毒理学基础期末复习总结培训资料

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第一章绪论

一.现代毒理学：是研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的伤害作用/有害

效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。

二.研究领域：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。

第二章毒理学基本概念

1.外源化学物（xenobiolic：sj是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在

体内呈现一定生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质

2.毒性：是指物质引起生物体有害作用的固有能力。

3.毒效应：是指化学物毒性在某”条件下引起机体健康有害作用，改变条件就可能影峋毒

效应。

4.毒物：是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。

5.伤害作用（adve松effe）c：t是指影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或者病理伤害，或者

降低生物体对外界环境应激的反应能力。有害作用也称为健康效应。

6.非伤害作用：机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界

不利因素影响的易感性也不应增高。

7.适应：足生物体对环境条件改变的反应，此反应无不可逆的紊乱和不超过正常稳态。

8.耐受：是早先的暴露导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。

9.抗性：用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传学改变，与未暴露的群体相比有更多

的个体对该化学物不易感性。

10.暴露剂量：表示个人或者人群暴露的物质的量，在实验情况下，动物暴露剂量被称为赋予

剂量。（暴露剂量又可分为潜在剂量和应用剂量）

潜在剂量：是指机体实际摄入、吸入或者应用于皮肤的外源化学物的量。

应用剂量：是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。

内剂量：为经吸收到机体血流的外源化学物的量。

靶器官剂量：为发生伤害作用部位的外源化学物的量，可更好地反映剂量-效应之间的联

系。也称为到达剂量。

生物有效剂量:在发生有害作用的细胞或者部位的量，是到达剂量的一部份。

暴露特征是决定外源化学物对机体伤害作用的另••个重要因素，暴露特征包括暴露途行和暴

露期限及暴露频率。

11.剂量-反应关系的意义：

（1）、确认该效应是该化学物或者药物毒性（或者药效）反应；

（2）、定量剂量-反应的信息可确定所研究群体的平均（中位数）反应和易感性范围，并预

计易感人群发生反应的剂量；

（3）、剂量-反应曲线的斜率给出了有效剂量范围内随着剂量的增加，受影响对象比例的变

化。

（4）、剂量-反应曲线左侧的形状特殊可能表示人群中存在一定比例的极易感的亚人群。

（5）、如果在类似条件下采集的信息，可能定量比较不同化学物对特定的终点反应的平均值

和范围；

⑹、从剂量-反应数据可得到未观察到效应水平（NOEL）或者未观察到有害效应水平（NOAEL）,

也可得到基准剂量。

12.效应：量反应，表示暴露•定剂量外来化学物后所造成的个体、器官或者组织的生物学改

变“此种变化的程度用计量单位来表示，例如毫克、单位等。

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反应：质反应，指暴露某一化学物的群体中浮现某种效应的个体在群体中所占比率，普通以

百分率或者比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能以“有''或者，无"、“异常”或者“

正常”等计数资料来表示。

13.靶器官：外源化学物E以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。

器官成为靶器官的原因：

（1）、器官在体内的解剖位置和功能

（2）、该器官的血液供应

（3）、具有特殊的摄入系统

（4）,代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡

（5）、存在特殊的酶或者生化途径

（6）、毒物与特殊的生物大份子结合

（7）、对损伤的修复能力

（8）、对特异损伤的易感性

14.暴露生物标志：是测定组织、体液或者排泄物中吸收的外源化学物其代谢物或者与内源

性物质的反应产物，作为吸收剂量或者靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。

效应生物标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或者其它改变的指标，包括反映早

期生物效应、结构和（或者）功能改变及疾病的三类生物标志，提示与不同靶剂量的外源化

学物或者其代谢物有关联的对健康有害的效应的信息。

易感性生物标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有

或者后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标,（易感性生物学标志可用以筛检易

感人群，保护高危人群）

15.半数致死剂量或者浓度（LD50或者LC50）：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或者

浓度。（它是一个经过统计学处理计算得到的数值，常用以表示急性毒性的大小。）

16.观察到有害作用的最低水平（LOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种

物质引起机体（人或者实验动物）某种有害作用的最低剂量或者浓度，此种有害改变与同•物

质、品系的正常（对照）机体是可以区别的。

17.木观察到有害作用的水平（NOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外

源化学物不引起机体（人或者实验动物）发生可检测到的有害作用的最高剂量或者浓度。

18.阈值：指一种物质使巩体（人或者实验动物）开始发生效应的剂量或者浓度，即低于阈

值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。

19.安全限值：是指对某种环境因素（物理、化学和生物）的总摄入量的限制性量值或者在

生活和生产环境中各种介质（空气、水、食物、土壤等）中所规定的浓度和暴露时间的限制

性量值，在低于该浓度和暴露时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和（或者）间

接的有害作用。

20.实际安全剂量（VSD）：化学致癌物的VSD,是指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额

痛症发生率低于1（）6即100力人中癌症超额发生低于1人.

21.急性毒作用带（Zac）：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，Zac=LD50/Limaco

22.慢性毒作用带（Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，Zch=Limac/Limcho

23.毒理学的研究方法

1.体内试验2.体外试验3.人体观察4.流行病学研究

第三章化学毒物在体内的生物转运与生物转化

一.1.脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相

中溶解度的比值。

2.机体对「化学毒物的处置包括吸收、分布、代谢和排泄四个过程（乂称ADME过程）

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3.生物转运：在这ADME过程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是化学毒物穿越

生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化，故统称为生物转运。

4.生物转化：代谢是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为

新的衍生物的过程，称之为生物转化。

二.主动转运：化学毒物在载体的参预下，逆浓度梯度通过生•物膜的过程。

特点：(1)转运系统对于化学毒物的结构具有特

异选择性，惟独具备某种结构特征的物质才干被转运；

(2)载体具有一定的容量，在底物达到一定浓度后，转运系统可被饱和，即存在转运极限

(3)使用同一转运系统转运的化学毒物之间可发生竞争性抑制；

(4)需要消耗能量，代谢抑制剂可以阻断转运过程；

三.蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组

织器官的现象称为蓄枳。

四.贮存库：凡是化学毒物蓄积的部位均可认为是贮存库。

五.常用的贮存库：

(1)血浆蛋白作为贮存库

(2)肝脏、肾脏作为贮存库

(3)脂肪组织作为贮存库

(4)骨骼作为贮存库

六.代谢解毒：化学毒物经过生物转化后成为低毒或者无毒的代谢物，这一过程称为代谢

解毒

七.代谢活化：化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生

致突变、致癌、致畸作用，这种现象称为代谢活化。

A.活性中间产物分四类：亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原反应物

九.生物转化涉及两大类反应：I相反应和H相反应。I相反应包括氧化反应、还原反应和

水解反应，II相反应即结合反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化、与谷胱甘

肽结合及与氨基酸结合。

十.1.细胞色素P450酶系：细胞色素P45U含有的血红素铁在还原态时与CO结合所形成的复

合物在光谱450nm处有最大的吸收峰而得名。又称为混合功能氧化酣(MFO)或者单加氧

酶。

2.细胞色素P450酶系主要由三种成份组成，即血红蛋白类(细胞色素P450和细胞色素

b5)、黄素蛋白(NADPH-细胞色素P450还原酣)和磷脂。

3.分类原则和命名方法(P54)

十一.II相反应的辅因子

I.前萄糖醛酸结合反应的辅因子主要为尿苗二磷酸前萄糖醛酸

2硫酸结合反应的辅因子是3、磷酸腺甘S-磷腺硫酸(PAPS)

十二.遗传多态性：系指在群体中浮现了频率大于1%的多种等位基因形式。

十三.酶的诱导：许多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强，这种现

象称为酣的诱导。

诱导剂：凡具有诱导效应的化学毒物称为诱导剂。

第四章毒作用机制

一.终毒物ultimatetoxicani是指直接与内源靶份子反应或者引起机体生物学微环境的改变、

导致机体结构和功能紊乱、表现毒物毒性的化学物。

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一.血/气分配系数：当呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺

泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。

二.目前认为引起物种、品系、个体差异的主要因素有：

1.解剖结构、生理与生化的差异

2.代谢转化的差异

3.代谢酶的遗传多态性

4.修复功能的个体差异

5.受体的个体差异6.

机体其他因素的影响

三.联合作用的类型

（一）非交互作用

1.相加作用：相加作用指两种或者两种以上化学物，各自以相似的方式和机制，作用于相

同的靶，但它们的毒性彼此互不影响，其对机体产生的毒效应等于各化学物单独对机体产生

效应的算术总和，也称为简单的相似作用或者剂量相加作用

2.独立作用：独立作用指两种或者两种以上化学物，由于其作用模式和作用部位等不同，所

引起的生物学效应彼此互不影响，表现出各自的毒效应，也称为简单的不同作用或者反应/

效应相加作用

（二）交互作用

1.协同作用：协同作用指两种或者两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应大于各化学

物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强

2.拮抗作用：拮抗作用指两种或者两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应低于各化学

物单独毒效应的总和。

第六章普通毒性作用

一.普通毒性评价和研究的目的

1.确定受试物毒作用的表现和性质

2.确定受成物毒作用的剂量-反应（效应）关系

3.确定毒作用的靶器官

4.确定伤害的可逆性

二.实验动物选择基本原则：

选择对受试物吸收，代谢，生物化学和毒理学特征与人最接近的物种;自然寿命不太长的物

种;易于饲养和实验操作的物种;经济并易于获得的物种。

三.急性毒性：是实验动物一次接触或者24h内接触多次一定剂量的某种外源化学物短期内

所产生的健康伤害作用和致死效应。

四.急性毒性试验的目的

1通.过急性毒性试验可确定受试物的列系列急性毒性参数，以LD50为最主要的参数，

并根据LD50值进行急性毒性分级。其他毒性参数还有绝对致死剂量、最小致死剂量和最大

非致死剂量等。

2通.过观察实验动物的中毒表现和死亡情况，初步评价受试物对动物的毒性和对人体

产生伤害的危（wei）险性大小、毒效应特征、靶器官、剂量一反应（效应）关系和。

3为.亚急性、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依捱，

并为选择观察指标提出建议。

4提.供毒理学机制研究的初步线索。

五.急性毒性替代试验

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1、限量试验

2、固定剂量法

3、急性毒性分级法

4、上下法

六.局部毒性作用:亦称局部刺激作用，指机体暴露于化学物后,在其接触和暴露部份造成局部

毒性损伤，刺激（如眼刺激，皮肤刺激）和（或者）变态反应等.

七.眼刺激试验

眼刺激试验的观察终点为眼刺激和眼腐蚀。

眼刺激性指眼球表面接触受试物后所产生的可逆性炎症变化。

眼腐蚀性指眼睛球表面接触受试物后引起的不可逆性组织损伤。

眼刺激试验推荐的传统方法为家兔眼刺激试验。

A.皮肤刺激试验

皮肤刺激试验包括单次和多次皮肤刺激试验，完整和破损皮肤刺激试验等。观察终点为皮肤

刺激性和皮肤腐蚀性。

皮肤刺激性是指皮肤接触或者涂敷受试物后，局部产生的可逆性炎症变化；

皮肤腐蚀性是指其皮肤接触或者涂敷受试物后，引起局部的不可逆性组织损伤。

用家兔和豚鼠

九.皮肤变态反应试验

皮肤变态反应：又称过敏性接触性皮炎或者皮肤过敏反应，是皮肤对化学物质产生的免疫

源性皮肤反应.人体对这种反应的特点为痛痒、红斑、水肿、丘疹、小水疱、大疱或者兼而

有之，其他物种的反应可有所不同。

用豚鼠。

十一.蓄积作用

外源化学物连续地、反及地进入机体，且吸收速度/总量超过代谢转化排出的速度/总量时，

该物质就有可能在体内逐渐增加并蓄积，称为化学物质的蓄积作用。

机体反复多次接触化学毒物后，可以用化学分析方法在体内测出该物质的原形或者代谢产

物时，称为物质蓄积。

如果在机体内不能测出其原形或者代谢产物，却产生了相应的慢性毒性作用称为功能蓄积

或者损伤蓄枳。

十二.短期毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验的目的

1.观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官。

2.观察受试物的毒作用机制。

3.观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。4.研究长期接触受试物所

致毒性作用的剂量-反应（效应）关系，确定其NOAEL和LOAEL,为制定人类接触的安全限量

提供参考值。5.观察不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研

究结果外推到人提供依据。

十三.短期毒性和亚慢性毒性试验（P141,选择或者填空）1.亚慢性毒性实验

最好选择两种实验动物。一种是啮齿类，一种是非啮齿类，常用大鼠和狗。2.大鼠不超过6周

龄，体重50~100克，犬4〜6月；大、小鼠每组不少于20只，犬、猴每组不少于8只。

3.普通要求选用两性别，雌雄各半；

4.试验开始进动物体重差异不超过平均体重的±20%

5.小动物常用灌胃法和喂饲法

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受试物掺入饲料的比例普通应小于5%,最大不应超过10%,且使受试物组与对照组饲料的营

养成份基本保持一致.6.经呼

吸道染毒:每日2毋小时7,注射染

毒:注意无菌

第七章外源化学物致突变作用

一.遗传毒理学：研究化学、物理及生物因素等对DNA及活细胞遗传过程的作用,以及人

类接触致突变物可能引起的健康效应的学科。

二.致突变作用；外来因素，特殊是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，且

该改变可以随细胞分裂过程而传递。

三.遗传毒性：指对基氏组的伤害能力，包括对基因组毒作用引起的致突性及其他各种不

同效应。

四.致突变性：指引起遗传物质发生突变的能力，在一个实验群体中突变率可以定量检测。

五.外源化学物致突变的类型

（一）、基因突变

基因突变：指基因中DNA序列的改变，也称点突变。

基因突变可分为两种类型，碱基置换和移码突变

1.碱基置换：指某一碱基配对性能改变或者脱落所致的突变。

在碱基置换中，DNA的一对碱基被另一对碱基所取代，如果是啼咤换成喀咤，或者嗓吟

换成喋吟，称为转换；如果是喀咤换成嘿吟，或者噤吟换成嗑咤，称为颠换。

2.移码突变：指发生在一对或者几对（3对除外）的碱基减少或者增加，以致从受损点开始碱

基序列彻底改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的朝基酸。3.移码突

变较易成为致死性突变。

（二）、染色体畸变

1.染色体畸变：是指染色佃结构的改变，它是指遗传物质大的改变，普通可用光学显微搅检

细胞有丝分裂中期的染色体来发现。

光学显微镜的分辨率O.2um.

2.染色体结构异常的类型：

缺失：染色体上丢失了一个片段；

重复：在一套染色体里，一个染色体片段浮现不止一次；

倒位：一个染色体片段被颠倒了，如颠倒的片段包括着丝点，称为臂间倒位；如不包括着丝

点则称为臂内倒位；

易位：一个染色体片段的位置改变了。

六.外源化学物致突变作用的机制及后果

引起突变的DNA变化：

（一）碱基损伤

1、碱基错配

2、平面大份子嵌入DNA琏

3、碱基类似物取代

4、碱基的化学结构改变或者破坏

（二）DNA链受损

I、二聚体的形成

2、DNA加合物的形成

3、DNA-蛋白质交联物形成

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引起突变的细胞分裂过程的改变：

1、与微管蛋白二聚体结合

2、与微管上的筑基结合

3、已组装的微管的破坏

4、中心粒挪移受阻

5、其他作用

其他的改变：

1、NDA复制的高保真性

2、修复

六.

基因库：指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有

的基因总和。

遗传负荷：指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。

七.DNA损伤的修复方式

I、直接修复：1）光复活；2）”

适应^4”反应

2、核甘酸切除修夏

3、碱基切除修复

4、双链断裂修复

5、交联修复：1）无误交联修复；

2）易误交联修好

八.观察效应终点的类型（能反应遗传学终点的致突变实验）

将致突变试验的观察终点称为遗传学终点。

1）基因突变

2）染色体畸变

3）染色体组畸变

4）DNA原始损伤

九.成套的观察项目（P161）

1）包括基因突变、染色体畸变、非整倍体及DNA损伤；

2）包括原核细胞、低等和四等真核细胞；3）

体内试验和体外试验

十.常用的致突变试验

（-）细菌回复突变试验（Ames试验）

（二）微核试验

（三）染色体畸变分析

（四）姐妹染色单体交换试验

（五）果蝇伴性隐性致死试验

（六）显性致死试验

（七）程序外DNA合成试验

（八）单细胞凝胶电泳试验

（九）观察方法的新发展

十一.细菌回复突变试验（Ames试验）：

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常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌。鼠伤寒沙门菌突变是以（Ames试验）是检测

基因突变的方法。

原理：是人工诱病的突变株在组筑酸控制子中有一个突变，突变的菌株必须依赖外源性组

氨酸才干生长，而在无组氨酸的选择性培养基上不能存活，致突变物可使其基因发生回复突

变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长。计数诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致

突变性。

十二.微核试验的原理和其检测的终点是什么？

原理：是染色体或者染色单体的无着丝点断片或者纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞

分裂后期遗留在胞质中，末期之后，单独形成一个或者几个规则的次核，包含在子细胞的胞

质中，因其比主核小，故称微核。

检测的终点：（1）染色体或者染色单体的损伤（2）纺锤丝的损伤。

十三.最常用的短期致突变实验有Ames试验、哺乳动物细胞体内、体外染色体畸变分析

和微核试验。

第八章外源化学物致癌作用

一.化学致癌作用：是指化学物质引起或者诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的

过程。

二.致癌的过程大致分为引起、促长、发展二个阶段

1、引起阶段是指致癌剂诱发细胞的基因突变或者表观遗传变异，导致异常增生的单个克

隆癌细胞的生成，从而引起致癌过程。

2、促长阶段是单克隆的癌细胞在一种或者多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变,

恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。

3、发展阶段是指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具有恶性表型或者具侵

袭特征的肿瘤过程，主要的表现出自主性和异质性增加、生长加速、侵袭性加强、浮现浸润

和转移的恶性生物学特征。

二.DNA加合物既可以作为接触生物学标志，又可以作为效应生物学标志。

四.原癌基因：指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。

五.癌基因：指一类在自然或者实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因，是化学致癌物

作用的主要靶份子，在细胞癌变过程中起关键作用。

六.抑癌基因：是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或者抑制

细胞分裂活性，或者称为肿瘤抑制基因。重要的抑癌基因有：视网膜母细胞瘤基因（Rb）、抑

癌基因p53

七.端粒：是真核生物染色体未端的特殊结构，人类端粒是由10~15Kb的重复序列（

TTAGGG）组成。端粒的长度与有丝分裂次数有关，所以端粒又有细胞的“有丝分裂钟''之

称。

八.端粒酹：是一种核糖核蛋白酹，由RNA和蛋白质组成，具有逆转录酹的功能，能以自

身的RNA为模板合成端粒DNA,从而维持端粒的长度。

九.G1-S转换是肿瘤形成最为关键的控制点

十.致癌物分类，根据对人类和动物致癌作用分类

组1：对人类确是致癌物。

组2A：对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对试验动物致癌性证据充分组

2B：对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或

者指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分；

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组3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类

组4：人类可能非致癌物

十一.按化学致癌作用模式分类1.直接致癌物：本身直接具有

致癌作用，在体内不需要经过活化即可致癌。2.间接致癌物：本身不直接致癌，必

须在体内经代谢活化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。

3.促癌剂:本身不致癌，但对致癌物有促进作用.

十二.动物短期致癌试验

1）小鼠肺肿瘤诱发试验；

2）雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验：

3）大鼠肝转变灶试验；

4）小鼠皮肤肿瘤诱发试验

十三.哺乳动物长期致癌试验主要的分析指标是：肿瘤发生率、多发性、潜伏期

第九章发育毒性与致畸作用

一.发育毒理学：研究出生前暴露f环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、

发病原理、影响因素和毒物动力学等。

二.发育毒性与致畸性基本概念

1、畸形：指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。分严重畸形和轻微畸形。

能引起畸形的环境因子叫致畸物或者致畸原，致畸物引起畸形的过程和特性叫致畸作用和致

畸性。

2、变异：是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或者由于分化改变而引起的差异。指同

一种属的子代与亲代之偶尔子代的个体之间，行时浮现不彻底相同的现象，普通是小的或者

次要的结构改变。

3、胚体-胎体毒性：外源性理化因子对孕体着床先后直到器官形成期结束:时的有害影响叫胚

体毒性，对孕体器官形成期结束以后的有害影响叫胎体毒性或者胎儿毒性。在实验动物发育

毒性试验中，往往笼统地将胚体毒性和胎儿毒性叫做胚胎毒性。

4、发育毒性：指出生先后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。

1）发育生物体死亡：指受精卵未发育即死亡，或者胚泡未着床即死亡，或者着床后生长发

育到一定阶段死亡。

2）生长改变：即生长迟缓。当胎儿生长发育指标低于正常对照的均值2个标准差时，可认

定为生长迟缓。

3）结构异常：指胎儿形态结构异常，即畸形。

4）功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。

5、出生缺陷：是指婴儿出生前即形成的发育障碍，包括畸形和功能缺陷。1）先天

性心脏病:指在胚胎发育时期，由于心脏及大血管的形成障碍而引起的局部解剖结构异常.或者

出生后心脏应自动关闭的通道未能闭合.2）唇腭裂:分唇裂和腭裂两种，

即指上唇和上腭的缺裂，会导致口鼻相通.3）神经管畸形:是中枢神经系统的发育畸形,

主要包括无脑畸形和脊柱裂.4）尿道下裂:是尿道开口于正常位置的下端，阴茎腹侧的

任何部位.5）隐睾症，又种睾丸下降不完，指应该下降到阴囊的睾丸停留在腹腔内.

6）低出生体重:指子代出生时体重明显低于正常范围.对于人类新生儿,低出生体重是指出生1

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小时内的低重V2500克.6、不良妊娠结局：指妊娠后不能

产生外观和功能正常的子代，包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫内生长迟缓、

发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。

三.发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期

1、着床前期：又称分化前期，从受精到完成着床之前。

2、器官形成期：从着床后到硬腭闭合。又称致畸敏感期或者致畸作用危（wei）险期。人

是妊娠3~8周

3、胎儿期；从器官形成结束直至分娩。人类从妊娠56-58天开始，直到分娩。在胎儿期接

触发行毒物很可能对生长和功能成熟产生影响，如免疫系统、中枢神经系统和繁殖器官的功

能异常等。

4、用生期和出生后的发育期

四.母体毒性与胚胎毒性的关系

1、具有胚胎毒性，但无母体毒性

2、浮现胚胎毒性也浮现母体毒性

3、具有母体毒性，但不具有致畸作用

4、在•定剂量卜，既无母体毒性，也不表现胚胎毒性

五.父源性发育毒性

某些出生缺陷与男性因素有关，被称为父源性出生缺陷。引起父源性出生缺陷的因素主要有

遗传缺陷、年龄因素和外界暴露因素（包括职业和环境暴露、化疗和放疗、其他药物以及饮

酒;抽烟等不良嗜好）。这些因素通过父亲对发育个体产生不良影响，因此叫作父源性发育

毒性。

六.父源性发育毒性的主要表现

1.自然流产或者出生缺陷

2.儿童肿瘤

3.男女出生比例失调

七.繁殖发育过程6阶段

A、从交配前到受孕：检查成年雄性和雌性繁殖功能、配子的发育与成熟、交配行为、受精。

B、从受孕到着床：检查成年雌性繁殖功能、胚胎着床前发育、着床。

C、从着床到硬腭闭合：检查成年雌性繁殖功能、胎体发育、主要器官形成。

D、从硬腭闭合到妊娠结束：检杳成年雌性繁殖功能、胎体的发育与生长、器官的发育与生

长。

E、从出生到断乳：检查成年雌性繁殖功能、新生仔对宫外生活的适应性、断乳前的发育与

生长。

F、从断乳到性成熟：检查断乳后的发育与生长、对独立生长的适应、达到彻底的性功能。

八.三段繁殖毒性试验

I段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（普通繁殖毒性试验）

II段：胚体一胎体毒性试验（致畸试验）

m段：出生先后发育毒性试验（围生期毒性试验）

九.三段繁殖毒性试验方.突要点（P211表格）

1.1段繁殖毒性试验

试验名称：交配前和妊娠前期给药的繁殖毒性试验，生育力和早期胚胎发育毒性试验，普通

繁殖毒性试验

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研究目的：评价化学毒物对配子发生和成熟、交配行为、生育力、胚体着床前和着床的影响

实验动物：至少I种，首选大鼠。每组动物数应足以对数据进行故意义的解，建议每种性别

16~20只（窝）

给药时间:交配前雄性4周，雌性2周,交配期（2~3周），雌性着床前（大鼠孕6天）2.II

段繁殖毒性试验

试验名称：敏感期给药的繁殖毒性试验或者致畸敏感期繁殖毒性试验，胚体一胎体毒性实验,

致畸试验

研究目的：评价母体白胚泡着床到硬腭闭合期间接触受试物对妊娠雌体和胚体一胎体发育的

影响

实验动物：通常两种，一种啮齿类，首选大鼠，另一种非啮齿类，最好是家兔。建议每组

16~20（窝）

给药时间：大鼠、小鼠孕6~15天，家兔孕6~18天

3.10段繁殖毒性试验

试验名称：妊娠后期和哺乳期给药的繁殖毒性试验，出生前和出生后发育毒性试验，围生期

繁殖毒性试验

研究目的：评价母体自着床至断乳期间接触化学毒物对妊娠/哺乳母体、孕体及子代发育直

至性成熟的影响

实验动物：至少1种，首选大鼠。每组动物数应足以对数据进行故意义的解释，建议每组

16~20（窝）

给药时间：雌性从着床到哺乳期结束，大鼠孕15天至产后28天

十.三段繁殖毒性试验主要用于评价药物的繁殖发育毒性；一代和多代繁殖毒性试验主要

用于评价食品添加剂、农药及其他化学物。

第十一章管理毒理学

一.管理毒理学：是现代毒理学的重要组成部份，是将毒理学研究成果应用于外源化学物

质危害管理的应用科学。

二.对化学物进行毒理学安全性评价和危（wei）险度评定是毒理学最重要的任务。

三.良好实验室规范：是优良实验研究规范的简称，是针对药品、食品添加剂、农药、化妆

品及其他医用物品的毒性评价制订的管理法规。根据国际惯例，GLP专指毒理学安全性评

价实验的管理。

四.GLP的要点

1.机构负责人要全面履行职责；

2.工作人员必须通过相应的意识教育和技能培训；

3.建造和设备、仪器必须正常维护，良好运转；

4.实验必须有明确的方案、计划、程序、规范；

5.实验必须按书面指令进行：全部数据应有完好的记录和档案；

6.终结报告必须准确反映和记录所采用的方法和全部数据；

7.独立和全过程的质量保证。

五.标准操作规程（SOP）种类

受试物及对照物管理；设施内的仪器或者设备的检修、维修；动物饲养设施的完善；试验动

物的饲养及管理.；试验动物普通体征的观察；试验动物操作、检查、测试及分析；濒死及死

亡动物的处理；动物的解剖及尸体的解剖检验；标本的采集及识别；组织病理学检查；原始

数据的管理；质量保证部门的任务；试验就业人员的健康检杳；其他必要的事项。

六.毒理学家在化学品管理中的作用

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1）参预有关法律、法规的制订，提供技术支持和技术咨询；2）在现有化学物

质中，提出基于健康和环境原因需优先管理的化学品；3）对化学品分类、分级、

标签管理提供技术咨询和技术支持；4）在对优先化学品的卫生标准和环境标

准制订中，通过进行动物体内试验、体外试验、人体研究和流行病学调查等研究，阐明其

对人体健康的影响，确定剂量-反应关系，在制订安全限值中起关键性作用；

5）对新化学物质和新产品根据有关法规、规范进行毒理学安全性评价，并参预其专业技术

评审：

6）对重要的环境污染物和化学品进行健康危（wei）险度评定：

7）参预化学事故的应急救援。

七.

安全性评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾

病或者死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

安全性评价常用于：

暴露可能是受控制的情形中

新化学物或者新产品的生产、使用许可和管理

八.毒理学安全性评价的基本内容

（一）毒理学试验前的准备工作

（二）对新化学物毒理学试验项目

（三）人群暴露资料

九.对新化学物毒理学试验项目（看分值答题P247）

1.急性毒性试验

主要是测定LD50、LC50或者其近似值，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、

特点猜测靶器官，并对受试物的急性毒性进行分级。

2.局部毒性试验

有可能与皮肤、眼、黏膜接触的化学物还要求进行皮肤、黏膜刺激实验、皮肤致敏试验、皮

肤光毒和光变态反应试验

3.重复剂量毒性试验

了解受试物与机体多次暴露后可能造成的潜在危害。

普通为14天或者28天重复剂量毒性试验

4.遗传毒性试验

包括原核细胞基因突变试验、真核细胞基因突变和染色体畸变试验、微核成验或者骨髓细胞

染色体畸变分析

5.代谢和药物/毒物代谢动力学试验

旨在检测受试物或者其代谢物在血液、其他体液及器官组织中浓度随时间的改变，了解在体

内的吸收、分布和消除情况。

代谢试验用于检测受试物的代谢产物，相关的酶，以及对外源化学物代谢酶的影响。

6.亚慢性毒性试验

亚慢性毒性试验为了确定较长期内重复暴露受试物所引起的毒效应强度的性质、靶器官及

可逆性，得到亚慢性暴露的LOAEL和NOAEL,预测对人体健康的危害性，并可为慢性毒

性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。

7.繁殖和发育毒性试验

精