脓毒症和脓毒性休克管理2025

脓毒症和脓毒性休克管理2025调节疗法、体外支持[例如，血液吸附(HA)或体外膜肺氧合(ECMO)],或基于脓毒症发病机制所涉及的特定分子或细胞通路的义达成普遍同意的共识。根据可识别的可治疗特征区分严重脓毒性休克患者的表型，有可能改善患者预后。脓毒症患者的可治疗特征。高内毒素表型挥发氨基酸0.内毒素HA装置(例如：IL-6血浆浓细胞因子HA装置(例度，(但仍然没如：CytosorbR)与上述相同序贯HA巨噬细胞活化样综铁蛋白>4,42抗IL1(Anakinra)表型龄克隆IVIG剂量为250mg/kg/d,连续输注的表达<结合ab)抗体5,000个/细胞铁蛋白<4,42[氢化可的松(200毫克与给药的NE剂量/天)]维持在55-7[抗坏血酸1,500毫克胺素200毫克/12小血管紧张素Ⅱ(AT-II)尽管给予和滴定血酚丁胺)并接受其乳酸血浆浓度内皮细胞放大免疫未来研究(高剂量Nan(入院后48源，是局部和全身免小时内血浆浓疫反应之间的纽带。度下降至1.65AT-II,血管紧张素II;BioADM,循环生物活性肾上腺髓质素；CED,系细胞上表达的可溶性触发受体1(sTREM-1);VP,加压素。CED(儿茶酚胺等效剂量);E=NE=0.1μg/kg/min;VP0.04U/min=脓毒症患者的可治疗特征。2.1高炎症伴高内毒素表型内毒素被认为是脓毒症和感染性休克的治疗目标之一。有人建议通过血液净化技术，特别是通过HA去除内毒素。内毒素血症和以细胞因子风暴形式出现的炎症介质的过量产生与脓毒症和脓毒性休克的严重程度有关，并决定预后。幼发拉底河试验是进行的最大规模的随机对照试验(RCT)。该试验的重点是分析450名患有感染性休克且内毒素活性测定(EAA)水平为≥0.6的危重患者。除标准治疗外，该试验的干预包括两次PMX血液灌流治疗，每次持续90-120分钟。这些治疗是在入组后24小时内对一组224名患者进行的。其余226例患者接受假血液灌流和标准治疗。幼发拉底河试验的结果表明，与对照组相比，PMX血液灌流在28天死亡率方面没有显著差异。然而，Klein等人进行了一项事后研究，涉及试验中的194名患者，他们的EAA值范围为0.6至0.89。在该亚组分析中，观察到接受PMX治疗的患者与未接受治疗的患者相比，生存率有所提高。最近，Shoji等人在对最近研究的回顾中证明了PMX血液灌流的生存益处。于可能受益于PMX-HA的脓毒症患者的特征尚不清楚，从JSEPTIC-DIC研究中确定了1,911名脓毒症患者，从幼发拉底试验中确定了286名内毒素血症性脓毒性休克患者，并得出结论，具有高内毒素活性的脓毒症患者的异常凝血(INR>1.4)和高乳酸血症似乎有助于识别可能从PMX-HA中获益最多的患者。幼发拉底河试验的结果引入了在选择内毒素去除患者时需要考虑的两个额外因素。首先，随后的研究表明，器官衰竭的严重程度在决定患者反应中起着至关重要的作用。其次，由于内毒素负担过高，某些患者可能无法从中受益。在这个方向上，目前，TIGRIS研究(NCTO3901807)是一项前瞻性、多中心、随机开放标签试验，正在调查标准医疗保健加基于多粘菌素的HA与标准治疗对感染性休克、多器官功能障碍(MODS>9)和内毒素血症受试者的影响≥0.60至0.89。将感染性休克和严重多器官功能障碍、凝血异常和高乳酸血症患者视为内毒素HA的潜在候选者似乎是合理的。2.2高细胞因子表型的过度炎症：在标准治疗难治性脓毒性休克和多器官功能障碍的情况下，可以考虑使用HA疗法作为个性化治疗。CytoSorbR疗法在细胞因子释放过多的情况下可能有益，因为该装置可有效减弱人体体内全身炎症期间的循环细胞因子浓度。还研究了其他设备。HA330血液灌流已显示出有希望的结果。此外，肽血浆置换(TPE)可以去除炎症介质并使患者受益，但仍有一条路要走。因此，细胞因子HA可能在患有严重脓毒性休官衰竭和极高高血细胞分裂素血症的特定患者亚组中发挥作用。最近，物显着升高。此外，治疗应在诊断为感染性/血管瘫痪性休克后12小时内开始，但不迟于24小时。但迄今为止，还没有用于开始或结束IL-6血浆浓度的研究。其中9项研究报告了IL-6的血浆浓度。一些组织将其用作纳入标准，而另一些组织则仅出于信息目的进行报告.Kobe处理组：23,300(27例患者不同的临床批评病症，SOFA评分为12Scha治疗组：[162-874]随机、对照、开放标签和多中心。dlerpg/ml97例患有严重脓毒症或感染性休克和A等人。对照组：590[125-LI的IMV患者。疗，每天6小时，最多连续7天，另一血的消除率为5%至18%。然而，他们Friese治疗组：25,523(1,连续20例患者cke052-491,260)pg难治性脓毒性休克和CytoSorbR治疗等人。/ml。在休克治疗7.8(3.7)小时后开始。去甲肾上腺素剂量在6(-0.4μg/kg/min;p=0.03)和12小时(-0.6μg/Schitt治疗组：5,000(93脓毒性休克中的HA伴有脓毒症相关A人。对照组：未测量76名患者多变量分析(死亡率的logistic回归、住院时间的竞争风险)中，他们发现没有显着差异。处理组：1,962.04感染性休克，100名患者，其中40名P=0.0159)和胆红素(43.11%;P=0.0565)从CytoSorbR治疗后从基线治疗组：:23,897前瞻性地，尽管进行了充分的容量复苏， 对照组：26,543(2≥1,000ng/1,血管加压药依赖指数≥96名匹配患者(48名接受细胞因子吸附治疗，48名未接受细胞因子吸附治在休克发作后24小时内开始3个连续24小时的细胞因子吸附。在72小时干压药需求(p=0.555)均降低。接受率比对照组更明显(对照组：20(42%),细胞因子吸附：32(67%),p=0.024),死亡率的竞争风险风险比为1.82(95%置信区间，1.03-3.2;p=0.03Schar细胞吸附R处理：60,回顾性研究IL-6>10,000pg/ml的f等529(10,108-84,患者，差异很大，分为脓毒症(除尿脓毒症外的其他原因)(21.0%)、尿脓毒症(15.2%)、感染性休克(15.2%)、急性呼吸窘迫综合征(13.3%)、出血性休克 (8.6%)、肺炎(6.7%)、多发性创伤Paul处理组：889.15(1,前瞻性、实时、研究者发起的观察性多中的患者。纳入45例患者，SOFA评分为12.90CytosorbR登记处，1,434名患者。HA的适应症是败血症/感染性休克72);术后心脏手术(n=67)和“其他”原因(n=259)。在HA结束时，80.6%的患者还活着。分均显著改善，67.5%的患者可确定C6的变化。血症是脓毒症患者的早期且未被识别的特征，代表了高细胞滞素血症谱系的严重端。从临床角度来看，其特点是难治性脓毒性休克、多器官功能障碍和非常高的死亡率。在这种情况下，血液净化技术可以减弱炎症过程，对细胞因子风暴产生快速相当大的非选择性影响，从而可能转化为患者的生存益处。2.3顺序血液吸附在脓毒症和感染性休克中，内毒素血症(血液中存在内毒素)和炎症介质的过量产生(称为细胞因子风暴)在病情的严重程度及其预后中起着至关重要的作用。序贯HA的目标是靶向内毒素和细胞因子，以恢复免疫稳态并减轻失调的炎症反应。目前的实践表明，HA有助于免疫稳态的恢复。然而，特别是对于患者，仅内毒素吸附可能不足。内毒素血症和以细胞因子风暴形式出现的炎症介质的过量产生与脓毒症和脓毒性休克的严重程度有关，并决定预后。序贯HA(内毒素HA与PMX、ToraymixinR和随后的细胞因子HA与CytosorbR)已应用于高度选定的患者。精准医学允许根据个体的表型特征更好地选择个体，以确定可能从连续血吸附(细胞因子和内毒素HA)中受益的患者。序贯HA旨在去除诱导失调炎症反应的主要刺激。序贯HA的候选者可能是难治性脓毒性休克、多器官功能障碍、高内毒素血症和高细胞肽血症(IL-6水平极高)的患者。实时监测血浆细胞因子(IL-6和IL-10)可以指导临床医生停止治疗。3低炎症表型适应性免疫系统中改变的机制是指抗体和免疫球蛋白的作用。低丙亚组的潜在标志物。虽然低丙种球蛋白血症的定义尚未确定，但低浓度的γ球蛋白(IgG)可定义为5岁以上个体的值为<500mg/dL或比年龄参考值低2个标准差，IgG1免疫球蛋白浓度低于300mg/dL,IgM低于35mg/dL,IgA低于150mg/dL与较短的生存时间相关。多价静脉注射Ig是调节脓毒症中促炎和抗炎反应的合乎逻辑的方法。已显示出积极的结果。最近的一项荟萃分析包括19项试验和1,500中一项建议是以1或2g/kg的剂量施用单剂量多克隆IgG(证据水平2C)。其他策略建议富含IgM和IgA的多克隆IVIg剂量为250mg/kg/d,连续输注10小时，或输注42mg/kg体重的富含IgM的多克隆IVIg,每天一次，连续5天。应该注意的是，根据2021年拯救脓毒症运动(SSC)指南，不建议对脓毒症患者进行标准静脉注射免疫球蛋白，因此建议对正常球蛋白血症患者进行。另一方面，低丙种球蛋白血症患者可能对治疗有更好的反应，并可能从免疫球蛋白治疗中受益。需要进一步的研究，特别是对低丙种球蛋白血症患者的研究，以收集该领域的更多证据。脓毒症是一种具有多种表现的复杂综合征，患者可表现为不同程度的免疫失调。极端的免疫失调以过度炎症(通常称为细胞因子风暴)和免疫麻痹为特征。这两种状态都会对脓毒症的短期和长期结局产生不利影响。过度炎症与过度和不受控制的免疫反应有关，导致广泛的组织损伤和器官功能障碍。另一方面，免疫麻痹涉及一种免疫抑制状态，其中免疫系统无法对感染产生有效反应，使患者容易出现继发感染和并发症。开发有效免疫调节疗法的挑战在于根据个体患者表现出的特定免疫失调表型确定适当的干预时机和针对性。由于脓毒症的异质性，一刀切的可能无效。5儿茶酚胺耐药性低血压全身性血管舒张和动脉低血压是脓毒性休克的标志。当液体复苏无法恢复动脉血压和组织灌注时，需要使用血管加压药。去甲肾上腺素是一种障碍和死亡率增加。凝血。它还可能影响线粒体功能。始使用二线(或三线)血管加压药一直存在争议。大多数可用数据来自VASST试验中，接受<15μg/minNE治疗的患者在添加加压素后表现出更好的生存率。低剂量去甲肾上腺素和加压素联合治疗提高生AT-II是一种具有内分泌特性、自分泌和旁分性心动过速和心房颤动的发生率相似。在ATHOS-3试验中，344线MAP增加≥10mmHg或提高动脉压>75mmHg;这在69.9%的ATII患者和23.4%的安慰剂组中实现，副作用没有显着差异。甚并得出结论，与安慰剂相比，以≤0.25μg/kg/min的低去甲肾上肾脏替代疗法(RRT)的患者在第7天恢复为RRT独立性的速度更高，并且AT-II的生存率更高，血管紧张素I/II(ANGI/II)比率低于中位数的患者存活的可能性显着更高(表明AT-II缺乏程度)。最近，Bellomo等人观察到肾素水平在血管舒张性休克中显着升高，等效剂量>0.25μg/kg/min,持续至少6小时。最近发表了一些RCT和一项荟萃分析。Annane等人评估了氢化可的松加氟氢可的加氟氢可的松组患者的90天全因死亡率低于接受安慰剂的患者，甚至氢化可的松加氟可的松组至第28天的无血管加压药天数也显著高于安慰剂组(17天vs.15天，P<0.001),无器官衰竭天数也是如此(14天对12天，P=0.003)。Venkatesh等人随机分配接受机械通气的感染性休克患者接受氢化可的松(剂量为每天200毫克)或安慰剂治疗7天或直至死亡或从重症监护病房出院，并且不会导致90天死亡率低于安慰剂，被分配接受氢化可的松的患者休克消退更快，初次发作的持续时间更短机械通气。最后，一项更新的荟萃分析发现全身性皮质类固醇可加速休克消退(MD1.52天；95%CI1.71-1.32)。通过RECORD试验，正在努力确定对皮质类固醇治疗有反应的患者亚组；有一种假设认为，社区获得性肺炎相关的脓毒症、脓毒性休克或脓毒症相关的ARDS、细菌性或病毒性脓毒症可能具有共同的特征。5.3代谢复苏和维生素C(抗坏血酸)在感染性休克期间，组织损伤进展，线粒体功能障碍在此过程中起着核心作用。线粒体功能的这种损害导致能量产生中断和氧化磷酸化解偶联，从而导致通常所说的氧化应激。这种氧化应激表现为活性氧(ROS)和氮(RNS)种类的增加，这会对细胞膜、细胞间连接和内皮屏障造成伤害，最终破坏糖萼。此外，它会导致血管张力的改变和毛细血管通透性升高，以及对儿茶酚胺作用的一定程度的抵抗力。由于皮质类固醇、抗坏血酸和硫胺素的细胞内生理影响，皮质类固醇、抗坏血酸和硫胺素的给药被建议作为脓毒症辅助治疗的组成部分，称为“代谢复苏”。Marik等人广泛了解了将高剂量维生素C与氢化可的松和硫胺素一起作为“脓毒症鸡尾酒”的临床重要性。他们的研究表明，住院死亡率、对血管加压药的依赖持续时间和器官损伤显着降低。一项重要的荟萃分析值得关注，不仅要检查皮质类固醇，还要检查“鸡尾酒代谢复苏”(氢化可的松、维生素C和硫胺素)。研究结果未显示死亡率方面的能障碍(在△SOFA治疗的初始72小时内评估)并降低了对血管活性胺的需求。然而，Lamontagne等人最近进行的一项研究表明，在脓毒症中使用维生素C具有有害影响，导致发病率和28天死亡率增足，<60%的研究人群符合感染性休克的标准。有趣的是，当维生素C代谢复苏的这三个组成部分单独或混合而不虑因素：维生素C的剂量是否足够?维生素C的给药是否应以血浆维生素C水平为指导?服用维生素C的理想时间是什么时候，最佳持续时间是多久?是否有与维生素C的使用相关的生物标志物?应该评估什么结局?哪些危重患者可能获得最大的好处?.6低流式表型然是一个有争议的话题。ECMO支持的静脉-动脉(veno-arterial,Riera等人进行了一项综述，强调ECMO是一种支持性方法而不是échot等人在一项多中心回顾性研究中，接受VA-ECMO治疗的患重的器官衰竭，每个对照组的p<0.0001,的90天生存率显著高于对照组(60%对25%,死亡率风险比[RR]0.54,95%CI[0.40-0.70];p<0·0001)。Ling等人进行了一项系统评价，包括14项观察性研究，涉及468名患者，得出的结论脓毒性休克成人患者中预后较差。合并生存率为36.4%(95%置信(62.0%,95%-CI:51.6%-72.0%)的患者生存率显成增加、跨细胞通讯、蛋白酶、粘附分子暴露和组织因子激活等机制。的迁移。免疫细胞和内皮释放的活性氧(ROS)进一步放之间平衡的变化导致一氧化氮(NO)的过度合成和随后的血管舒张。在败血症期间，凝血级联反应是由先天免疫系统的活化细胞(如中性粒细胞和单核细胞)触发的，导致主要在微循环中形成凝块，这一过程称常到弥散性血管内凝血(DIC)等严重临床状况。内皮功能障碍以糖脓毒症结果以及测试针对脓毒症免疫血栓形成的创新疗法至关重要。素(ADM),这是一种血管活性激素，据报道在管完整性。它对血管内皮、间质和平滑肌的趋向性及其血管舒张特性过度血管舒张，而ADM血浆水平升高与高血管加压药需求、多器官功能障碍和死亡率有关。Lundberg等人得出结论，入院时循环生物活性肾上腺髓质素(bio-ADM)与脓毒症患者以及一般ICU人群的30天死亡率和器官衰竭有关。生物ADM升高与血管加压药需求增加相关，OR1.33 (95%CI1.23-1.42)(95%CI1.17-1.50),甚至70pg/mL的临界值区分脓毒症幸存者和非幸存者，但Youden指数衍生阈值MR-proADM(中区域促肾上腺髓质素)水平更明显降低与良好结果之间存在相关性。幸存者在入院后48小时内血浆浓度下降至1.65nmol/L,并且他们的水平在5小时内保持较低th天与非幸存者相比。Adrecizumab(HAM8101)是一种非中ADM的N端部分具有表位特异性，将其称为潜在的可治疗性状。通过与ADM结合，adrecizumab不会完全阻断ADM功能，尽管它的净活性增加可促进内皮通透性的稳定。AdrenOSS-2研究是一项adrecizumab在感染性休克和循环生物活性ADM血浆浓度升高(>70pg/ml)患者中的安全性和耐受性。Adrecizumab多器官功能障碍有所改善。随后的研究，即ENCOURAGE研究，