《疫系统的功能异常》课件

免疫系统的功能异常人体免疫系统功能异常导致多种疾病从免疫缺陷到自身免疫性疾病什么是免疫系统？防御功能抵抗外来病原体入侵平衡调节维持内环境稳定监视作用免疫系统的组成部分免疫器官骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结免疫细胞T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞免疫分子免疫系统的主要功能识别和清除外来病原体消灭细菌、病毒、真菌、寄生虫清除体内异常细胞清除衰老细胞、变异细胞、肿瘤细胞维持机体内环境稳定平衡自身与非自身成分先天性免疫和获得性免疫的区别先天性免疫出生即存在反应速度快无特异性无免疫记忆代表细胞：巨噬细胞、中性粒细胞获得性免疫接触抗原后产生反应较慢高度特异性具有免疫记忆代表细胞：T细胞、B细胞免疫功能异常的主要类型免疫缺陷免疫系统功能低下自身免疫攻击自身组织过敏反应过度免疫应答免疫耐受异常免疫识别功能失调免疫缺陷1后天性获得HIV感染、药物、营养不良2继发性免疫缺陷恶性肿瘤、自身免疫疾病3原发性免疫缺陷基因缺陷导致自身免疫性疾病免疫耐受丧失免疫系统无法区分自身与非自身自身抗原暴露正常隐蔽的自身抗原被暴露分子模拟病原体与自身抗原相似自身免疫攻击组织损伤和功能障碍过敏反应I型过敏反应（即时型）IgE介导，过敏原接触后迅速发生II型过敏反应（细胞毒性型）IgG/IgM介导，针对细胞表面抗原III型过敏反应（免疫复合物型）抗原-抗体复合物沉积引起炎症IV型过敏反应（迟发型）T细胞介导，反应缓慢免疫耐受异常中枢耐受机制失败胸腺或骨髓选择障碍外周耐受机制失败调节性T细胞功能异常3遗传因素HLA基因与自身免疫病相关原发性免疫缺陷概述400+已知疾病类型超过400种原发性免疫缺陷病1:2000发病率总体发病率约1:200060%幼年发病多数在儿童期发病70%存在基因缺陷大部分已明确基因缺陷严重联合免疫缺陷病（SCID）症状反复严重感染、生长发育迟缓、腹泻诊断淋巴细胞减少、T细胞功能缺陷、基因检测治疗造血干细胞移植、基因治疗、γc细胞因子替代X连锁无丙种球蛋白血症病因X染色体BTK基因突变1流行病学仅影响男性，发病率约1:200,000临床表现反复细菌感染，B细胞和免疫球蛋白缺乏治疗方法免疫球蛋白替代治疗，预防性抗生素选择性IgA缺乏症发病机制IgA分泌细胞发育障碍常见并发症呼吸道反复感染、消化道疾病、自身免疫病预防措施避免IgA输注、预防感染、定期随访慢性肉芽肿病病理生理学吞噬细胞NADPH氧化酶缺陷，无法产生活性氧常见病原体金黄色葡萄球菌、曲霉菌、布氏杆菌诊断标准NBT试验、DHR检测氧化爆发能力治疗进展干细胞移植、基因治疗、干扰素-γ继发性免疫缺陷概述感染因素HIV、麻疹病毒、EBV病毒药物因素激素类药物、化疗药物、免疫抑制剂代谢因素营养不良、糖尿病、肾功能不全其他因素年龄、应激、手术、辐射HIV感染与AIDS时间(年)CD4+T细胞计数HIV病毒载量营养不良导致的免疫缺陷药物相关性免疫抑制常见免疫抑制剂糖皮质激素环孢素A他克莫司霉酚酸酯抗胸腺细胞球蛋白免疫抑制作用机制阻断信号转导抑制细胞因子产生干扰细胞增殖诱导细胞凋亡免疫缺陷的诊断方法实验室检查免疫球蛋白定量、淋巴细胞计数、功能试验影像学检查胸腺发育、淋巴组织变化基因检测全外显子测序、靶向基因检测、新一代测序自身免疫性疾病的发病机制遗传易感性HLA基因多态性环境触发因素病毒感染、紫外线辐射、药物免疫调节失衡调节性T细胞功能异常自身反应性免疫应答自身抗体产生，组织损伤系统性红斑狼疮（SLE）狼疮性肾炎50-60%患者出现肾脏受累皮肤表现蝶形红斑、盘状红斑、光敏感关节症状非侵蚀性关节炎，晨僵类风湿关节炎病理改变滑膜炎、关节软骨破坏、骨侵蚀关节外表现风湿结节、间质性肺病、血管炎药物治疗进展常规DMARD、生物制剂、JAK抑制剂干燥综合征1234主要表现口干、眼干诊断要点泪液分泌减少、唾液腺活检系统性表现关节炎、肺间质纤维化治疗策略局部润滑、免疫调节多发性硬化1型糖尿病发病机制胰岛β细胞的自身免疫性破坏临床表现多饮、多尿、多食、体重减轻诊断标准空腹血糖≥7.0mmol/L，糖化血红蛋白≥6.5%治疗方案胰岛素替代、血糖监测、生活方式调整桥本甲状腺炎1病因遗传易感性结合环境因素诊断TPOAb、TgAb阳性，甲状腺B超治疗甲状腺功能减退时左甲状腺素替代重症肌无力病理生理学乙酰胆碱受体抗体介导神经肌肉接头传递障碍骨骼肌易疲劳性无力临床特点眼肌受累（眼睑下垂、复视）四肢近端肌肉无力疲劳加重，休息改善呼吸肌受累可致危象自身免疫性肝炎分型I型(ANA、SMA阳性)、II型(LKM-1阳性)临床表现疲乏、黄疸、肝脾肿大实验室检查转氨酶升高、γ-球蛋白增高诊断金标准肝穿刺活检治疗方案糖皮质激素联合硫唑嘌呤自身免疫性疾病的诊断策略确诊综合评价所有证据组织活检关键器官损伤的病理学证据自身抗体检测疾病特异性抗体的筛查临床表现评估多系统受累的症状和体征过敏反应的基本概念定义对通常无害物质的异常免疫应答过敏原花粉、尘螨、食物、药物、昆虫毒液发病机制遗传因素和环境因素共同作用临床分类根据免疫机制分为四型过敏反应I型过敏反应（即时型）致敏期初次接触过敏原，产生IgE抗体激活期IgE结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞效应期再次接触过敏原，细胞脱颗粒释放介质临床表现过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹、过敏性休克II型过敏反应（细胞毒性型）抗体结合IgG或IgM结合细胞表面抗原补体激活激活补体系统吞噬细胞招募NK细胞、巨噬细胞被激活靶细胞破坏导致细胞裂解和死亡III型过敏反应（免疫复合物型）复合物形成抗原-抗体复合物在血液中形成组织沉积复合物沉积在血管壁和基底膜炎症激活补体激活、中性粒细胞浸润组织损伤释放溶酶体酶，造成组织损伤IV型过敏反应（迟发型）24-72h反应时间接触抗原后24-72小时出现反应0%抗体参与不依赖抗体，完全由T细胞介导2T细胞亚型CD4+和CD8+T细胞共同参与过敏原检测方法过敏性鼻炎临床特征喷嚏连连水样鼻涕鼻塞鼻痒眼痒分类季节性：花粉过敏常年性：尘螨、宠物皮屑间歇性：症状<4天/周持续性：症状>4天/周支气管哮喘过敏原呼吸道感染运动冷空气药物其他过敏性皮炎婴儿期面部、头皮和四肢伸侧红斑、丘疹儿童期四肢屈侧、颈部苔藓样变成人期手部、眼睑、颈部慢性湿疹食物过敏常见食物过敏原牛奶、鸡蛋、花生、坚果、鱼、虾临床表现口腔瘙痒、皮疹、腹痛、呕吐、呼吸困难2诊断方法排除饮食试验、皮肤点刺试验、特异性IgE预防措施严格回避致敏食物、紧急肾上腺素注射器免疫耐受的概念和机制定义免疫系统对特定抗原不产生免疫应答的状态意义防止自身免疫，维持内环境稳定类型中枢耐受、外周耐受基础自身与非自身抗原的识别能力中枢免疫耐受T细胞前体骨髓产生的淋巴细胞前体胸腺选择阳性选择：识别自身MHC阴性选择高亲和力识别自身抗原的细胞被删除成熟T细胞对自身耐受的T细胞进入外周循环外周免疫耐受克隆删除自身反应性T细胞在外周被诱导凋亡克隆无能T细胞遇抗原但无协同刺激信号变为无能调节性T细胞分泌IL-10和TGF-β抑制免疫反应抑制性细胞因子IL-10、TGF-β下调免疫应答免疫耐受异常与自身免疫性疾病中枢耐受失败胸腺功能异常负选择缺陷自身抗原表达异常外周耐受失败调节性T细胞数量减少功能缺陷抑制性细胞因子减少抑制受体表达下调器官移植与免疫耐受1超急性排斥反应预存抗体介导，移植后几分钟至数小时2急性排斥反应T细胞介导，移植后数天至数周3慢性排斥反应抗体和T细胞共同作用，移植后数月至数年4诱导免疫耐受造血干细胞移植、嵌合体形成、共刺激阻断免疫功能检查概述1分子生物学检查基因检测、蛋白表达分析2功能学检查细胞功能试验、炎症因子测定细胞学检查淋巴细胞计数、细胞分型血清学检查抗体水平、补体测定体液免疫功能检查细胞免疫功能检查淋巴细胞亚群分析流式细胞仪检测CD标记皮肤迟发型超敏反应结核菌素试验、DNCB试验淋巴细胞转化试验测定T细胞增殖能力细胞因子检测ELISA、流式细胞术、PCR吞噬细胞功能检查吞噬功能测定荧光微球吞噬试验、糖原储备检测杀菌功能测定NBT试验、化学发光法、DHR检测趋化功能检查Boyden小室法、软琼脂法分子生物学诊断技术PCR技术基因突变检测、病原体鉴定、定量PCR基因测序一代测序、二代测序、全外显子测序基因芯片SNP芯片、表达谱芯片、蛋白芯片WesternBlot蛋白表达水平、修饰状态检测免疫功能异常治疗的基本原则个体化治疗针对病因和具体免疫异常类型平衡免疫功能抑制过度反应，增强不足反应药物综合应用多种机制药物联合使用并发症管理预防和治疗相关并发症4免疫抑制剂糖皮质激素泼尼松、地塞米松，抑制多种细胞因子2细胞毒性药物环磷酰胺、硫唑嘌呤，抑制DNA合成钙调神经磷酸酶抑制剂环孢素A、他克莫司，抑制T细胞活化4生物制剂TNF-α抑制剂、抗CD20抗体、白介素阻断剂免疫调节剂干扰素α、β、γ干扰素，抗病毒、调节免疫免疫球蛋白静脉注射用免疫球蛋白，替代和调节作用细胞因子IL-2、粒细胞集落刺激因子过敏反应的治疗药物治疗抗组胺药糖皮质激素白三烯受体拮抗剂肥大细胞稳定剂肾上腺素特异性免疫治疗皮下脱敏治疗舌下脱敏治疗抗IgE单抗抗细胞因子治疗基因治疗基因替换导入正常基因替代突变基因基因编辑CRISPR-Cas9直接修复基因突变基因递送系统病毒载体、脂质体、纳米颗粒临床应用进展SCID、CGD、血友病基因治疗临床试验干细胞移植80%SCID治愈率HLA相合干细胞移植治愈率3移植来源骨髓、外周血、脐带血100+移植中心全球开展造血干细胞移植中心数量免疫功能异常的预防策略1基因筛查高危家族遗传咨询和产前诊断2疫苗接种预防感染相关免疫异常生活方式健