侵袭性曲霉菌病的诊疗讲义

侵袭性曲霉菌病的诊疗

病例一患者，男，37岁职业：蔬菜大棚种植户（中牟）主诉：发热、咳嗽伴咯血3天，加重1天现病史：清理大棚垃圾后第二天出现发热、咳嗽伴咯血，于当地卫生所诊治效果不佳（具体诊疗方案不详），且病情加重，遂入住我院辅助检查：实验室：血象WBC:15.8×109/L其余正常，CRP106.5mg/LPCT0.6ng/mlG实验（72pg/ml）、GM实验(0.675pg/ml)支气管镜：发现左肺下叶支气管真菌孢子及菌丝，涂片及病理均符合烟曲霉2025/4/112

气管镜检查后病理2025/4/11肺窗：实变+磨玻璃影（12-8-15）2025/4/114纵隔窗12-8-152025/4/115抗真菌治疗8天后（12-8-23）2025/4/116

病例二患者，男，31岁职业：汽车修理工入院日期：2012-4-17主诉：纳差、恶心20天，皮肤粘膜黄染并尿黄2周，加重4天

现病史患者20天前无明显诱因出现纳差、乏力、腹胀，当地医院检查HBsAg阳性，转氨酶明显↑（具体不详），当地治疗一周（具体不详），效差2周前→全身皮肤粘膜黄染，腹胀，食欲减退，伴有腹泻，无发热、呕吐，无便血及神志不清，4天前黄疸明显加重，并予口服“拉米夫定”抗病毒治疗，现为求进一步诊治→我院临床以黄疸原因待查收住入院

入院辅助检查2012-4-18血常规：WBC:5.8×109/L,Neu:4.1×109/L,RBC:4.91×1012/L,Hb:141g/L,PLT:90×109/LAFP:141.60ng/ml(0-16)CEA:2.5ng/ml(0-6)

甲功七项T3:1.86ng/ml(0.61-1.81)T4:27.10ug/dl(4.5-10.9)FT3:7.55pmol/L(3.5-6.5)FT4:53.36pmol/L(11.5-22.7)TSH3UL:0.005uIU/ml(0.55-4.78)ATG-Ab:46.0U/ml(0-60)TPO-Ab:24.7U/ml(0-60)

肝脏相关实验室检查HBV-M:

HBsAg:阳性HBsAb:阳性HBeAg:阳性HBeAb:阴性HBcAb:阳性HBV-DNA:2.55×105IU/ml肝功能：ALT:380U/L

AST:299U/L

TP:57.8g/L

ALB:38.1g/LGLO:19.7g/L

TBIL:616.7umol/L

DBIL:391.4umol/LIBIL:255.3umol/L

ALP:248U/L

GGT:59U/L

PA:28mg/L

CHE:1.8KU/L

TBA:336.3umoL/L自身抗体谱全阴性2012-4-18:胸部正位片：右侧膈面幕状粘连，请结合临床2012-4-18：ECG:窦性心律，部分导联T波异常2核医学科检查甲状腺Ⅱ度肿大，心率90次/分印象：甲亢合并肝损伤2012-4-20甲状腺摄131碘率减低

内分泌科会诊意见考虑:1.亚急性甲状腺炎致肝功损害可能性大；2.乙型病毒性肝炎建议：继续应用心得安治疗，暂可不用抗甲状腺药物；激素应用：一方面减轻甲状腺破坏，另一方面，可治疗淤胆性肝损害。

治疗方案2012-4-25：甲泼尼松龙：80mg2012-4-26开始口服甲泼尼龙片8mg,tid,po5-12甲泼尼松龙12mg,qd,po

应用激素等综合治疗后（2012-5-1）甲功五项较2012-4-18好转T3:0.36ng/ml(0.61-1.81)T4:4.5ug/dl(4.5-10.9)FT3:2.39pmol/L(3.5-6.5)FT4:11.42pmol/L(11.5-22.7)TSH3UL:0.003uIU/ml(0.55-4.78)AFP:244.8ng/ml2012-5-8病情变化出现发热，最高38.5℃TSH持续降低，FT3、FT4降低，考虑甲状腺功能减退加用小剂量左甲状腺素治疗。继续血浆吸附治疗5-8CT发现异常肺部CT当时我们的抗感染治疗方案2012-5-9——2012-5-21口服伏立康唑片200mg,bid,po2012-5-13——2012-5-21哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗5-18复查CT

抗真菌药物应用2012-5-9——2012-5-21口服伏立康唑片200mg,bid,po2012-5-13——2012-5-21哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗5-21——5-31伏立康唑针200mg(威凡)，ivgtt,q12h联合替考拉宁针2012-5-29影像学意见1、双肺多发团块、空洞；2、左下肺炎症；3、左侧气胸；4、左侧肋膈角稍钝；请结合临床及其他相关检查。

肺穿刺活检HE染色（肺结节穿刺）六胺银染色（肺结节穿刺）（肺结节穿刺）真菌感染，形态学符合曲霉菌感染。病理诊断

继续抗真菌药物应用5-31——6-14卡泊芬净针治疗6-14口服伊曲康唑序贯治疗

治疗后复查（6-26）

病例三患者，男，45岁职业：农民现病史：肝硬化患者，入院治疗肝硬化过程中2014-12-23日患者突然出现发热39.5°、咳嗽及咯血相关实验室检查：血象WBC:20.5×109/L，CRP151.6mg/LPCT0.65ng/mlG实验45pg/ml、GM实验0.35pg/ml

2014-12-252025/4/1133

治疗方案因炎性指标高，考虑细菌感染，应用亚胺培南抗细菌治疗治疗5天后，病人症状加重2014-12-302025/4/1135

病情变化过程会诊意见（2015-1-1）：双肺弥漫性结节、小空洞及结节乳晕征，病变较2014-12-25片加重，考虑侵袭性曲霉菌感染。治疗：应用威凡针（伏立康唑）规范治疗，首剂加倍400mg，第二天起200mg2015-1-4出现头痛、呕吐症状，建议MRI检查2015-1-5MRI2025/4/1137

2015-1-1应用伏立康唑治疗后，发热、咳嗽及咯血症状逐渐好转2015-1-5出现右眼视物模糊2015-1-8日右眼失明2015-1-6CT2025/4/1139

2015-1-9眼部摘除术后曲菌病原学检测2025/4/11402015-1-15MRI2025/4/1141

治疗结果2015-1-20病人症状、体征及影像学均明显情好转出院治疗：采用威凡片口服一月序贯治疗

病例四患者，男，23岁急性髓性白血病患者急性髓性白血病2013-04-262013-9-122013-7-172013-8-132025/4/11442013-9-28粒细胞缺乏2周患者出现发热2013-9-28CT检查2013-09-282025/4/11462013-10-152025/4/1147

治疗过程2013-10-16开始应用伏立康唑规范治疗治疗一月后病情逐渐好转，但仍有发热2013-11-27复查CT2013-11-272025/4/1149

治疗过程2013-11-28开应用伏立康唑联合卡泊芬净规范治疗2014-2-1症状消失，改用伏立康唑片序贯治疗2014-3-15复查CT2014-03-152025/4/1151

病例五患儿，女，5月现病史：无明显诱因（后来一再追问病史，家属诉睡了3天潮湿有霉味的褥子）出现寒战、高热实验室检查：多次WBC均超过5万，多次CRP及PCT均显著增高，多次G试验及GM试验均为阴性（低于60及0.5）临床：应用亚胺培南联合替考拉宁抗细菌治疗2015-12-31CT2025/4/112016-1-8CT2025/4/112016-1-152025/4/11

2016-1-17我们给患儿穿刺活检，穿刺病理考虑炎症，涂片为炎症，穿刺组织条细菌培养5天后无异常2016-1-25号痰结果烟曲菌即刻应用威凡（伏立康唑）治疗治疗近一月后复查CT（2016-2-14）2025/4/11

继续采取各种治疗方式抗真菌治疗4-7出院2025/4/112016-05-1复查CT2025/4/11

病例六患者，男，48岁，糖尿病患者，出租车司机现病史：开一白天出租车后，晚上喝酒4两，和朋友打麻将至凌晨3天，第二天出现咳嗽，第三天寒战、高热第四天（2015-5-26）入住我院ICU，CT检查

2015-5-262025/4/1161

治疗方案及过程2015-5-26ICU即刻给予抗细菌、抗真菌及抗病毒治疗2015-6-3床旁支气管镜检查发现烟曲菌2015-6-4改用抗真菌治疗治疗10天后复查CT2015-06-06继续应用威凡抗真菌治疗2025/4/1163治疗33天后（2015-7-9）复查2025/4/1164

经验和体会

肺部侵袭性曲霉菌病（IPA）的临床及影像学表现均非常复杂、诊疗难度大那么我们该如何去诊断呢？？诊断思路及方法之一：了解真菌感染的相关知识了解真菌病的发生条件：①真菌的特性和接触数量；②宿主的免疫状态；③环境条件影响宿主与真菌之间的关系。了解宿主因素：①基础疾病影响：常见的有结核、恶性肿瘤、糖尿病、营养不良、烧伤、严重的创伤、肝硬化、血液系统疾病及慢阻肺等；②长期大量使用广谱抗生素；③使用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、放化疗后、器官移植、气管插管等；④获得性免疫缺陷综合征对于无宿主因素患者：需要了解是否有接触大量真菌的病史，比如隧道工、拆房、蔬菜大棚种植户、接触大量霉烂物质等2025/4/1166诊断思路及方法之二：曲菌相关的检查G实验或/和GM实验：尤其GM实验曲霉菌的病原学证据：包括各种培养、涂片及病理学证据。其中培养有：痰培养、血培养、组织培养、灌洗液培养、分泌物及排泄物培养、胸腔积液培养等等；涂片：常有支气管灌洗液、支气管活检、穿刺活检组织；病理学：常常是经支气管镜活检及穿刺活检的组织影像学检查：HRCT平扫、HRCT增强、CTPA以及HRCT复查，尤其影像学复查尤为重要2025/4/1167

曲霉菌丝的涂片2025/4/1168诊断思路及方法之三：了解曲菌的病理学特点主要是急性渗出性炎、脓肿、坏死性溃疡、肉芽肿及结节性损坏，上述病理变化主要以侵犯小血管和支气管为表现方式，小血管受侵后的出现梗死、化脓、出血、水肿；而支气管侵犯后则表现为支气管肉芽肿及侵入性气管支气管炎2025/4/1169

诊断思路及方法之四：了解侵袭性曲菌的典型征象

空洞：小空洞、不规则空洞、空气新月征空洞；结节伴乳晕征；支气管树芽征及支气管侵犯；④磨玻璃影，均在结节、空洞、实变、肿块性病灶周围；空气新月征或球形空洞+结节浸润伴有中心坏死是本型曲菌病特征性表现2025/4/1170空洞：小空洞2025/4/1171空洞：空气新月征2025/4/1172

空洞（真菌球）2025/4/1173空洞：不规则空洞2025/4/1174不规则空洞2025/4/1175

结节乳晕征2025/4/1176

结节乳晕征2025/4/1177

支气管树芽征2025/4/1178大支气管侵犯2025/4/1179较明确的诊断1：浸润影、结节（乳晕征）、空洞2025/4/1180较明确诊断2：空气新月征+磨玻璃影+结节+结节乳晕征2025/4/1181诊断思路及方法之五：曲菌的演变特点

（IPA影像改变与感染时间和真菌负荷）82支气管血管浸润影像支气管扩张树芽征磨玻璃结节+晕轮实变播散真菌负荷NucciMetal.Haematologica2013:16572025/4/1182诊断思路及方法之五：曲菌的演变特点1.征象：非典型（单一）——典型（多种征象共存）：即从结节——磨玻璃结节——支气管侵犯（小气道-树丫征）——磨玻璃影——实变——空洞（空气新月征）；2.症状：轻度——重度；3.范围：局限——弥漫；4.疗效：疗效好——疗效差；2025/4/1183肺部侵袭性曲菌病诊断的具体方法1无宿主因素：非典型征象（较少有典型征象）+大量真菌接触史→疑诊→真菌检测（诊断驱动治疗）→积极寻找病原学（血培养、支气管灌洗液或活检组织做涂片、病理、培养）宿主因素：①非典型征象+宿主因素→疑诊→真菌检测（诊断驱动治疗）→寻找病原学（血培养、支气管灌洗液或活检组织做涂片、病理、培养）②典型征象+宿主因素+真菌检测（符合临床诊断）→诊断驱动治疗的同时寻找病原学或病理证据2025/4/1184肺部侵袭性曲菌病诊断的具体方法2无条件进行病原学检查（气管镜与活检均不能做时）：①非典型征象+宿主因素→疑诊→影像学动态观察（建议复查1次2次/周CT)当病变从非典型向典型转变时→