非发酵菌感染及耐药的现状与对策

非发酵菌感染及耐药的现状与对策

提纲

一.耐药菌的挑战

二.非发酵菌的定义与类型

三.非发酵菌的分布与临床耐药现状

四.非发酵菌的耐药机制

五.耐药菌感染的治疗对策

六.总结2/23/20252

非发酵菌感染及耐药的现状与对策一.耐药菌的挑战

*国家卫生计生委办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理

遏制细菌耐药的通知

国卫办医发［2017］10号

1.

细菌耐药已成为全球公共健康问题，2016G20杭州峰会上，细菌耐药问题被列入

主要议题并写入公报。71届联大上，世界各国对细菌耐药问题进了讨论，成为

联大有史以来讨论的第四个卫生议题

2.严格落实品种品规，其中碳青霉烯类注射控制在3个品规内，…原则上每2年，

最短不少于1年应进行目录调整

3.加强感染控制科、临床微生物室和临床药学科的学科建设，规范用药行为，促

进在合理用药中的作用

4.加强监测…………

5.要加强预防使用、联合使用和静脉输注抗菌药物管理，强化碳青霉烯类及替甲

环素等特殊使用级抗菌药物管理

6.……

7.……2/23/20253

非发酵菌感染及耐药的现状与对策一.耐药菌的挑战

*2014年4月WHO发布全球细菌耐药性报告

2/23/20254

非发酵菌感染及耐药的现状与对策2014年4月,WHO发布了基于114个会员国资料的《2014全球抗菌药物耐药调查的报告》抗菌药物广泛耐药性,已经出现在世界每一个角落《Nature》关注末日危机：后抗生素时代即将到来！“在后抗生素时代即使是普通感染和轻伤也有可能致命而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事,这种情况很可能就在二十一世纪发生” —KeijiFukuda在报告前言中写道

WorldHealthOrganization2014.ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportonsurveillance一.耐药菌的挑战

*WHO发布全球细菌耐药性报告

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策23,000死亡/年≅1架巨型喷气式飞机坠机/周世界其他地区的评估数据与此类似一.耐药菌的挑战

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策一.耐药菌的挑战

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策*超级细菌：对大多数临床应用的抗生素耐药的细菌目前所说的超级细菌指的是“ESKAPE”一.耐药菌的挑战

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策MDRPDRXDRMultiDrugResistantPanDrugResistant泛耐药ExtensiveDrugResistant(大量/广泛/大规模耐药)ExtremeDrugResistant(极端/极度耐药)*临床关于严重耐药的三个名词二.非发酵菌的定义与类型

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策

1.定义非发酵菌是一大群不发酵葡萄糖或以氧化形式利用糖、需氧或兼性厌氧、无芽孢的革兰阴性杆菌，多数为条件致病菌假单胞菌属铜绿假单胞菌

不动杆菌属

鲍曼不动杆菌

窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属

洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属黄杆菌属二.非发酵菌的定义与类型

2/23/202510

非发酵菌感染及耐药的现状与对策常见非发酵菌

>27%>55%天然耐药

碳青霉烯耐药率10

2/23/2025

11

非发酵菌感染及耐药的现状与对策三.非发酵菌的分布与临床耐药现状

*

临床分离细菌的分布状况

CHINET2015汪复,中国感染与化疗杂志2016;

14(5):

革兰阳性菌

29.8％

(26481/88778)

革兰阴性菌 70.2％(62297/88778)

--“阴盛阳衰”三.非发酵菌的分布与临床耐药现状

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策

*

CHINET2005-2015监测革兰阴性杆菌主要细菌分离率

大肠埃希菌（3949~）肺炎克雷伯菌（2136~）鲍曼不动杆菌（2016~）铜绿假单胞菌（2646~）阴沟肠杆菌（641~）嗜麦芽窄食单胞菌（1088~）3530201510525200520062007200820092010201120122013201420152005-2010年前六位：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄普单胞菌和阴沟肠杆菌2011年起：肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌排名开始上升

三.非发酵菌的分布与临床耐药现状

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*中国16家大型教学医院的临床调查数据

非发酵菌感染及耐药的现状与对策致病原总体分离情况(599例分离到694株菌)>50%三.非发酵菌的分布与临床耐药现状

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策2015年CHINET21841株非发酵菌对抗菌药的耐药率(%)抗菌药物头孢哌酮/舒巴坦阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星头孢吡肟美罗培南亚胺培南

耐药%27.928.237.8

41.3

41.644.543.847.5敏感%54.269.253.653.054.544.453.649.2三.非发酵菌的分布与临床耐药现状

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策2005-2015年CHINET报告铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率（%）25

25.225.123.431.6

26.428.5

28.7

24.5

25.2

35.1

35.8

33.832.5

30.5

30.5

29.1324.327.126.627.6201510

03530254020092010201120052012200620132007201420082015史上最严抗菌药物整治2/23/202516

非发酵菌感染及耐药的现状与对策*

铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药率的各地分布情况三.非发酵菌的分布与临床耐药现状2/23/202517

非发酵菌感染及耐药的现状与对策

三.非发酵菌的分布与临床耐药现状*铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药率的变迁史上最严抗菌药物整治2/23/202518

非发酵菌感染及耐药的现状与对策三.非发酵菌的分布与临床耐药现状*亚胺培南耐药铜绿假单胞菌全球状况2/23/202519

非发酵菌感染及耐药的现状与对策三.非发酵菌的分布与临床耐药现状*鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药率的各地分布情况2/23/202520

非发酵菌感染及耐药的现状与对策三.非发酵菌的分布与临床耐药现状*鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率变迁2/23/202521

非发酵菌感染及耐药的现状与对策三.非发酵菌的分布与临床耐药现状*亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌全球状况

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策三.非发酵菌的分布与临床耐药现状*嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁（中国CHINET2005-2010）

菌株数108812071180127416561661%（总株数）4.83.63.33.53.83.5%（革兰阴性菌）7.15.25.05.15.34.8%（非发酵菌）15.812.412.212.312.912.1（%）10

5

0200520062007200820092010

舒普深

SMZ-TMP耐药率左氧米诺环素1.细菌对受试抗菌药的耐药率近年趋向平稳；2.亚胺培南、美罗培南的耐药率25-30%；3.对舒普深的耐药率为18%，对特治星的耐药率为25%；头孢吡肟和头孢他啶的耐药率相仿，约20%4.对环丙沙星的耐药率约25%、对阿米卡星的耐药率约20%152025

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策三.

非发酵菌的分布与临床耐药现状

*

2015年CHINET嗜麦芽单胞菌对抗菌药耐药率（%）抗菌药物嗜麦芽窄食单胞菌（2804株）耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦左氧氟沙星复方磺胺甲噁唑米诺环素氯霉素头孢他啶替卡西林/克拉维酸23.79.07.02.111.336.426.949.187.292.0 93.158.553.851.3

四.非发酵菌的耐药机制

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策*典型的三种G

--非发酵菌的耐药酶丝氨酸β-内酰胺酶金属β-内酰胺酶HNOCCHCH2OHH2OZnZnOHH平松啓一編：耐性菌感染症的理論与実際,19981.β-内酰胺酶四.非发酵菌的耐药机制

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策*典型的三种G

--非发酵菌的耐药酶AmpC酶通常是由染色体介导,优先底物是头孢菌素,根据能否被β-内酰胺类抗生素诱导,以诱导酶和非诱导酶分布于不同细菌中诱导性AmpC酶存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、不动杆菌属、粘质沙雷菌、小肠结肠炎耶尔森菌、摩根菌属、吲哚阳性变形杆菌以及铜绿假单胞菌等非诱导性AmpC酶常由质粒携带，存在于大肠埃希菌、志贺菌属、克雷伯菌属等，其表达不受β-内酰胺类抗生素等诱导2.头孢菌素酶（AmpC)四.非发酵菌的耐药机制

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策*典型的三种G

--非发酵菌的耐药酶3.碳青霉烯酶(CRE)产碳青霉烯酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯耐药重要机制.该类酶包括A类KPC酶、B类金属酶IMP及VIM,NDM-1,及D类OXA-23和OXA-48中国CRE产生最主要的碳青霉烯酶为KPC-2,在大肠埃希菌.肺炎克雷伯菌,粘质沙雷菌.奇异变形杆菌等肠杆菌科中均有发现,流行地区包括浙江.上海.江苏.湖南.北京.山东等,长江三角洲地区发生率达30%左右《β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识》四.非发酵菌的耐药机制

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策*细菌对碳青霉烯类的耐药机制郑瑞,王玉明等.现代检验医学杂志.2012,2:7-14.产碳青霉烯酶产ESBL或AmpC酶伴外膜蛋白缺失外排泵将抗菌药物排出到菌体外，降低细菌细胞内的药物浓度，减弱抗菌药物的抗菌作用导致药物进入细菌细胞内的数量降低目前国际流行的主要有KPC、IMP、VIM、NDM酶,我国流行的主要为KPC和IMP酶使碳青霉烯类药物的MIC升高

五.耐药菌感染的治疗对策

1.从药物研发的角度考虑2/23/202528

非发酵菌感染及耐药的现状与对策开发对β--内酰胺酶更稳定的头孢菌素一代到四代

（四代半甚至五代）开发新的碳青霉烯类开发β-内酰胺酶的复合制剂开发其他抗菌药物（替加环素等）

五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策1.从药物研发的角度考虑*

但开发新抗菌药物越来越难最近30多年FDA批准除利奈唑烷(Linezolid,ZYVOX)几无全新抗菌药物,FDA2001年以来批准上市的“新”抗菌药仅有6个,莫西沙星.加替沙星.西地妥南匹伏酯(cefditorenpivoxil)艾他培南钠(Etapenemsodium),替加环素,但均非新化学实体(NCEs)本质上不是新药

五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策

β-内酰胺酶复方制剂是目前最有效的对抗β-内酰胺酶介导耐药的策略五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策

*

目前β-内酰胺酶抑制剂的作用机制及类型抑制耐药菌产生的β-内酰胺酶与β-内酰胺类抗生素联合使用使β-内酰胺环免遭水解,保护抗生素的抗菌作用根据β-内酰胺酶抑制剂的结构分为二类分为含有β-内酰胺环结构的抑制剂不含β-内酰胺环结构的抑制剂五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策*

主要的β

-内酰胺酶抑制剂常用β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸.舒巴坦.三唑巴坦均含β-内酰胺环,为不可逆竞争性化学合成抑制剂常用的β-内酰胺

酶抑制氧青霉烷类

克拉维酸

青霉烷类

舒巴坦他唑巴坦中国抗生素杂.2013;38(11):805-809五.耐药菌感染的治疗对策2/23/202533

非发酵菌感染及耐药的现状与对策

*

克拉维酸.舒巴坦和他唑巴坦特性比较3种酶抑制剂的特性比较酶抑制剂抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶产生他唑巴坦++++++++++++克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++舒巴坦与他唑巴坦的抑菌谱相同他唑巴坦的抑酶强度、稳定性较好克拉维酸易诱导产酶，舒巴坦诱导产酶作用较小五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策*临床常用β-内酰胺酶复合制剂酶抑制剂β-内酰胺药物商品名剂型舒巴坦头孢哌酮舒普深®IV克拉维酸替卡西林特美汀®IV舒巴坦氨苄西林优立新®PO,IV克拉维酸阿莫西林力百汀®PO,IV他唑巴坦哌拉西林特治星®IV五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策*β-内酰胺酶复合制剂抗菌作用的比较细菌氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦革兰阳性球菌+++++甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌+++++卡他莫拉菌+++++流感嗜血杆菌+++++++++++大肠埃希菌+++++++++++++++肺炎克雷伯菌++++++++++肠杆菌属-++++++铜绿假单胞菌--++++++嗜麦芽窄食单胞菌--+++-++

五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策*β-内酰胺酶复方的临床适应证产β内酰胺酶的细菌感染中重度感染的经验治疗需氧菌与厌氧菌所致的混合感染口服制剂也可用于社区常见感染的治疗

五.耐药菌感染的治疗对策

2.从临床合理用药的角度考虑

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策*了解目前常用抗菌药物与细菌耐药的相关性MRSAVRE产ESBLs菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌四代头孢菌素(头孢吡肟)碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南)三代头孢菌素喹诺酮

五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策*

个体化原则—MDR感染者的特征老年人的生理特点及用药注意点抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类哺乳期妇女抗菌药物的应用新生儿的生理特点及用药注意点肝功能减退时抗菌药物的应用肾功能减退时抗菌药物的应用免疫功能低下时抗菌药物的应用

五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策*

个体化原则--MDR感染者病情的危重性单一部位感染和多部位感染单数菌感染和多数菌感染血液动力学的稳定与否机械辅助装置和静脉通道管理有无脏器功能障碍（单器官／多器官）有无外科介入五.耐药菌感染的治疗对策

3.新概念的应用

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策*PK/PD理论的应用PK:研究机体对药物的作用(ADME)PD:研究药物对机体的作用,剂量对药效的影响,药物对临床疾病的效果PK/PD将剂量-时间-浓度-效应的关系联系在一起研究五.耐药菌感染的治疗对策

3.新概念的应用

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策*PK/PD理论的应用

正确的用法.用量.给药途径及给药间隔制订与执行MIC美罗培南1000mg静脉快速滴注30分钟与持续滴注180分钟所得到的T>MIC大不相同因此,临床的抗菌作用结果表现是不一样的T>MIC五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策3.新概念的应用

*PK/PD理论哌拉西林/他唑巴坦不同给药方案下抗铜绿假单孢菌感染的疗效持续静滴组（n=41)间歇给药组（n=38)P14天死亡率12.2%31.6%0.04住院时间(d)21(3～98)38(6～131)0.02持续静滴:

3.375

q8h

4h滴注间歇给药：3.375

q6h

30分钟滴注在APACHII评分＞17的患者中,持续静滴组的14天死亡率及住院时间均明显低于间歇静滴组五.耐药菌感染的治疗对策

目前临床常见的非发酵耐药菌感染主要是耐碳青霉烯铜绿

假单胞菌.鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌,临床在抗菌

药物使用时应遵循指南与基本原则2/23/202543

非发酵菌感染及耐药的现状与对策4.抗菌药物的合理使用提高抗菌药物的处方质量和监管力度,严把使用指征，努力减少不必要和不合理的抗菌药物处方美国CDC指出:应对耐药应该做到五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策4.抗菌药物的合理使用*针对铜绿假单胞菌的治疗选择

青霉素类: 哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸

头孢菌素类:头孢他啶.头孢哌酮.头孢哌酮/舒巴坦.头孢吡肟

碳青霉烯类:亚胺培南.美罗培南.帕尼培南

氨基糖苷类: 

庆大霉素.妥布霉素.阿米卡星异帕米星

氟喹诺酮类:

环丙沙星.左氧氟沙星

除尿路感染外通常联合用药,β内酰胺类＋（AG或FQ）必要时+阿奇霉素以溶解生物膜五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策4.抗菌药物的合理使用*对碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌感染的治疗选用药物头孢哌酮/舒巴坦环丙沙星（根据药敏）氨基糖苷类（根据药敏）粘菌素静脉给药备注部分菌株仍对氨曲南.头孢他啶或头孢他啶+AG可能有效

五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策4.抗菌药物的合理使用*ATS指南对MDR铜绿假单胞菌感染的治疗推荐

五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策4.抗菌药物的合理使用*铜绿假单胞菌感染的治疗原则足量：如舒普深3gq8h或q6h足疗程：疗程过短易于复发联合用药:β-内酰胺+氨基糖苷类：协同,后者不良反应大β-内酰胺+环丙沙星：无协同,后者组织浓度高,抑制biofilm五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策4.抗菌药物的合理使用*对于鲍曼不动杆菌感染的治疗

头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用JCM

25(9):1725-1729

对于亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌,头孢哌酮与舒巴

坦的协同作用更强,抗菌活性高于亚胺培南/舒巴坦五.耐药菌感染的治疗对策

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非发酵菌感染及耐药的现状与对策

4.抗菌药物的合理使用*对于鲍曼不动杆菌感染的治疗头孢哌酮舒巴