51血流变正常ICP11212..27±0.8033.32±2.684.95±1.0316.40±1.13正常妊娠组6612.41±0.7333.29±2.814.78±1.1516.32±1.18血流变异常ICP组与血流变正常ICP组及正常妊娠组相比PT显著缩短，Fib显著升高。*冯国芳。中国妇幼保健，2005，20〔8〕：991～993。ICP血流变异常组PT显著缩短，Fib显著升高，使孕妇血液呈现一种显著高凝、易栓的状态，形成微小血栓影响母婴微循环障碍，血液灌注量和氧交换急剧减少，引起围产不良结局。ICP的诊断

ICP的诊断参照1992年Rcycs[6]的标准:妊娠中晚期出现皮肤瘙痒,瘙痒只与妊娠有关,并排除内科疾病及皮肤病者。血清胆酸(TBA)升高,可超过正常值的100倍(正常值为20umol/L);肝功能实验显示转氨酶轻、中度升高(2～10倍);有黄疸者,血清总胆红素(TBIL)及直接胆红素(DBIL)升高,但TBIL波动在2021～810umoPL;无呕吐、严重食欲不振乏力病症者所有病症、体征及生化异常在产后4～6周内恢复正常。治疗〔一〕治疗〔二〕治疗〔三〕地塞米松：可诱导酶活性，能通过胎盘减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌，降低雌激素的产生减轻胆汁淤积；能促进胎肺成熟，防止早产儿发生呼吸窘迫综合；可使瘙痒病症缓解甚至消失。熊去氧胆酸〔UDCA〕：可保护胆管细胞,抑制疏水性胆酸的细胞毒性,保护肝细胞,抑制胆汁酸诱导的凋亡,包括抑制线粒体通透性的改变,刺激肝胆管的分泌作用,降低胆酸，改善胎儿环境，从而延长胎龄。治疗〔四〕治疗〔五〕治疗〔六〕治疗新进展〔一〕肝素治疗重度ICP治疗机制：目前发现肝素有２０余种功能，其治疗机制还处在研究之中。据报道，肝素能与许多激素及细胞因子结合，起肝素池作用，大剂量应用肝素可能起调节内分泌平衡的作用；妊娠期胎盘产生大量的肝素酶，使内源性肝素降解过多，引起血液高凝状态，影响脏器及组织的血液供给，使本来就处于相对缺血的肝脏血供更加减少，肝细胞缺血、缺氧、水肿，使毛细胆管肿胀、胆汁淤积。低剂量肝素治疗即可补充缺乏，对轻、中度患者即可起有效的治疗作用，但对重度患者要求在较短时间内快速降低胆酸，防止早产和死胎，所以肝素量需适当增加。治疗新进展〔二〕肝素治疗方案未分级肝素６２５０U＋５％葡萄糖５００ml或未分级肝素１２５００U＋５％葡萄糖５００ml，静脉滴注，４～６小时滴完，每日一次，夜间加低分子量肝素钠４０００U，每晚皮下注射。补充钙尔奇D片及维生素C片各１g。平均疗程６±３d。

治疗新进展〔三〕肝素治疗的有效性研究说明：肝素平均剂量１２５００U/d，平均１周左右即可显著将血清甘胆酸降至比较平安范围，对防治医源性和自发性早产有重要意义肝素治疗的平安性１２５００U/d剂量不引起孕妇血清指标及血小板的明显改变。未分级肝素是普通的钠盐，而肝素在体内必须要与钙离子鳌合后才起生物学活性，故与血小板竞争结合钙离子，引起血小板功能障碍而出血，因补充了钙剂和维生素C，防止了肝素治疗过程中可能出现的出血副作用。肝素不通过胎盘，对胎儿平安。中华医学杂志。２００５，８５〔６〕：４２０～４２１治疗新进展〔四〕S－腺苷蛋氨酸改善妊娠结局治疗机制：S－腺苷蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺肝蛋氨酸酶的作用下产生的生物活性化合