药理学教学（汕头大学）妊娠和哺乳期妇女用药-ydniu

妊娠和哺乳期妇女用药背景孕妇用药的普遍性：

医师处方用药---82%

自行购药服用---65%

至少用过1种以上的药物---92%

用过10种以上的药物---4%焦虑、烦燥---镇静、安眠药环境污染、流产先兆---保胎药感染、感冒---抗生素妊娠高血压---降压、利尿药妊娠糖尿病---降糖药背景1949年---己烯雌酚〔DES〕，预防“妊娠毒血症，早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡〞。60年代，发现曾服己烯雌酚的孕妇所生的女儿青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。用药平安的重要性50年代链霉素---导致新生儿听神经损害抗甲状腺药物---导致新生儿甲状腺肿大60年代前人们普遍认为，胎盘屏障作用可保护胎儿不受药物的影响。“反响停〞改变了这一观点，唤醒大家重视孕期用药问题。方舟子：“反响停〞悲喜剧Frances

Oldham

KelseyFrancesO.KelseyreceivesthePresident'sAwardforDistinguishedFederalCivilianServicefromPresidentJohnF.Kennedy,1962“反响停〞Distaval事件1957年，“镇静催眠剂〞德国上市；风行欧洲各国和加拿大〔联邦德国一个月卖出了1吨〕；一美国小公司〔梅里尔公司〕获得“反响停〞的经销权，1960年向FDA提出上市销售的申请；刚到FDA工作一个月的Frances

Oldham

Kelsey负责审批。她发现：“反响停〞对人有非常好的催眠作用，但动物催眠效果不明显；Frances

Oldham

Kelsey坚持要有更多的研究数据；梅里尔公司非常不满；澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国?柳叶刀?上报告“反响停〞能导致婴儿畸形。从1961年11月起，“反响停〞在世界各国陆续被强制撤回；梅里尔公司也撤回了申请；研发“反响停〞的德国公司ChemieGrünenthal被迫倒闭〔1.1亿西德马克〕〔三鹿奶粉事件---“三鹿重出江湖〞〕；肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。合计：12，000---16，000妊娠和哺乳期合理用药---保证母婴平安妊娠期母体生理性改变

一、妊娠期药动学特点（一）药物在妊娠母体内药动学（二）药物在胎盘的转运（三）药物在胎儿体内过程〔一〕药物在妊娠母体内药动学1、吸收胃酸分泌减少---弱酸性药物胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张力减退，蠕动减慢减弱---口服药：吸收延缓，tmax延长，Cmax下降早孕频吐，口服吸收易受影响2、分布：药物分布容积增加妊娠期血容量增加35-50%，血浆比红细胞增加多，血液稀释，无其他药代动力学变化时，血药浓度↓，那么需要↑药量 游离型药物比例↑---血浆白蛋白相对↓，蛋白结合位点↓，而很多蛋白结合部位被内分泌激素占据，故游离药物浓度↑。体外试验游离型增加的常用药3、代谢〔生物转化〕：肝药酶活性↑，药量那么须加大。如：苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平等4、排泄---经肾排除的药物消除加快心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率增加。妊娠高血压症：肾功能受影响，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积。〔二〕药物在胎盘的转运在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿“生物学和药代动力学〞一体化胎盘---是将母体血和胎儿血隔开的屏障

1.转运部位：血管合体膜合体滋养细胞基底层+绒毛间质+毛细血管内皮药物转运与膜面积呈正相关，与厚度呈负相关随妊娠进展，面积增加，膜变薄，转运加快。简单扩散:如CO2、O2、水、钠、钾等易化扩散:如葡萄糖等主动转运:如氨基酸、水溶性Vit、钙、铁等胞饮作用:如蛋白质类、病毒、抗体等膜孔/细胞间隙：少，分子量小于100可通过

胎盘药物转运方式胎盘的有效膜面积、厚度、血流量影响药物转运早期：胎盘厚，药物难扩散；晚期：胎盘薄疾病影响胎盘转运，如合并子痫，糖尿病等全身性疾患，胎盘可能发生病理组改变，胎盘屏障受到破坏药物的脂溶性；药物分子的大小；药物的解离程度；与蛋白的结合力。药物通过胎盘时的影响因素

药物在胎盘中的分布随着妊娠时间的增加，脐血流量增加，药物在胎盘内分布量增加代谢胎盘可代谢某些药物，药物活性降低〔三〕药物在胎儿体内过程1、吸收：胎盘屏障〔大多数〕〔游离型药物〕羊水肠道循环〔胎儿吞饮羊水，使羊水中药物经胎儿胃肠道吸收，由尿排出〕游离药物为主大局部经胎盘-脐静脉血转运的药物，在未进入胎儿全身循环前须过肝脏，因此胎儿体内也存在首过消除2、分布肝内药物分布较多〔60-80%血流入肝〕血脑屏障较差〔易进入中枢神经系统〕血浆蛋白含量较低〔进入组织的游离型药物增多〕脂肪少〔影响脂溶性药物分布〕**脐静脉血还经门脉或静脉导管进入下腔静脉，到达右心房〔药物肝内代谢减少〕，药物直达心脏和中枢神经系统的浓度增高。母体快速静脉给药时候应予以重视。3、代谢〔生物转化〕肝脏酶活仅为成人的30%-60%种类少，活性低生物转化功能低，葡萄糖醛酸转移酶缺乏，对某些药物解毒能力差。如：水杨酸盐、氯霉素〔四〕药物对胎儿的影响二、妊娠期临床用药〔一〕不同孕期的用药特点〔二〕妊娠期用药的临床评价〔一〕不同孕期的用药特点3．胎儿期妊娠3个月至足月，胎儿发育最后阶段，器官形成大体完成。此期除中枢神经系统或生殖系统可因有害药物致畸外，其他器官多不致畸；但致畸因素长期作用也可影响胎儿的生理功能和发育成长。〔二〕妊娠期用药的临床评价1.药物对胎儿的危害---FDA根据动物实验和临床实践经验及药物对妊娠妇女的治疗获益和胎儿的潜在危险进行评估，将药物分为：〔一〕妊娠全期禁用的药物3.孕激素

孕激素类d4.降糖药

胰岛素b氯磺丙脲d苯磺丁脲d5.甲状腺激素

降钙素b表1妊娠头3个月用药参考应避免使用的药物（肯定产生损害）仅在必需时使用的药物（有潜在的损害）尽可能避免或减少使用的药物（可能产生损害）沙立度胺孕激素雄激素雌激素口服避孕药促进蛋白合成药雄激素样药（用于增加食欲和体重）秋水仙碱环磷酰胺四环素类烟碱（尼古丁）苯丙胺类抗癌药物口服抗凝药巴比妥酸盐类卡马西平氯霉素氯喹多粘菌素E可的松类氟哌啶醇卡那霉素甲硝唑萘啶酸去甲阿米替林苯妥英扑米酮丙基硫氧嘧啶奎尼丁利血平链霉素噻嗪类利尿药万古霉素紫霉素制酸药阿司匹林呋噻米庆大霉素吲哚美辛铁盐锂盐烟酰胺口服降血糖药磺胺甲基异恶唑弱安定类甲氧苄啶维生素C（大剂量）维生素D（大剂量）2.妊娠期用药原那么：单药有效那么不联合用药有老药〔疗效肯定〕不用新药小剂量有效那么防止大剂量早孕期间防止使用C、D类药物如病情急需用对胎儿有危害大的药物，先终止妊娠再用药有A不选B类；选A、B不选C、D；无药可选才C、D

3.药物对胎儿的不良影响5〕其他不良影响氨基糖苷类抗生素---胎儿永久性耳聋、肾脏损害四环素---妊娠5个月后用，婴儿牙齿黄染，骨生长障碍噻嗪类利尿药---死胎，胎儿电解质紊乱，血小板减少氯喹---视神经损害，智力障碍、惊厥氯丙嗪---长期应用，视网膜病变过量Vit.D---新生儿血钙过高，智障缺乏Vit.A---白内障氯霉素---灰婴综合症三、妊娠期常用药物1、抗感染药物〔2〕抗病毒药病毒唑〔利巴韦林〕，不确定阿昔洛韦〔B〕、齐多夫定〔C〕，治疗孕妇获得性免疫系统缺陷症〔AIDS〕效果明显〔3〕抗真菌药克霉唑〔B〕、咪康唑〔C〕、两性霉素〔B〕、制霉菌素---白色念球菌感染〔4〕抗寄生虫药甲硝唑---有争议氯喹优于奎宁1〕抗高血压药：〔5%～10%并发高血压或子痫症〕β受体阻断剂〔C〕：普萘洛尔、阿替洛尔〔半衰期长，对血压控制稳定〕α受体阻断剂〔C〕：哌唑嗪；钙拮抗剂〔C〕中枢作用降压药〔B〕：甲基多巴、可乐定禁用噻嗪类利尿药〔C〕---可致畸，可致水电解质平衡失调2、作用于心血管系统的药物3〕抗凝血和溶血栓药：妊娠是一种高凝状态，静脉血栓是一种主要并发症；肺栓塞是孕妇死亡的常见原因香豆素类〔X〕---致畸、禁用肝素〔C〕---通不过胎盘屏障，对胎儿平安，但分娩时应减少剂量，同时监测凝血酶原时间，出血倾向可用鱼精蛋白对抗1〕镇痛药吗啡〔B〕能通过胎盘屏障，孕妇长期使用、吗啡成瘾者，新生儿可出现戒断病症哌替啶---对新生儿的影响与药量及用药至胎儿娩出时间的间隔有关，应防止引起新生儿呼吸抑制2〕解热镇痛药非甾体类抗炎药---多属B、C类，后期〔28周后〕为D类，因干扰血小板血栓素A2合成，易引起产后出血3、作用于神经系统的药物1〕糖皮质激素类：哮喘、结缔组织病、需要免疫抑制剂治疗的患者，常需使用糖皮质激素氢化可的松注射液---用于紧急状态泼尼松---支气管哮喘、胶原病治疗地塞米松---早产儿呼吸窘迫综合症〔RDS〕4、影响内分泌及代谢药2〕性激素类药物：性激素：雄性、雌性激素均不能用〔如乙烯雌酚〕因孕激素缺乏致流产者，可选择天然孕激素(黄体酮)短期治疗3〕降血糖：胰岛素〔B〕磺酰脲类---致畸双胍类---不良反响重，禁用5、其他药物四、分娩期临床用药产程中镇痛药、麻醉药的应用：最常用：哌替啶〔局部麻醉或硬膜外麻醉〕不宜用：阿片类、吗啡类〔中枢抑制，引起呼吸窘迫〕防止子痫抽搐药物首选：硫酸镁〔静脉滴注〕解除痉挛、降低血压毒性反响：膝反射消失---全身肌肉张力降低---呼吸、心肌抑制---死亡**定期检查膝反射，呼吸≥16次/分，尿量>25ml/h，24h尿量>600ml，准备好钙拮抗剂，做好解毒准备五、哺乳期临床合理用药1、药物在乳汁中的排泄

大多药物能从乳汁排出，并能在乳汁中测出一般药物在乳汁中的浓度低，小于母亲摄取量的1%-2%。红霉素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等除外。

影响药物经乳汁进入婴儿体内的因素1〕母体的血浆药物浓度；2〕药物从母体的乳汁中转运的能力；3〕婴儿吸允的乳量一般，药物分子量<200，脂溶性较高，蛋白结合率低〔游离型〕、弱碱性那么易于在乳汁中排泄。药物在新生儿体内蓄积的因素1、新生儿血浆蛋白含量低2、血浆蛋白与药物的结合能力低3、肝功能不健全4、肾小球滤过率低5、早产儿脂肪含量少2、哺乳期妇女用药本卷须知1、选药慎重，权衡利弊药物对母亲及婴儿有危害和影响，药权衡利弊假设用药弊>利：停药/选用其他药物及治疗措施利>弊：谨慎应用，小剂量，短疗程，注意不良反响3、乳母禁用或慎用的药物1.抗感染药物〔1〕青霉素(常用)：较少进入乳汁，偶尔造成婴儿过敏〔2〕红霉素〔禁用〕：乳汁中排泄量较大，静脉滴注时乳汁浓度较血药浓度高4-5倍〔2〕卡那霉素〔禁用〕：可致婴儿中毒〔3〕四环素〔禁用或慎用〕：可致婴儿永久性牙齿变色，进入乳汁的药物浓度低，但长期使用应停止哺乳〔4〕氯霉素〔禁用〕：灰婴综合症、骨髓抑制〔5〕克林霉素/氯洁霉素〔禁用〕：致婴儿血样腹泻，引起结肠炎镇静催眠药苯二氮卓类---婴幼儿极为敏感，在婴幼儿体内排泄较慢，在乳汁中含量较低，但对早产儿乳母应慎用；可致新生儿呼吸抑制、体温过低、进食不佳。如：地西泮〔安定〕、硝西泮〔硝基安定〕。大剂量应用时，应停止母乳喂养巴比妥类---乳汁中含量低，长期使用可致婴儿嗜睡、镇静，应停止母乳喂养3.神经系统药4.镇痛药及非甾体抗炎药5.心血管及血液系统用药地高辛、普萘洛尔阿替洛尔---乳汁中含量高，慎用肝素---不进入乳汁〔分子量大〕华法林---乳汁中含量低6.其他药物---禁用药物3、乳母慎用的药物异烟肼---经常观察婴儿有无副作用，如维生素B6缺乏及肝炎等迹象水合氯醛---致婴儿嗜睡抗高血压药---利血平的乳汁含量较高泻药---番泻叶引起婴儿腹泻；酚酞、芦荟对婴儿无影响甾体激素类---孕激素及雌激素可使小儿乳腺胀大避孕药---多含激素，婴儿较为敏感，且影响母乳成分乙醇---大剂量有影响药名乳汁中含量对乳儿影响哺乳期妇女青霉素类少无可用头孢菌素类少无可用氨荃糖甙类少无可用大环丙酯类中可用（注意剂量）氯霉毒多灰婴综合症禁用四环素多乳龄受损、珐琅质发育不全、黄齿禁用林可霉素多无有害报道慎用磺胺类品种不同浓度不同G-6PD缺乏可发生贫血、胎儿血型不合者增加核黄疸机会慎用、长效制剂禁用异烟肼多未肯定有害长期抗结核者停止哺乳酒精微镇静、假库欣综合症偶可用少量甲硝唑多对乳儿安全尚未肯定慎用奎宁多偶见血小板减少慎用氯喹无可用I131非常明显永久性甲状腺功能丧失禁用药名乳汁中含量对乳儿影响哺乳期妇女硫脲类嘧啶多甲状腺功能低下禁用地西泮中镇静慎用碳酸锂1/3~1/2血浆量肌无力、低温紫绀禁用苯巴比妥多产生肝微粒体酶、镇静小量可用苯妥英钠小