宫颈癌治疗进展之手术2025

宫颈癌作为全球女性中第四大常见癌症，其治疗进展始终是妇科肿瘤领域关注焦点。近年来，从早期宫颈癌手术微创与开放术式的临床验证、生育保留策略探索，到局部晚期同步放化疗联合免疫治疗的突破；从晚期及复发转移患者抗血管生成、免疫检查点抑制剂的应用，到抗体偶联药物(ADC)的新突破，多维度研究成果不断涌现。近期，国际知名期刊《NatureReviewsClinicalOncology》发表了一篇最新综述，系统阐述了宫颈癌治疗的最新进展，包括早期疾病的微创手术、保留生育功能手术，前哨淋巴结清扫术(SLND)与全盆腔淋巴结清扫术的比较，局部晚期疾病的新辅助化疗，及复发转移性疾病的免疫治疗和抗血管生成药物等新疗法，显著提高了患者的生存期和治疗效果。本期重点分享宫颈癌的手术。宫颈癌是全球女性中第四大常见癌症，2022年估计有660,000例新发病例，占女性所有癌症的6.8%。宫颈癌的死亡率也很高，占全球女性癌症相关死亡的8.1%。在美国，预计2024年将有13,820例宫颈癌新发病例，宫颈癌估计占女性癌症相关死亡的1.5%。全球范围内在宫颈癌的发病率和死亡率方面存在差异。例如，在人类发展指数高或非常高国家中，宫颈癌的年龄标准化发病率为3.1,而在人类发展指数低或中等国家则为10.6,是前者的3.4倍。宫颈癌主要影响年轻女性，发病高峰在35~44岁之间，诊断中位年龄为50岁。该疾病在50岁以下女性中的负担较重。在美国，宫颈癌是50岁以下女性癌症相关死亡的第三大常见原因。全球和国内在HPV疫苗接种、宫颈癌筛查和宫颈癌生存方面存在社会经济、种族和民族差异。尽管在预防宫颈癌方面取得了相当大的进展，但疫苗接种和筛查的覆盖率仍不完整，该疾病仍影响着全球许多女性的健康。在本综述中，将讨论过去十年在宫颈癌各阶段治疗方面取得的重要进展。二、早期宫颈癌的历史试验早期宫颈癌的传统治疗方法是前期手术或放疗；对于国际妇产科联盟(FIGO)1992标准的IB~IIA期宫颈癌患者，手术管理可考虑用于疾病分期。1997年，Landoni等人报告了一项随机试验的长期生存结果，比较了前期根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术与确定性放疗的效果。对于手术中发现的高危病理情况(病理分期为pT2b疾病或更严重、肿瘤阴性切缘<3mm、肿瘤切透或肿瘤阳性淋巴结)的患者，会接受额外的辅助放疗。手术和放疗的5年总生存(OS)发率也几乎相等(手术组为25%,放疗组为26%)。然而，手术组的严重并发症发生率是放疗组的两倍多(28%vs.12%),主要是因为需要在手术后接受辅助放疗的患者增加了并发症。这些发现表明，仔细选择适合手术管理的患者至关重要。这些观察结果促使人们开展试验，研究对于有高复发风险患者不同辅助疗法的效用。随机妇科肿瘤组(GOG)92试验评估了对于FIGO1992标准IB期宫颈癌患者，在接受了根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术并且至少具备以下两个中间风险因素中的一个时，辅助性盆腔放疗的效用：淋巴管间隙浸润(LVSI;即癌细胞存在于原发肿瘤的毛细血管和/或淋巴系统中)、大肿瘤直径(≥4cm)和/或深度(超过三分之一)宫颈间质浸润(根据Sedlis标准)。肿瘤阳性淋巴结患者不符合该III期试验的条件。辅助性放疗被证明可降低复发风险(接受辅助放疗的患者2年无复发率为88%,而仅接受观察的患者为79%;RR=0.53,P=0.008),但另一方面，不良事件(AEs)的发生率有所增加；例如，3级～4级泌尿系统AEs分别为3.1%和1.4%,血液系统AEs分别为2.3%和0.7%,胃肠道AEs分别为3.1%和0%。该试验的长期随访数据(中位随访期为10年)证实了这些结果，并确定腺癌和腺鳞癌患者比鳞状细胞癌患者有更高的复发风险，并且可能从辅助放疗中获得更多益处。然而，长期数据未显示辅助放疗对OS有统计学意义的显著益处 (HR=0.70,90%CI0.45～1.05,P=0.074)。鉴于尚未有随机试验解决这一问题，目前尚不清楚辅助化疗放疗(CRT)是否会在这一特定人群中提供进一步益处。2022年发表的一项荟萃分析表明，在有多个中间风险因素的IB-IIB期宫颈癌患者中，辅助CRT与放疗相比可显著改善无复发生存(RFS)(OR=3.11,95%CI1.04～4.99,P<0.0001),但在仅有单个中间风险因素的患者中则不然(OR=-1.80,95%CI0.96~3.36,P=0.07)。III期GOG-0263试验(NCT01101451)比较了对于有多个中间风险因素的IA~IIA期宫颈癌女性患者，在根治性子宫切除术后接受辅助CRT与放疗的效果，目前已完成患者招募，数据正在成熟。人们热切期待该试验结果，以进一步了解这一患者群体的最佳治疗方法。估了辅助CRT在接受了根治性子宫切除术且有高危特征的早期宫颈癌患者中的效用(肿瘤阳性手术切缘、盆腔淋巴结和/或根据Peter标准的主韧带受累)。共有268名FIGO2008标准IA2~IIA疾病患者被随机分配(1:1)至接受辅助放疗，或接受四周期顺铂加5-氟尿嘧啶化疗的CRT。CRT组的4年无进展生存(PFS)得到改善(80%vs.63%,P=0.003),OS也得到改善(81%vs.71%,P=0.007),但3级及以上毒性事件的发生率有所增加。在腺癌和腺鳞癌患者中，额外的化疗似乎尤为重要；在仅接受放疗的患者中，这些组织学亚型与接受CRT的患者相比，有不利的PFS或OS。基于这些发现，II期GOG-0724/NRGoncology/RTOG0724试验测试了对于有高危特征的IA2~IIA期宫颈癌患者，在根治性子宫切除术后添加巩固化疗至辅助CRT的效果。在该试验中，212名患者被随机分配(1:1)至接受辅助CRT(使用顺铂),或接受额外四周期卡铂和紫杉醇巩固化疗，主要终点为DFS。在2024年ASCO年会上最近公布的试验结果显示，巩固化疗对4年DFS或OS无显著影响(巩固化疗组分别为77%和89%,而辅助CRT组分别为76%和87%)。值得注意的是，66%的患者被分配到CRT加巩固化疗组，但未接受额外化疗，这主要是由于患者偏好。此外，该组的3级～4级AEs发生率分别为65%上述数据表明，手术和放疗均与较低的复发率和相似的生存结果相关。然而，对于有更高风险特征的患者，可能需要辅助放疗或CRT,这可能会带来额外的AEs。因此，对于早期宫颈癌患者以及局部晚期疾病患者，选择手术还是前期CRT是一个重要的考虑因素。三、微创手术与开放手术随着微创手术技术及技术的发展，早期宫颈癌的管理方法在2000年代开始从开放手术转向微创手术，研究表明微创、机器人辅助和/或腹腔镜根治性子宫切除术相关并发症较少。LACC试验是随机进行的，旨在确定对于早期宫颈癌(FIGO2008IA1伴LVSI、IA2或IB1)患者，微创手术是否不劣于开放手术，主要终点为4.5年DFS。然而，在中位随访期为2.5年的中期分析中，微创手术的估计4.5年DFS为86.0%,而开放手术为96.5%;经混杂因素调整后，3年DFS分别为91.2%和97.1% (HR=3.74,95%CI1.63~8.58),3年OS分别为93.8%和99.0%(HR=6.00,95%CI1.77~20.30),均有利于开放手术。基于这些发现，该试验被提前终止。至少有4.5年随访数据的最终分析确认了微创根治性子宫切除术在DFS(微创组为85.0%,而开放手术组为96%;HR=3.91,95%CI2.02～7.58,P<0.001)和OS(分别为90.6%和96.2%;HR=2.71,95%CI1.32~5.59,P=0.007)方面的劣效性。与美国一项全国队列研究的结果一致，该研究显示，在IA2~IB1期宫颈癌女性患者中，接受微创手术与开放根治性子宫切除术相比，4年死亡率显著更高(分别为9.1%和5.3%;HR=1.65,95%CI1.22～2.22,P=0.002)。该研究还发现，在此人群中，之前稳定的4年相对OS率在2006年后每年下降0.8%,与微创手术的采用时间相吻合(P=0.01)。LACC试验的结果对早期宫颈癌的手术方法产生了实践变革的影响。对于与微创根治性子宫切除术相关的较差肿瘤学结果的假设包括子宫操纵器使用和/或colpotomy时癌细胞扩散的潜在增加。然而，LACC试验的结果可能无法推广到所有微创手术方法。该试验中微创手术组的大部分患者接受了腹腔镜手术(84%)而非机器人辅助手术(16%)。目前正在进行的ROCC/GOG-3043试验(NCTO4831580)正在评估对于IA2~IB2期宫颈癌女性(根据FIGO2018标准),机器人辅助根治性子宫切除术是否不劣于开放手术方法，主要终点为3年DFS。与LACC试验相比，该试验的设计差异包括强制性盆腔MRI以确认肿瘤直径<4cm、不使用经宫颈子宫操纵器以及要求使用特定手术技术以包含肿瘤。RACC是另一项正在进行的随机、国际性非劣效性试验，目前正在招募IA~IIA1期早期宫颈癌女性(排除IB3病变)接受开放或机器人辅助根治性子宫切除术，主要终点为5年RFS(NCT03719547)。参与中心必须满足特定的手术量标准才能招募患者。这三项试验的结果将有助于确定早期宫颈癌女性的最佳手术方法。四、保守的和保留生育功能的手术方法早期宫颈癌的手术管理通常包括改良根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术。根治性子宫切除术涉及在子宫动脉起源处更近端处进行解剖和结扎，移除盆腔主韧带、部分子宫骶韧带和部分上段阴道。因此，根治性子宫切除术存在相当大的手术和术后并发症风险，包括肠道、膀胱和性功能的变化。此外，根据LACC试验的结果，尽管与微创手术相比可能增加额外的发病率，但应采用开放手术方法。回顾性研究已确定低危肿瘤特征，这些特征可能用于选择适合较少创手术方法的合适候选人。这些研究导致了若干前瞻性试验，研究在早期宫颈癌女性中保守手术的安全性。单臂ConCerv试验在低危宫颈癌女性中检查了这个问题，定义为IA2~IB1鳞状细胞癌任何等级或IA2~IB1或2级腺癌，肿瘤直径≤2cm,无LVSI,影像学检查无转移疾病证据，浸润深度≤10mm,锥切活检切缘阴性以及宫颈管搔刮活检阴性。在根据这些标准进行初始宫颈锥切评估后，符合条件的患者可以选择进行生育保留的第二次手术，包括单独进行盆腔淋巴结清扫术或简单经腹子宫切除术(涉及子宫和宫颈的切除，但不涉及邻近主韧带)和盆腔淋巴结清扫术。患者可以选择在执行者自行决定的情况下进行SLND或全盆腔淋巴结清扫术。在2010年~2019年间共招募了100名女性，其中44名选择生育保留。在手术后2年内有3名患者出现疾病复发，相当于累计发病率为3.5%。在可评估的生育保留组患者中，仅有1例出现疾病复发，并且从14次妊娠中报告了13次活产。ConCerv试验受其非随机设计和小样本量的限制。然而，在2024年，SHAPE试验(一项大型队列、随机II期非劣效试验)的结果显示，低危宫颈癌情况下复发率相似。SHAPE试验比较了在700名低危宫颈癌女性中根治性子宫切除术与简单子宫切除术的效果，与ConCerv类似，患者可以自行决定进行全盆腔淋巴结清扫术或SLND。入组患者需患有IA2~IB1肿瘤，直径≤2cm,活检采样显示宫颈间质浸润深度≤10mm或影像学检查显示<50%,且无淋巴结转移证据，见下表。在中位随访期为4.5年时，SHAPE的主要终点已经达成，3年盆腔复发发生率无显著差异：简单子宫切除术为2.52%,根治性子宫切除术为2.17%,这一0.35%的绝对差异远低于预先规定的4%的非劣效性边界。此外，简单子宫切除组手术并发症的发生率(如尿失禁或尿潴留)显著较低。Simplehysterectomygroup:NASimplehysterectomygConebiopsy-onlygroup:12(Conebiopsy-onlygroup:13(SimplehysterectomygSimplehysterectomyg正在进行的GOG-278试验(NCT01649089)正在比较在低危宫颈癌女性中接受简单子宫切除术联合全盆腔淋巴结清扫术与锥切活检联合盆腔淋巴结清扫术的患者报告的生活质量(QOL)、生育结果和疾病复发率。该试验将IA1～IB1肿瘤定义为低危疾病，直径≤2cm,锥切活检切缘阴性，间质浸润深度≤10mm,无论肿瘤组织学和等级如何。患者可以选择是否希望进行生育保在2024年SGO年会上，GOG-278研究人员报告称，在中位随访期为37个月后，简单子宫切除组无疾病复发，而仅接受锥切活检组有3例复发。所有三例仅接受锥切活检组的复发均通过进一步手术得到挽救。研究人员还报告称，在68名选择生育保留的仅接受锥切活检方法的可评估患者中，有16次妊娠和12次活产。这些试验的结果增加了越来越多的证据，表明对于经过仔细筛选的低危早期宫颈癌患者，生育保留和/或较少创手术方法是安全有效的。ConCerv和GOG-278评估了简单子宫切除术加盆腔淋巴结清扫术或生育保留的锥切活检加盆腔淋巴结清扫术的结果，而SHAPE则比较了简单子宫切除术与根治性子宫切除术(均联合盆腔淋巴结清扫术)。SHAPE允许入组锥切活检后切缘阳性、LVSI和高级别疾病的患者，但即使在简单子宫切除术的情况下，复发率也与ConCerv相似。此外，SHAPE队列中IB1期疾病为67%。此外，这些试验中的许多手术是通过微创方法进行的 (ConCerv和GOG-278均为96%,SHAPE中的简单子宫切除术为83%,根治性子宫切除术为71%)。根据LACC试验的结果，采用开放手术方法可能会进一步降低复发率。需要更多信息来更好地了解早期宫颈癌女性患者的最佳手术方法，以及哪些患者是保守和生育保留手术的理想人选。五、淋巴结清扫方法对于早期宫颈癌患者，淋巴结评估是手术的重要组成部分，因为淋巴结受累具有预后意义，并决定是否需要辅助治疗。在其他早期妇科恶性肿瘤(如外阴癌和子宫内膜癌)患者中，前哨淋巴结 (SLN)定位和活检是一种安全有效的手术管理策略。在宫颈癌患者中，这种方法的可行性已在SENICOL试验中得到了最有力的检验。在SENICOLI试验中，患有IA1(LVSI阳性)~IB1期宫颈癌的患者在术中接受SLN定位，使用锝-99淋巴显像和专利蓝V染色，随后进行SLND、子宫切除术，然后进行全盆腔和/或腹主动脉旁淋巴结清扫术。定位在至少97.8%的患者中识别出至少一个SLN,SLND的敏感性为92.0%,检测淋巴结转移的阴性预测值为98.2%(以所有淋巴结清扫术标本的组织学检查为参考标准)。在双侧检测到肿瘤阴性SLN的患者(76.5%)中未出现假阴性结果。这些结果表明，SLND在宫颈癌患者中是可靠的，尤其是双侧定位的情况下。该研究随后开展了SENICOLII,这是一项随机试验，旨在比较SLND与全盆腔淋巴结清扫术在IA2～IB1