第五章镇静催眠药和抗癫痫药

第五章镇静催眠药和抗癫痫药第五章镇静催眠药和抗癫痫药巴比妥类药物(Barbiturates)苯并二氮卓类药物(Benzodiazepines)其它杂环类药物(OtherHeterocycles)按结构类型分为:第一节苯二氮卓类催眠镇静药(Sedative-hypnoticsofBenzodiazepines)苯并二氮卓类药物

苯二氮卓类药物就是20世纪60年代以来发展起来得一类镇静、催眠、抗焦虑药,由于其作用优良,毒副作用较小,目前几乎已取代传统得巴比妥类药物而成为镇静、催眠、抗焦虑得首选药物。苯并二氮卓类药物得发现作用机理当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时,则GABA就更易打开Cl通道,导致镇静、催眠、抗焦虑,抗惊厥与中枢性肌松等药理作用。构效关系7位引入吸电子基团能增强生理活性在6、8位或9位引入吸电子基团则活性降低在6、8位或9位引入吸电子基团则活性降低当A环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代,仍有较好得生理活性构效关系在1位H上引入甲基可增强活性2位羰基氧若用二个氢原子或一个硫原子取代则活性有所下降3位得—个氢原子可被羟基取代,虽然活性稍有下降,但毒性很低4,5位双键饱与可导致活性降低构效关系5位为苯基取代,专属性很强,若以其它基团替代,活性降低在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性代表药物药物名称R1R2R3R4奥沙西泮OxazepamClHOHH替马西泮TemazepamClCH3OHH劳拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮FludiazepamClCH3HF构效关系1位与2位拼入三氮唑可提高稳定性活性均比地西泮强几十倍大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静构效关系4,5-位拼入含氧得噁唑环增加药物得稳定性构效关系生物电子等排体仍有较好得镇静催眠作用

代谢MetabolismprogressmainlyinLiversimilarwithBarbituratesN-demethylation;Ringscissionat1,2position;HydroxylationatC-3;phenolichydroxylationatphenolichydroxyl;Reductionofnitrogenoxides;

代谢地西泮代谢过程地西泮Diazepam

地西泮(Diazepam,安定),为目前临床上常用药物。地西泮Diazepam

地西泮合成奥沙西泮Oxazepam

地西泮得代谢产物,毒性低,副作用小。3位就是手性碳,右旋体得活性比左旋体强,目前在临床使用得就是外消旋体。奥沙西泮Oxazepam

奥沙西泮在酸中加热,可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺与甘氨酸(图5-5),前者具有芳伯胺得特征反应,加亚硝酸钠试液,再加碱性β-萘酚,生成橙红色沉淀,可用来区别水解后不能生成芳伯胺得苯二氮卓药物,如地西泮。奥沙西泮Oxazepam

奥沙西泮合成艾司唑仑Estazolam

就是苯二氮卓得1,2位并入三唑环,不仅增强了代谢稳定性,使药物不易1,2位水解开环,而且增加了药物与受体得亲与力,因此增强了药物得生理活性,其镇静催眠作用比硝西泮强2、4~4倍。还具有广谱抗惊厥作用。艾司唑仑Estazolam

艾司唑仑合成第二节非苯二氮卓类GABAA受体激动剂(NonbenzodiazepineGABAAAgonists

)吡咯酮类Pyrrolone佐匹克隆(Zopiclone)第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂药物“第三代催眠药”

长期用药突然停药时会产生戒断症状咪唑并吡啶类imidazopyridine

唑吡坦扎来普隆咪唑并吡啶类imidazopyridine酒石酸唑吡坦(ZolpidemTartrate)

第三节抗癫痫药(Antiepileptics

)作用机理

癫痫就是一种常见得发作性神经症状,机理尚不清楚,一般认为就是大脑局部病灶神经元兴奋性过高,反复发生阵发性放电而引起得脑功能异常。该类疾病常具有突发性、暂时性与反复发作得特点。作用机理

抗癫痫药得作用可通过两种方式来实现:1防止或减轻中枢病灶神经元得过度放电2提高正常脑组织得兴奋阈从而减弱来自病灶得兴奋扩散,防止癫痫发作

巴比妥类及同型药物

第一代催眠药,由于长期用药可产生成瘾性。用量大时可抑制呼吸中枢而造成死亡,到20世纪60年代初发展了第二代苯并二氮杂卓类催眠药。目前巴比妥类较少用于镇静催眠,主要用于抗癫痫。

巴比妥类及同型药物

临床常用巴比妥药物得结构及作用时间

巴比妥类及同型药物

构效关系1、镇静作用得强度与起效得快慢,与药物得理化性质有关。与活性有关得理化性质主要就是药物得酸性离解常数pKa与脂水分配系数。barbituricacidmonolactim

dilactim

trilactimpKa7、1---8、111、7---12、7

巴比妥类及同型药物

构效关系2、作用时间得长短与体内得代谢过程有关。

巴比妥类及同型药物

构效关系当5位取代基为芳烃或饱与烷烃时,由于其不易氧化,因而作用时间长。一般氧化产物为酚或饱与醇,然后与葡萄糖醛酸轭合(glucuronideconjugate)排出体外。

巴比妥类及同型药物

构效关系

巴比妥类及同型药物

2位S取代得硫巴比妥类代谢往往就是脱硫生成相应得O取代物,如硫喷妥脱硫生成戊巴比妥。构效关系

巴比妥类及同型药物

N上有烷基取代得巴比妥类代谢得另一途径就是N－脱烷基。这种代谢发生比较缓慢,而且排出也比较缓慢,所以一般就是长效得催眠药。构效关系

苯巴比妥Phenobarbital

最早用于抗癫痫得有机合成药,目前仍广泛用于临床,为癫痫大发作及局限性发作得重要药物。作用机理为抑制中枢神经系单突触与多突触传递,导致神经细胞兴奋性降低,也增加运动皮质得电刺激阈值,因而提高了发作得阈值。

苯巴比妥Phenobarbital

分子中具有酰脲结构,水溶液放置过久易水解,产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为避免水解失效,所以苯巴比妥钠盐制成粉针供药用,临用时溶解。苯巴比妥钠露置于空气中,易吸潮,亦可发生水解现象。苯巴比妥得合成巴比妥类同型物HomotypicaldrugsofBarbiturates

结构类型X结构类型X巴比妥类噁唑烷酮类乙内酰脲类丁二酰亚胺类巴比妥类同型物HomotypicaldrugsofBarbitur